專利名稱：活性產生遞送分子的制作方法
技術領域：
本發明一般地涉及通過向所選擇的細胞、組織和器官以及向個體遞送作用劑而產生生物學活性劑和治療劑的活性的分子、組合物、方法及用途。更具體地，本發明的實施方案包括可用于遞送包含核酸作用劑在內的治療劑的分子和組合物，以及用于影響藥物遞送和產生生物活性的方法和用途。背景被設計為對所選擇的靶標具有生物學或藥理學活性的生物分子和生物藥物分子具有能在檢驗中確定的活性。在其它方面，檢驗用于探尋對所選擇的靶標最有活性的分子。 一旦鑒定活性分子或部分，則目標是開發用于給予個體能到達期望的靶標并誘導藥物效果的藥物。一些生物學活性分子易受攻擊并且在給予個體時通過多種機理而降解。通過限制化合物到達靶標細胞或組織的能力，或通過限制進入膜或在細胞內的化合物運輸能夠阻止治療分子的遞送。因此，生物學活性分子作為藥物的用途可完全依賴于將其運輸和遞送至細胞內部的能力。遞送活性分子的一個策略是將其與合成載體分子結合或配對。載體分子能提供產生細胞、組織或其它靶標中的生物活性的運輸和遞送性質。這意味著治療體系的探尋基本上能變為有效的合成載體分子的探尋。載體分子能保護活性劑免受降解，例如通過封裝活性劑或與活性劑結合。此外，通過與帶負電荷的細胞膜相互作用以引發通過膜的運輸，載體分子能顯著增加活性劑的細胞內攝取。例如，最新進展增加了對將活性核酸作用劑引入細胞的有效方法的需要。通常可有利地使用載體分子遞送諸如基因沉默劑、基因調節劑、RNA干擾劑、反義劑以及肽核酸作用劑、核酶作用劑、RNA作用劑和DNA作用劑的核酸作用劑。需要的是用于包含核酸作用劑在內的藥物和生物學活性分子的全身和局部遞送的方法、組合物及用途。此外，長期需要能提高生物學活性和治療分子的遞送效率的遞送組合物、結構和載體。簡述本公開提供了細胞內和體內遞送最后用作治療劑的藥物作用劑的新方法、組合物和制劑，所述治療劑通常保持細胞保護和相對低的毒性。本公開的方法和組合物可用于將藥物作用劑遞送至選擇的細胞、組織和器官。在某些方面，本公開提供了將活性核酸作用劑或分子遞送至細胞的工藝、組合物和方法。活性劑可提供治療或藥理學作用，其通過藥理作用或通過產生RNA干擾或反義或核酶作用的響應。本公開的活性劑可用于調節基因組表達或基因治療。本發明的實施方案包括包含氨基酸的活性產生遞送分子，所述氨基酸在N-端具有長鏈烯酰基并且在C-端具有長鏈烯基氨基，其中各個長鏈基團具有12至24個碳原子以及一個或多個碳-碳雙鍵。
在一些實施方案中，活性產生遞送分子可具有含兩個或多個碳-碳雙鍵的至少一個長鏈基團。本發明的實施方案包括包含通式I =R3-(C=O)-Xaa-NH-R4(通式I)所示結構的化合物及其鹽，其中Xaa為具有通式-NRn-CR1R2-(C=O)-的任意D-或L-氨基酸殘基，其中R1為氨基酸的非氫、取代或未取代的側鏈；R2、Rn獨立地為氫，或由碳、氧、氮、硫和氫原子組成并具有I至20個碳原子的有機基團，或C(l-5)烷基、環烷基、環烷基烷基、C(3-5)烯基、C(3-5)炔基、C(1-5)烷酰基、 C(1-5)烷酰氧基、C(l-5)烷氧基、C(l-5)烷氧基-C(l-5)烷基、C(l_5)烷氧基_C(1_5)烷氧基、C (1-5)烷基-氨基-C (1-5)烷基-、C(l-5) 二烷基-氨基-C (1-5)烷基-、硝基_C(1_5)烷基、氰基-C(l_5)烷基、芳基-C(l-5)烷基、4-聯苯基-C(1-5)烷基、羧基或羥基；R3-(C=O)-獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C (12-24)烯酰基；-NH-R4獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘月旨、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C (12-24)烯基氨基。活性產生遞送分子可具有獨立地為取代或未取代的C(12_24)烯酰基的R3-(C=O)-和獨立地為取代或未取代的C (12-24)烯基氨基的-NH-R4。活性產生遞送分子可具有各自獨立地為C12烯基、C13烯基、C14烯基、C15烯基、C16烯基、C17烯基、C18烯基、C19烯基、C20烯基、C21烯基、C22烯基、C23烯基或C24烯基的r3、r4。活性產生遞送分子可具有R3-(C=O)-,其獨立地為C12烯酰基、C13烯酰基、C14烯酰基、C15烯酰基、C16烯酰基、C17烯酰基、C18烯酰基、C19烯酰基、C20烯酰基、C21烯酰基、C22烯酰基、C23烯酰基或C24烯酰基；以及-NH-R4,其獨立地為C12烯基氨基、C13烯基氨基、C14烯基氨基、C15烯基氨基、C16烯基氨基、C17烯基氨基、C18烯基氨基、C19烯基氨基、C20烯基氨基、C21烯基氨基、C22烯基氨基、C23烯基氨基或C24烯基氨基。活性產生遞送分子可具有R3-(C=O)-,其獨立地為C(12:1)烯酰基、C(12:2)烯酰基、C(12:3)烯酰基、C(14:l)烯酰基、C(14:2)烯酰基、C(14:3)烯酰基、C(16:l)烯酰基、C(16:2)烯酰基、C(16:3)烯酰基、C(18:l)烯酰基、C(18:2)烯酰基、C(18:3)烯酰基、C(18:4)烯酰基、C(20:1)烯酰基、C(20:2)烯酰基、C(20:3)烯酰基、C(20:4)烯酰基、C(20:5)烯酰基、C (22:1)烯酰基、C (22:4)烯酰基或C (22:6)烯酰基；以及-NH-R4，其獨立地為C (12:1)烯基氨基、C (12:2)烯基氨基、C (12:3)烯基氨基、C(14:l)烯基氨基、C(14:2)烯基氨基、C(14:3)烯基氨基、C(16:l)烯基氨基、C(16:2)烯基氨基、C (16:3)烯基氨基、C (18:1)烯基氨基、C (18:2)烯基氨基、C (18:3)烯基氨基、C (18:4)烯基氨基、C (20:1)烯基氨基、C (20:2)烯基氨基、C (20:3)烯基氨基、C (20:4)烯基氨基、C (20:5)烯基氨基、C (22:1)烯基氨基、C (22:4)烯基氨基或C (22:6)烯基氨基。
活性產生遞送分子可具有R3-(C=O)-,其獨立地為 C(14:1(5))烯酰基、C(14:1(9))烯酰基、C(16:1(7))烯酰基、C (16:1(9))烯酰基、C (18:1(3))烯酰基、C (18:1(5))烯酰基、C (18:1(7))烯酰基、C(18:l(9))烯酰基、C(18:l(ll))烯酰基、C(18:l(12))烯酰基、C(18:2(9, 12))烯酰基、C(18:2(9，11))烯酰基、C(18:3(9，12，15))烯酰基、C(18:3(6，9，12))烯酰基、C(18:3(9, 11, 13))烯酰基、C(18:4(6，9，12，15))烯酰基、C(18:4(9，11，13，15))烯酰基、C(20:l(9))烯酰基、C(20:l(ll))烯酰基、C(20:2(8, 11))烯酰基、C(20:2(5,8))烯酰基、C(20:2(ll，14))烯酰基、C(20:3(5，8，11))烯酰基、C(20:4(5，8，11，14))烯酰基、C(20:4(7，10，13，16))烯酰基、C (20: 5 (5，8，11，14，17))烯酰基、C(20:6 (4，7，10，13，16，19))烯酰基、C(22:l(9))烯酰基、C(22:l(13))烯酰基或C (24:1(9))烯酰基；以及-NH-R4，其獨立地為 C(14:l(5))烯基氨基、C(14:l(9))烯基氨基、C(16:l(7))烯基氨基、C(16:l(9))烯基氨基、C(18:l(3))烯基氨基、C(18:l(5))烯基氨基、 C(18:l(7))烯基氨基、C(18:l(9))烯基氨基、C(18:l(ll))烯基氨基、C(18:l(12))烯基氨基、C(18:2(9，12))烯基氨基、C(18:2(9, 11))烯基氨基、C(18:3(9, 12，15))烯基氨基、C(18:3(6，9，12))烯基氨基、C(18:3(9, 11，13))烯基氨基、C(18:4(6,9, 12，15))烯基氨基、C(18:4(9, 11，13，15))烯基氨基、C(20:l(9))烯基氨基、C(20:l(ll))烯基M,基、C (20:2 (8，11))稀基氣基、C (20:2 (5, 8))稀基氣基、C (20:2(11, 14))稀基氣基、C(20:3(5, 8, 11))烯基氨基、C(20:4(5，8，11，14))烯基氨基、C(20:4(7，10，13，16))烯基氨基、C (20:5 (5，8，11，14，17))烯基氨基、C (20:6 (4，7，10，13，16，19))烯基氨基、C (22:1 (9))烯基氨基、C (22:1(13))烯基氨基或C (24:1(9))烯基氨基。在一些實施方案中，本發明提供了包含與活性劑接觸的活性產生遞送分子的組合物。在一些實施方案中，本發明提供了包含與活性核酸作用劑接觸的活性產生遞送分子的組合物。在一些實施方案中，本發明提供了包含與活性RNA作用劑接觸的活性產生遞送分子的組合物。在一些實施方案中，本發明提供了包含與UsiRNA作用劑接觸的活性產生遞送分子的組合物。在一些實施方案中，本發明提供了包含與SiRNA作用劑接觸的活性產生遞送分子的組合物。在一些實施方案中，本發明提供了包含與脂質、陽離子脂質或非陽離子脂質混合的活性產生遞送分子的組合物。本發明可進一步提供用于向細胞遞送治療性核酸的方法，其包括使所述細胞與包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑接觸在某些方面中，本發明包括用于抑制細胞中的基因表達的方法，其包括使所述細胞與包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑接觸。在其它方面中，本發明包括用于抑制哺乳動物中的基因表達的方法，其包括給予哺乳動物包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑。
在一些實施方案中，本公開包括用于治療人類的疾病的方法，其包括給予人類包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑，其中所述疾病為癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病。
在某些實施方案中，活性產生遞送分子可用于治療包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病在內的人類的疾病。本發明包括包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑用于治療包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病在內的疾病的用途。本發明包括包含活性產生遞送分子和核酸作用劑的制劑在制備用于治療包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病在內的疾病的藥物中的用途。本發明的其它特征和益處通過下述詳細描述以及附加的附圖
和權利要求而變得顯而易見，其結合在一起作為整體而包括本發明的公開內容。附圖簡述圖I :圖I示出對于在包含本發明的活性產生遞送分子C18:2-DAP (N, N-diMe) -C18:2的制劑中通過尾部靜脈注射給藥的抗V-II因子的UsiRNA，小鼠體內基因-沉默劑量-響應的圖表。計算的ED50為30 μ g/kg。圖2 :圖2示出通過差示掃描量熱法評價的化合物CH3(CH2) 16(CO)-norArg-NH(CH2)17CH3的第2熔化特性的圖表。大峰表示存在顯著的熱或熔化轉變。圖3 :圖3示出通過差示掃描量熱法評價的化合物C (18:2)油酰基-DAB-C (18:2)烯基氨基的第2熔化特性的圖表，其代表本發明的實施方案。圖3中的DSC掃描顯示在DSC中完全缺乏熱轉變峰。詳細描述本公開提供最終涉及藥物遞送的一系列化合物、組合物、制劑及用途，包括疾病和疾病狀態的療法和診斷以及治療。在一些實施方案中，本發明提供了用于調節細胞或個體中的基因表達或基因活性的一系列化合物、組合物、制劑及用途。更具體地，本公開涉及活性產生遞送分子。在某些方面中，可將活性產生遞送分子組合成納米顆粒形式，或層狀結構或泡囊，或遞送-增強組合物的其它形式。在某些方面中，可通過使熱致或熔化轉變降低或變得不顯著，從而區別本發明的活性產生遞送分子。還可將本公開的分子和組合物用于遞送諸如核酸作用劑、多核苷酸、多肽、蛋白質以及小分子化合物和藥物的治療劑、預防劑和診斷劑。本發明的分子和方法用于遞送處于諸如封裝在納米顆粒或片狀媒介物內的形式的治療劑。這些形式可包括各種直徑的納米顆粒，或者雙層或多層結構。活件產牛遞送分子本發明提供了一系列合成的活性產生遞送分子。
可通過取代氨基酸的N-端和C-端的遞送-增強基團來制備本發明的合成的活性產生遞送化合物。本公開的遞送-增強基團可包括長鏈基團，或親脂性末端，或長鏈烯基，或前述中任一種的取代變型，其中遞送-增強基團為不飽和的，并可包含一個或多個碳-碳雙鍵。在一些實施方案中，本發明的合成的活性產生遞送分子具有氨基酸N-端和C-端的長鏈烯基基團。在其它實施方案中，本發明的合成的活性產生遞送分子具有氨基酸N-端和C-端的長鏈烯基基團，以使氨基酸的各個端與具有一個或多個碳-碳雙鍵的長鏈取代基連接。在另外的實施方案中，本發明的合成的活性產生遞送分子具有氨基酸N-端和C-端的長鏈烯基基團，以使氨基酸的各個端與具有兩個或多個碳-碳雙鍵的長鏈取代基連接。
本公開的遞送-增強或長鏈基團能包括由碳、氧、氮、硫和氫原子組成并具有12至24個碳原子或12至40個碳原子的有機基團。在一些實施方案中，本發明提供了一系列通式I所示的活性產生遞送分子及其鹽R3- (C=O) -Xaa-NH-R4通式 I其中Xaa為具有通式-NRn-CR1R2- (C=O)-的任意D-或L-氨基酸殘基，其中R1為非氫、取代或未取代的氨基酸側鏈；R2、Rn獨立地為氫，或由碳、氧、氮、硫和氫原子組成并具有I至20個碳原子的有機基團，或C(l-5)烷基、環烷基、環烷基烷基、C(3-5)烯基、C(3-5)炔基、C(1-5)烷酰基、C(1-5)烷酰氧基、C(l-5)烷氧基、C(l-5)烷氧基-C(l-5)烷基、C(l_5)烷氧基_C(1_5)烷氧基、C (1-5)烷基-氨基-C (1-5)烷基-、C(l-5) 二烷基-氨基-C (1-5)烷基-、硝基_C(1_5)烷基、氰基-C(l_5)烷基、芳基-C(l-5)烷基、4-聯苯基-C(1-5)烷基、羧基或羥基；R3-(C=O)-獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C (12-24)烯酰基；-NH-R4獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘月旨、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C (12-24)烯基氨基。在一些實施方案中，R1為非氫、取代或未取代的氨基酸側鏈，其中側鏈的取代基可為由選自氫、碳、氧、氮和硫原子的I至40個原子組成的有機基團。在其它實施方案中，本發明提供了一系列上述通式I所示的活性產生遞送分子及其鹽，其中Xaa為具有通式-NRn-CR1R2- (C=O)-的任意D-或L-氨基酸殘基，其中R1為非氫、取代或未取代的氨基酸側鏈；R2、Rn獨立地為氫，或由碳、氧、氮、硫和氫原子組成并具有I至20個碳原子的有機基團，或C(l-5)烷基、環烷基、環烷基烷基、C(3-5)烯基、C(3-5)炔基、C(1-5)烷酰基、C(1-5)烷酰氧基、C(l-5)烷氧基、C(l-5)烷氧基-C(l-5)烷基、C(l_5)烷氧基_C(1_5)烷氧基、C (1-5)烷基-氨基-c (1-5)烷基-、c(l_5) 二烷基-氨基-C (1-5)烷基-、硝基_C(1_5)烷基、氰基-C(l_5)烷基、芳基-C(l-5)烷基、4-聯苯基-C(1-5)烷基、羧基或羥基；R3- (C=O)-獨立地為取代或未取代的C (12-24)烯酰基；-NH-R4獨立地為取代或未取代的C (12-24)烯基氨基。
在其它實施方案中，本發明提供了一系列具有通式R3-(C=O)-Xaa-NH-R4的活性產生遞送分子及其鹽，其中Xaa為任意D-或L-氨基酸殘基，R3- (C=O)-獨立地為取代或未取代的C(14-24)烯酰基；-NH-R4獨立地為取代或未取代的C(14_24)烯基氨基。本發明的活性產生遞送分子能為中性的、陰離子的、陽離子的、兩性離子的或非離子的。如本文所用，除非另外規定，分子的物理電荷、狀態或離子性是指具有pH 7的環境。在一些實施方案中，本發明提供了一系列相應于由下列結構表示的通式I的活性產生遞送分子
權利要求
1.包含氨基酸的化合物，所述氨基酸在N-端具有長鏈烯酰基并且在C-端具有長鏈烯基氨基，其中長鏈基團各自具有12至24個碳原子和一個或多個碳-碳雙鍵。
2.如權利要求I所述的化合物，其中至少一個長鏈基團具有兩個或多個碳-碳雙鍵。
3.如權利要求I所述的化合物及其鹽，其包含通式I所示的結構 R3- (C=O) -Xaa-NH-R4通式 I 其中 Xaa為具有通式-NRn-CR1R2- (C=O)-的任意D-或L-氨基酸殘基， 其中， R1為非氫、取代或未取代的氨基酸側鏈； R2> Rn獨立地為氫，或由碳、氧、氮、硫和氫原子組成并具有I至20個碳原子的有機基團，或C(l-5)烷基、環烷基、環烷基烷基、C(3-5)烯基、C(3-5)炔基、C(l_5)烷酰基、C(l_5)烷酰氧基、C (1-5)烷氧基、C (1-5)烷氧基-C (1-5)烷基、C (1-5)烷氧基_C(1_5)烷氧基、C (1-5)烷基-氨基-C (1-5)烷基-、C(l-5) 二烷基-氨基-C (1-5)烷基-、硝基_C(1_5)烷基、氰基-C(l_5)烷基、芳基-C(l-5)烷基、4-聯苯基-C(1-5)烷基、羧基或羥基； R3-(C=O)-獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘月旨、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C (12-24)烯酰基； -NH-R4獨立地為長鏈基團，其可衍生自天然的磷脂、糖脂、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂或神經節苷脂，其中所述長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵；或取代或未取代的C(12-24)烯基氨基。
4.如權利要求3所述的化合物，其中R3-(C=O)-獨立地為取代或未取代的C(12-24)烯酰基，并且-NH-R4獨立地為取代或未取代的C (12-24)烯基氨基。
5.如權利要求3所述的化合物，其中R3、R4各自獨立地為C12烯基、C13烯基、C14烯基、C15烯基、C16烯基、C17烯基、C18烯基、C19烯基、C20烯基、C21烯基、C22烯基、C23烯基或C24烯基。
6.如權利要求3所述的化合物，其中 R3-(C=O)-獨立地為Cl2烯酰基、Cl3烯酰基、C14烯酰基、Cl5烯酰基、C16烯酰基、Cl7烯酰基、C18烯酰基、C19烯酰基、C20烯酰基、C21烯酰基、C22烯酰基、C23烯酰基或C24烯酰基；以及 -NH-R4獨立地為C12烯基氨基、C13烯基氨基、C14烯基氨基、C15烯基氨基、C16烯基氨基、C17烯基氨基、C18烯基氨基、C19烯基氨基、C20烯基氨基、C21烯基氨基、C22烯基氨基、C23烯基氨基或C24烯基氨基。
7.如權利要求3所述的化合物，其中 R3-(C=O)-獨立地為C (12:1)烯酰基、C (12:2)烯酰基、C (12:3)烯酰基、C (14:1)烯酰基、C (14:2)烯酰基、C (14:3)烯酰基、C (16:1)烯酰基、C (16:2)烯酰基、C (16:3)烯酰基、C(18:l)烯酰基、C(18:2)烯酰基、C(18:3)烯酰基、C(18:4)烯酰基、C(20:l)烯酰基、C (20:2)烯酰基、C (20:3)烯酰基、C (20:4)烯酰基、C (20:5)烯酰基、C (22:1)烯酰基、C (22:4)烯酰基或C (22:6)烯酰基；以及 -NH-R4獨立地為C (12:1)烯基氨基、C (12:2)烯基氨基、C (12:3)烯基氨基、C (14:1)烯基氨基、C(14:2)烯基氨基、C(14:3)烯基氨基、C(16:l)烯基氨基、C(16:2)烯基氨基、C (16:3)烯基氨基、C (18:1)烯基氨基、C (18:2)烯基氨基、C (18:3)烯基氨基、C (18:4)烯基氨基、C (20:1)烯基氨基、C (20:2)烯基氨基、C (20:3)烯基氨基、C (20:4)烯基氨基、C (20:5)烯基氨基、C (22:1)烯基氨基、C (22:4)烯基氨基或C (22:6)烯基氨基。
8.如權利要求3所述的化合物，其中 R3-(C=O)-獨立地為 C(14:1 (5))烯酰基、C(14:l(9))烯酰基、C (16:1 (7))烯酰基、C(16:l(9))烯酰基、C(18:l(3))烯酰基、C(18:l(5))烯酰基、C(18:l(7))烯酰基、C(18:l(9))烯酰基、C(18:l(ll))烯酰基、C(18:l(12))烯酰基、C(18:2(9，12))烯酰基、C(18:2(9，11))烯酰基、C(18:3(9，12，15))烯酰基、C(18:3(6，9，12))烯酰基、C(18:3(9, 11, 13))烯酰基、C(18:4(6，9，12，15))烯酰基、C(18:4(9，11，13，15))烯酰基、C(20:l(9))烯酰基、C(20:l(ll))烯酰基、C(20:2(8, 11))烯酰基、C(20:2(5,8))烯酰基、C(20:2(ll，14))烯酰基、C(20:3(5，8，11))烯酰基、C(20:4(5，8，11，14))烯酰基、C(20:4(7，10，13，16))烯酰基、C (20: 5 (5，8，11，14，17))烯酰基、C(20:6 (4，7，10，13，16，19))烯酰基、C(22:l(9))烯酰基、C(22:l(13))烯酰基或C (24:1(9))烯酰基；以及 -NH-R4獨立地為C (14:1(5))烯基氨基、C (14:1(9))烯基氨基、C (16:1 (7))烯基氨基、C (16:1 (9))烯基氨基、C (18:1 (3))烯基氨基、C (18:1 (5))烯基氨基、C (18:1 (7))烯基氨基、C(18:l(9))烯基氨基、C(18:l(ll))烯基氨基、C (18:1 (12))烯基氨基、C (18:2 (9，12))烯基氨基、C(18:2 (9，11))烯基氨基、C(18:3 (9，12，15))烯基氨基、C(18:3 (6，9，12))烯基氨基、C(18:3(9，11，13))烯基氨基、C(18:4(6，9，12，15))烯基氨基、C(18:4(9，11，13，15))烯基氨基、C(20:l(9))烯基氨基、C(20:l(ll))烯基氨基、C(20:2(8, 11))烯基氨基、C(20:2(5,8))烯基氨基、C(20:2(ll, 14))烯基氨基、C(20:3(5, 8, 11))烯基氨基、C (20:4 (5，8, 11, 14))烯基氨基、C (20:4 (7，10，13，16))烯基氨基、C (20:5 (5，8, 11, 14, 17))烯基氨基、C (20:6 (4，7，10，13，16，19))烯基氨基、C (22:1 (9))烯基氨基、C (22:1 (13))烯基氨基或C (24:1(9))烯基氨基。
9.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-DAA-(18:1(3))、(18:1(5))-DAA-(18:1(5)), (18:1 (7))-DAA-(18:1(7)),(18:1(9))-DAA-(18:1 (9))、(18:1 (11))-DAA_(18:1 (11))、(18:1 (12)) -DAA-(18:1 (12))、(18:1 (3)) -DAA-(18:1(5)),(18:1(3))-DAA-(18:1(7)), (18:1 (3))-DAA-(18:1(9)),(18:1(3)) -DAA-(18:1(11)), (18:1 (3)) -DAA-(18:1 (12))、(18:1(5))-DAA-(18:1(7)), (18:1 (5))-DAA-(18:1(9)),(18:1(5)) -DAA-(18:1(11)), (18:1 (5)) -DAA-(18:1 (12))、(18:1(7))-DAA-(18:1(9)), (18:1 (7))-DAA-(18:1(11)),(18:1(7)) -DAA-(18:1 (12))、(18:1 (9)) -DAA-(18:1(11)),(18:1(9))-DAA-(18:1 (12))、(18:1(II))-DAA-(18:1 (12))、(18:1(3)) -DAA-(18:2 (9，12))、(18:1 (5)) -DAA-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -DAA-(18:2 (9，12))、(18:1 (9)) -DAA-(18:2 (9，12))、(18:1(11))-DAA-(18:2(9, 12))、(18:1 (12))-DAA-(18:2 (9，12))、(18:2 (9，12)) -DAA-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -DAA-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -DAA-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -DAA-(18:1(9)),(18:2(9，12))-DAA-(18:1(11))、(18:2(9，12))-DAA-(18:1 (12))、(18:2(9, 12))-DAA-(18:2 (9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
10.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-DAP-(18:1(3))、(18:1(5))-DAP-(18:1(5)), (18:1 (7))-DAP-(18:1(7)),(18:1(9))-DAP-(18:1(9)), (18:1 (11))-DAP-(18:1(11)),(18:1 (12)) -DAP-(18:1 (12))、(18:1 (3)) -DAP-(18:1(5)),(18:1(3))-DAP-(18:1(7)), (18:1 (3))-DAP-(18:1(9)),(18:1(3)) -DAP-(18:1(11)), (18:1 (3)) -DAP-(18:1 (12))、(18:1(5))-DAP-(18:1(7)), (18:1 (5))-DAP-(18:1(9)),(18:1(5)) -DAP-(18:1(11)), (18:1 (5)) -DAP-(18:1 (12))、(18:1(7))-DAP-(18:1(9)), (18:1 (7))-DAP-(18:1(11)),(18:1(7)) -DAP-(18:1 (12))、(18:1 (9)) -DAP-(18:1(11)),(18:1(9))-DAP-(18:1 (12))、(18:1(II))-DAP-(18:1 (12))、(18:1(3)) -DAP-(18:2 (9，12))、(18:1 (5)) -DAP-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -DAP-(18:2 (9，12))、(18:1 (9)) -DAP-(18:2 (9，12))、(18:1(11))-DAP-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-DAP-(18:2 (9，12))、(18:2 (9，12)) -DAP-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -DAP-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -DAP-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -DAP-(18:1(9)),(18:2(9，12))-DAP-(18:1(11))、(18:2(9，12))-DAP-(18:1 (12))、(18:2(9, 12))-DAP-(18:2(9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
11.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-DAB-(18:1(3))、(18:1(5))-DAB-(18:1(5)), (18:1 (7))-DAB-(18:1(7)),(18:1(9))-DAB-(18:1(9)), (18:1 (11))-DAB-(18:1(11)),(18:1 (12)) -DAB-(18:1 (12))、(18:1 (3)) -DAB-(18:1(5)),(18:1(3))-DAB-(18:1(7)), (18:1 (3))-DAB-(18:1(9)),(18:1(3)) -DAB-(18:1(11)), (18:1 (3)) -DAB-(18:1 (12))、(18:1(5))-DAB-(18:1(7)), (18:1 (5))-DAB-(18:1(9)),(18:1(5)) -DAB-(18:1(11)), (18:1 (5)) -DAB-(18:1 (12))、(18:1(7))-DAB-(18:1(9)), (18:1 (7))-DAB-(18:1(11)),(18:1(7)) -DAB-(18:1 (12))、(18:1 (9)) -DAB-(18:1(11)),(18:1(9))-DAB-(18:1 (12))、(18:1(II))-DAB-(18:1 (12))、(18:1(3)) -DAB-(18:2 (9，12))、(18:1 (5)) -DAB-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -DAB-(18:2 (9，12))、(18:1 (9)) -DAB-(18:2 (9，12))、(18:1(11))-DAB-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-DAB-(18:2 (9，12))、(18:2 (9，12)) -DAB-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -DAB-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -DAB-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -DAB-(18:1(9)),(18:2(9，12))-DAB-(18:1(11))、(18:2(9，12))-DAB-(18:1 (12))、(18:2(9, 12))-DAB-(18:2 (9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
12.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-Orn-(18:1(3))、(18:1(5))-Orn-(18:1(5)), (18:1 (7))-Orn-(18:1(7)),(18:1(9))-Orn-(18:1 (9))、(18:1 (ll))-0rn_(18:1 (11))、(18:1 (12)) -Orn-(18:1 (12))、(18:1 (3)) -Orn-(18:1(5)),(18:1(3))-Orn-(18:1(7)), (18:1 (3))-Orn-(18:1(9)),(18:1(3)) -Orn-(18:1(11)), (18:1 (3)) -Orn-(18:1 (12))、(18:1(5))-Orn-(18:1(7)), (18:1 (5))-Orn-(18:1(9)),(18:1(5)) -Orn-(18:1(11)), (18:1 (5)) -Orn-(18:1 (12))、(18:1(7))-Orn-(18:1(9)), (18:1 (7))-Orn-(18:1(11)),(18:1(7)) -Orn-(18:1 (12))、(18:1 (9)) -Orn-(18:1(11)),(18:1(9))-Orn-(18:1 (12))、(18:1 (ll))-0rn_(18:1 (12))、(18:1(3)) -Orn-(18:2 (9，12)), (18:1 (5)) -Orn-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -Orn-(18:2 (9，12)), (18:1 (9)) -Orn-(18:2 (9，12))、(18:1 (11))-Orn-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-Orn-(18:2 (9, 12))、(18:2 (9，12)) -Orn-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -Orn-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -Orn-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -Orn-(18:1(9)),(18:2(9，12))-0rn-(18:l(ll))、(18:2(9，12))-Orn-(18:1 (12))、(18:2(9, 12))-Orn-(18:2 (9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
13.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-Lys-(18:1(3))、(18:1(5))-Lys-(18:1(5)), (18:1 (7))-Lys-(18:1(7)),(18:1(9))-Lys-(18:1 (9))、(18:1 (ll))-Lys_(18:1 (11))、(18:1 (12)) -Lys-(18:1 (12))、(18:1 (3)) -Lys-(18:1(5)),(18:1(3))-Lys-(18:1(7)), (18:1 (3))-Lys-(18:1(9)),(18:1(3))-Lys-(18:1 (11))、(18:1 (3))-Lys-(18:1 (12))、(18:1(5))-Lys-(18:1(7)), (18:1 (5))-Lys-(18:1(9)),(18:1(5))-Lys-(18:1 (11))、(18:1 (5))-Lys-(18:1 (12))、(18:1(7)) -Lys-(18:1(9)), (18:1 (7)) -Lys-(18:1 (I I))、(18:1(7))-Lys-(18:1 (12))、(18:1 (9))-Lys-(18:1 (11))、(18:1(9))-Lys-(18:1 (12))、(18:1 (ll))-Lys_(18:1 (12))、(18:1(3)) -Lys-(18:2 (9，12)), (18:1 (5)) -Lys-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -Lys-(18:2 (9，12)), (18:1 (9)) -Lys-(18:2 (9，12)、(18:1 (11))-Lys-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-Lys-(18:2 (9, 12))、(18:2 (9，12)) -Lys-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -Lys-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -Lys-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -Lys-(18:1(9)),(18:2(9，12))-Lys-(18:1(11))、(18:2(9，12))-Lys-(18:1 (12))、(18:2(9, 12))-Lys-(18:2 (9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
14.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-norArg-(18:1(3))、(18:1(5))-norArg- (18:1 (5))、(18:1(7))-norArg- (18:1 (7))、(18:1(9))-norArg- (18:1 (9))、(18:1(11))-norArg-(18:1(11)), (18:1(12))-norArg-(18:1(12))、(18:1(3))-norArg-(18:1(5))、(18:1(3))-norArg- (18:1 (7))(18:1 (3))-norArg-(18:1 (9))、(18:1(3))-norArg-(18:1 (11))、(18:1(3)) -norArg-(18:1 (12)), (18:1 (5)) -norArg-(18:1(7)),(18:1(5))-norArg- (18:1 (9))、(18:1(5))-norArg- (18:1 (11))、(18:1(5)) -norArg-(18:1 (12)), (18:1 (7)) -norArg-(18:1(9)),(18:1(7)) -norArg-(18:1(11)), (18:1 (7)) -norArg-(18:1 (12))、(18:1(9))-norArg-(18:1(11)), (18:1(9))-norArg-(18:1 (12))、(18:1(11))-norArg-(18:1(12)), (18:1(3))-norArg-(18:2(9，12))、(18:1(5)) -norArg-(18:2 (9，12)), (18:1 (7)) -norArg-(18:2 (9，12))、(18:1(9))-norArg-(18:2 (9,12))、(18:1(11))-norArg-(18:2 (9,12))、(18:1 (12))-norArg-(18:2 (9，12)), (18:2 (9，12))-norArg-(18:1(3)),(18:2 (9，12)) -norArg-(18:1(5)), (18:2 (9，12)) -norArg-(18:1(7)),(18:2(9，12))-norArg-(18:1 (9))、(18:2(9，12))-norArg-(18:1 (11))、(18:2 (9，12))-norArg-(18:1 (12)), (18:2 (9，12))-norArg-(18:2 (9，12))以及前述中任一種的陽離子形式。
15.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-His-(18:1(3))、(18:1(5))-His-(18:1(5)), (18:1 (7))-His-(18:1(7)),(18:1 (9))-His-(18:1 (9))、(18:1 (ll))-His_(18:1 (11))、(18:1(12))-His-(18:1 (12))、(18:1(3))-His-(18:1 (5))、(18:1(3))-His-(18:1(7)), (18:1 (3))-His-(18:1(9)),(18:1(3))-His-(18:1 (11))、(18:1(3))-His-(18:1 (12))、(18:1(5))-His-(18:1(7)), (18:1 (5))-His-(18:1(9)),(18:1(5))-His-(18:1 (11))、(18:1(5))-His-(18:1 (12))、(18:1(7))-His-(18:1(9)), (18:1 (7))-His-(18:1(11)),(18:1(7))-His-(18:1 (12))、(18:1 (9))-His-(18:1 (11))、(18:1 (9))-His-(18:1 (12))、(18:1 (ll))-His_(18:1 (12))、(18:1(3)) -His-(18:2 (9，12)), (18:1 (5)) -His-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -His-(18:2 (9，12)), (18:1 (9)) -His-(18:2 (9，12))、(18:1 (11))-His-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-His-(18:2 (9，12))、(18:2 (9，12)) -His-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -His-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -His-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -His-(18:1(9)),(18:2(9，12))-His-(18:1(11))、(18:2(9，12))-His-(18:1 (12))、 (18:2(9, 12))-His-(18:2 (9, 12))以及前述中任一種的陽離子形式。
16.如權利要求3所述的化合物，其選自(18:1(3))-Pro-(18:1(3))、(18:1(5))-Pro-(18:1(5)), (18:1 (7))-Pro-(18:1(7)),(18:1 (9))-Pro-(18:1 (9))、(18:1 (ll))-Pro_(18:1 (11))、(18:1 (12)) -Pro-(18:1 (12)), (18:1 (3)) -Pro-(18:1(5)),(18:1(3))-Pro-(18:1(7)), (18:1 (3))-Pro-(18:1(9)),(18:1(3)) -Pro-(18:1(11)), (18:1 (3)) -Pro-(18:1 (12))、(18:1(5))-Pro-(18:1(7)), (18:1 (5))-Pro-(18:1(9)),(18:1(5)) -Pro-(18:1(11)), (18:1 (5)) -Pro-(18:1 (12))、(18:1(7))-Pro-(18:1(9)), (18:1(7))-Pro-(18:1(11)),(18:1(7)) -Pro-(18:1 (12)), (18:1 (9)) -Pro-(18:1(11)),(18:1 (9))-Pro-(18:1 (12))、(18:1 (ll))-Pro_(18:1 (12))、(18:1(3)) -Pro-(18:2 (9，12)), (18:1 (5)) -Pro-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -Pro-(18:2 (9，12)), (18:1 (9)) -Pro-(18:2 (9，12))、(18:1 (11))-Pro-(18:2 (9，12))、(18:1 (12))-Pro-(18:2 (9, 12))、(18:2 (9，12)) -Pro-(18:1(3)), (18:2 (9，12)) -Pro-(18:1(5)),(18:2 (9，12)) -Pro-(18:1(7)), (18:2 (9，12)) -Pro-(18:1(9)),(18:2(9，12))-Pro-(18:l(ll))、(18:2(9，12))-Pro-(18:1 (12))、(18:2 (9，12)) -Pro-(18:2 (9，12)), (18:1 (3)) -Pro (4-氨基)-(18:1(3)),(18:1 (5))-Pro (4-氨基)-(18:1 (5))、(18:1 (7))-Pro (4-氨基)-(18:1 (7))、(18:1 (9))-Pro (4-氨基)-(18:1 (9))、(18:1 (11))-Pro (4-氨基)-(18:1 (11))、(18:1 (12)) -Pro (4-氨基)-(18:1 (12)), (18:1 (3)) -Pro (4-氨基)-(18:1 (5))、(18:1 (3))-Pro (4-氨基)-(18:1 (7))、(18:1 (3))-Pro (4-氨基)-(18:1 (9))、(18:1 (3))-Pro (4-氨基)-(18:1 (11))、(18:1 (3))-Pro (4-氨基)-(18:1 (12))、(18:1 (5))-Pro (4-氨基)-(18:1 (7))、(18:1 (5))-Pro (4-氨基)-(18:1 (9))、(18:1 (5))-Pro (4-氨基)-(18:1 (11))、(18:1 (5))-Pro (4-氨基)-(18:1 (12))、(18:1 (7))-Pro (4-氨基)-(18:1 (9))、(18:1 (7))-Pro (4-氨基)-(18:1 (11))、(18:1 (7))-Pro (4-氨基)-(18:1 (12))、(18:1 (9))-Pro (4-氨基)-(18:1 (11))、(18:1(9)) -Pro (4-氨基)-(18:1 (12) )> (18:1(11)) -Pro (4-氨基)-(18:1 (12))、(18:1(3)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12)), (18:1 (5)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12))、(18:1(7)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12)), (18:1 (9)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12))、(18:1(11)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12) ),(18:1 (12)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12))、(18:2(9, 12))-Pro (4-氨基)-(18:1 (3))、(18:2(9, 12))-Pro (4-氨基)-(18:1 (5))、(18:2(9, 12))-Pro (4-氨基)-(18:1 (7))、(18:2(9, 12))-Pro (4-氨基)-(18:1 (9))、(18:2(9，12))-Pro (4-氨基)-(18:1(11))、(18:2 (9，12))-Pro (4-氨基)-(18:1(12))、(18:2 (9，12)) -Pro (4-氨基)-(18:2 (9，12))以及前述中任一種的陽離子形式。
17.組合物，其包含與活性劑接觸的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
18.組合物，其包含與活性核酸作用劑接觸的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
19.組合物，其包含與活性RNA作用劑接觸的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
20.組合物，其包含與UsiRNA作用劑接觸的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
21.組合物，其包含與siRNA作用劑接觸的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
22.組合物，其包含與脂質、陽離子脂質或非陽離子脂質混合的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物。
23.向細胞遞送治療性核酸的方法，其包括使所述細胞與包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑接觸。
24.抑制細胞中的基因表達的方法，其包括使所述細胞與包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑接觸。
25.抑制哺乳動物中的基因表達的方法，其包括給予所述哺乳動物包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑。
26.治療人類疾病的方法，其包括向所述人類給予包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑，其中所述疾病為癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病。
27.用于治療人類疾病的權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物，所述人類疾病包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病。
28.包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑用于治療疾病的用途，所述疾病包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病。
29.包含權利要求1-16中任一權利要求所述的化合物和核酸作用劑的制劑在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病包括癌癥、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肝疾病、高膽固醇血癥、炎癥性疾病、代謝性疾病、炎癥、關節炎、類風濕關節炎、腦炎、骨折、心臟病和病毒性疾病。
全文摘要
包含結構R3-(C=O)-Xaa-NH-R4的活性產生遞送分子及其鹽、組合物和使用方法，其中Xaa是具有非氫、取代或未取代側鏈的任意D-或L-氨基酸殘基，R3-(C=O)-和-NH-R4獨立地為長鏈基團，各個長鏈基團包含一個或多個碳-碳雙鍵。活性產生遞送化合物和組合物可用于在細胞、組織或個體中產生活性劑的活性。
文檔編號A61K47/00GK102665761SQ201080057708
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月4日 優先權日2009年11月4日
發明者凱西·L·弗斯納奧弗, 勒娜特·法姆, 小邁克爾·E·休斯敦, 沙谷娜·塞斯, 皮耶羅·哈維, 羅杰·C·亞當米, 蕾切爾·E·約翰斯, 邁克爾·V·坦普林 申請人:瑪瑞納生物技術有限公司