專利名稱：糖皮質激素硝酰氧基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型類固醇硝酰氧基衍生物，其局部藥物制劑及其用于治療皮膚或粘 膜疾病或病癥的用途。
背景技術：
大多數皮膚或粘膜疾病或病癥是致炎因素引起的炎癥導致的，致炎因素如但不局 限于細菌、真菌、病毒、寄生蟲、自體免疫、過敏性、荷爾蒙和/或惡性致炎因素。最常見的皮 膚疾病或病癥包括但不局限于糖皮質激素響應的皮膚病、遺傳性過敏性皮炎、炎癥、濕疹、 紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結殼、瘙癢癥、銀屑病、表皮松解型藥疹、紅斑、化膿性汗腺炎、 疣、尿疹、股癬、扁平紅苔癬。皮炎和濕疹由皮膚的上真皮和表皮的炎癥反應導致。當濕疹出現時，表皮中的角 化細胞相互擴張，液體在此積聚，此過程稱為皮膚海綿層水腫。慢性濕疹或皮炎中，主要變化包括表皮增厚，其導致皮膚表面瘙癢、粗糙化和脫 皮。水分從皮膚中流失導致角質層發炎，其后來導致皮膚破裂和瘡。皮炎進一步分類成接觸性皮炎(過敏的或非過敏的)、遺傳性過敏性皮炎和脂溢 性皮炎。非過敏性接觸性皮炎響應皮膚刺激物如酸、堿、油、清潔劑和溶劑而出現。過敏性接觸性皮炎是對重復暴露于抗原過敏而出現的。過敏性接觸性皮炎出現在 直接接觸抗原的皮膚區域。遺傳性過敏性皮炎(主要侵襲嬰兒)的特征為皮膚對大量普通抗原過敏。脂溢性皮炎侵襲頭皮和其它多毛區域、面部和彎曲區域并由酵母或細菌誘發的炎 癥導致。大多數人有頭皮屑，這是一種輕的脂溢性皮炎。銀屑病是顯性常染色體先天性炎癥性疾病，其特征為角化細胞的增強繁殖，其繁 殖導致在例如膝蓋、肘、臀部上形成鱗狀塊，這在美觀上不雅并使得受侵襲者不舒服。皮膚疾病或病癥通常采用含類固醇試劑和/或抗菌劑和/或抗真菌劑的乳膏、膠 體或軟膏治療。局部糖皮質激素是治療皮膚病的有力手段。臨床實踐中，例如超有效局部類固醇的使用通常限于僅兩周，因為它們的使用可 能伴有不良副作用如皮膚萎縮、灼熱、瘙癢、發紅、干燥、毛囊炎、多毛癥、痤瘡、色素減退、口 周皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚消瘦和繼發感染。與全身給藥相比，盡管糖皮質激素的局部給藥使副作用最小化，但活性化合物仍 吸收到循環系統中，在其中它們全身有效。局部糖皮質激素的全身吸收能導致可逆的下丘 腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑郁癥、庫欣綜合癥狀癥狀、高血糖、對兒童骨骼生長和老年人 骨質密度的影響、眼部并發癥(白內障形成和青光眼)和皮膚萎縮。
此外，使用局部類固醇可導致快速耐藥。盡管現代糖皮質激素比最初引入的那些安全很多，制備臨床功效提高和副作用減 少的新分子和制劑仍然是一個研究目標。已建立了許多治療方案來試圖提高局部劑的功效和/或效力，盡管迄今這些治療 方案已經達到有限的成功。例如已在許多制劑如乳膏、洗劑、膠體劑等中提供皮膚病藥，試 圖提高傳輸效率。然而，盡管能將皮膚病藥直接局部地涂敷到皮膚表面，這些局部制劑沒有 提供完全的解決方法，如通常即使采用最佳制劑也僅有部分改進結果，如經常仍存在難治 性皮損和/或治療時間一點也沒有縮短。美國專利4，335，121公開了 6 α，9 α - 二氟-17 α-(1-氧代丙氧基)-11 β -羥 基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4- 二烯-17-0-硫代羧酸S-氟甲酯(通常稱為氟替卡 松丙酸酯)及其衍生物，這些化合物具有良好的抗炎活性，特別在局部涂敷時。
EP 0929565公開了糖皮質激素的硝酰基酯，其中全身使用可用于治療皮膚病病 癥；具體地講，該專利公開了糖皮質激素的硝酰基酯，其中所述硝酰基通過烷基鏈共價連接 到糖皮質激素部分。該文獻報道這些類固醇的硝基衍生物與它們的母體化合物相比，在全 身給藥后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、減少的心血管副作 用。W003/064443公開了糖皮質激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過包含 芳環或雜芳環的連接體共價連接到糖皮質激素部分。該文獻報道這些類固醇的硝酰氧基 衍生物與它們的母體化合物相比，在全身給藥后，展示了提高的藥理活性和降低的副作用。W000/61604公開了糖皮質激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過“抗氧 化劑部分”共價連接到糖皮質激素部分，這種“抗氧化劑部分”是能防止產生自由基的化合 物且根據該專利申請中描述的測試選擇。該文獻報道這些化合物可用于治療氧化應激狀 態有關的病理，其中相應母體化合物顯示了較低活性或較高毒性。上述文獻沒有公開局部給藥后糖皮質激素硝酰氧基衍生物的活性，且具體地講沒 有報道化合物局部耐受性信息。WO 97/34871公開了亞硝化(nitrosated)或硝化(nitrosilate)類固醇及其用于 治療呼吸紊亂的用途，具體地講，描述了 9-氟-11 β -羥基-16 α,17α-[(1-甲基亞乙基) 二(氧)]孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-21(4-硝酰氧基)_ 丁酸酯在過敏性哮喘和肺炎的 肺部模型中的活性。該專利申請沒有提到這些化合物在治療皮膚病癥中的用途。Hyun Ε.等，British Journal of Pharmacology (英國藥理學期刊)(2004) 143， 618-625涉及氫化可的松21-[苯甲酸4’ -硝酰氧基甲酯]在刺激性急性皮炎模型中的活 性的研究，該研究中對水腫形成和白細胞募集進行評估，結果證明該化合物比母體化合物 氫化可的松具有更高抗炎活性。該文獻沒有報道任何有關該化合物在長期治療后對皮膚的 作用的信息。此外Hyim E.等描述的實驗模型并不能預見其同樣適用于其它皮膚病癥。
發明內容
本發明通過提供新型糖皮質激素硝酰氧基衍生物解決了上述問題，所述衍生物具 有改進的藥理性能、更好的藥動學和藥效學性能和更少的不良副作用，具體地講，本發明化 合物顯示改進的局部耐受性如皮膚轉白和皮膚萎縮減少、作用起始快且比現有局部用糖皮質激素功效提高。具體地講，本發明糖皮質激素硝酰氧基衍生物比母體藥物在減輕局部炎 癥介導的血管舒張以減輕水腫和炎癥介質入滲方面更有效。本發明的一個目標是通式(I)的化合物R-Z-X-ONO2(I)其中R為式(II)的糖皮質激素殘基
權利要求
1. 一種通式(I)的化合物
2.權利要求1的式(I)化合物，其中 Z 為-C(O)-或-C(O)O-; X具有以下意義a)直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵原子、輕 基、-ONO2 或 T，其中 T 為-OC (0) (C1-C10 烷基)-ONO2 或-0 (C1-C10 烷基)-ONO2 ； c)
3.權利要求2的式⑴化合物，其中 X具有以下意義 a)直鏈C1-Cltl亞烷基；
4.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物，所述化合物選自以下
5.權利要求1的式(I)化合物，所述化合物為(11 β，16 α )-9-氟-11-羥基-16， 17-[1_甲基-1，1-亞乙二氧基]-21-[1-氧代硝酰氧基甲基)苯甲酸基]]孕甾-1，
6.用作藥物的權利要求1-5中任一項的化合物。
7.權利要求1的式(I)化合物在制備用于治療糖皮質激素響應的皮膚病、遺傳性過敏 性皮炎、接觸性皮炎、銀屑癬、脂溢性皮炎的藥物中的用途。
8.權利要求1中所述的式(I)化合物在制備用于治療包括以下的皮膚或粘膜疾病或病 癥的藥物中的用途濕疹、紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結殼、瘙癢癥、炎癥、表皮松解型藥 疹、紅斑、疣、尿疹、股癬或扁平紅苔癬。
9.權利要求5的式(I)化合物在制備用于治療糖皮質激素響應的皮膚病、炎癥、濕疹、 紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結殼、瘙癢癥、表皮松解型藥疹、紅斑、疣、尿疹、股癬、扁平紅 苔癬或脂溢性皮炎的藥物中的用途。
10.權利要求5的式(I)化合物在制備用于治療遺傳性過敏性皮炎的藥物中的用途。
11.權利要求5的式(I)化合物在制備用于治療接觸性皮炎的藥物中的用途。
12.權利要求5的式(I)化合物在制備用于治療銀屑癬的藥物中的用途。
13.一種局部藥物制劑，所述藥物制劑包含至少一種權利要求1-4中任一項的式(I)化 合物和藥物學可接受的賦形劑。
14.權利要求13的局部藥物制劑，所述藥物制劑選自乳膏、洗劑、軟膏和局部噴射組合物。
15.一種局部藥物制劑，所述藥物制劑包括權利要求5的式(I)化合物和藥物學可接受 的賦形劑。
16.權利要求15的局部藥物制劑，所述藥物制劑選自乳膏、洗劑、軟膏和局部噴射組合物。
17.權利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中Z為-C0-，所述方法包括 la)在縮合劑存在下，使式(IIa)化合物與式(Ib)化合物反應
18.權利要求17的方法，其中步驟la)中W為-OH時，所述縮合劑選自二環己基碳二 亞胺、N’ -(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和催化劑N，N-二甲氨基吡啶或N， N’ -羰基二咪唑。
19.權利要求17的方法，其中當步驟la)中W為-OC(O)Ra時，縮合劑為選自以下的催 化劑:N, N- 二甲氨基吡啶或N, N- 二甲氨基吡啶和選自Sc (OTf)3或Bi (OTf) 3的Lewis酸。
20.權利要求17的方法，其中當步驟la)中W為Cl而Q為&時，縮合劑為選自以下的 有機堿N，N- 二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶。
21.權利要求17-20中任一項的方法，其中步驟la)在選自N，N’_二甲基甲酰胺、四氫 呋喃、苯、甲苯、二嘿烷和多鹵代脂族烴的合適有機溶劑中，在-20°C -40V下進行。
22.權利要求17的方法，其中步驟lb)中硝酸鹽原料選自硝酸銀、硝酸鋰、硝酸鈉、硝 酸鉀、硝酸鎂、硝酸鈣、硝酸鐵、硝酸鋅和四烷基硝酸銨。
23.權利要求17或22的方法，其中步驟lb)在黑暗中，在選自乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ -二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫-所述溶劑沸點下進行。
24.權利要求1的式⑴化合物的制備方法，其中Z為-C(0)0-，所述方法包括 2a)使式(IIa)化合物與式(Ic)化合物反應(Ha)其中R1和R2結合在一起形成式(III)的基團
25.權利要求對的方法，其中步驟2a)在無機或有機堿存在下，在選自N，N’- 二甲基 甲酰胺、四氫呋喃和多鹵代脂族烴的質子惰性極性/非極性溶劑中，在0° -65°C下進行。
26.權利要求M的方法，其中步驟2a)在無機或有機堿存在下，在兩相體系吐0/肚20 中，在20°C至40°C下進行。
27.權利要求對的方法，其中步驟2a)在N，N-二甲氨基吡啶和選自M(OTf)3和 Bi (OTf) JALewis酸存在下，在選自N，N’ - 二甲基甲酰胺和多鹵代脂族烴的溶劑中進行。
28.權利要求M的方法，其中步驟2b)中硝酸鹽原料選自硝酸銀、硝酸鋰、硝酸鈉、硝 酸鉀、硝酸鎂、硝酸鈣、硝酸鐵、硝酸鋅和四烷基硝酸銨。
29.權利要求M或觀的方法，其中步驟2b)在黑暗中，在選自乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ - 二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至所述溶劑沸點下進行。
全文摘要
本發明涉及新型類固醇硝酰氧基衍生物、其局部藥物制劑及其用于治療皮膚或粘膜疾病或病癥的用途。這些新型類固醇硝酰基衍生物具有改進的藥物活性和提高的局部耐受性。
文檔編號A61P17/00GK102134269SQ20111002651
公開日2011年7月27日 申請日期2006年8月4日 優先權日2005年9月2日
發明者A·古格萊塔, D·帕洛普, E·翁吉尼, F·貝尼迪尼, M·普林斯普 申請人:尼科克斯公司, 費雷爾國際股份有限公司