專利名稱：一種n-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體的說是涉及一種N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其制備方法與應用。
背景技術：
精神病是由于人體丘腦、大腦功能的紊亂，而導致患者在感知、思維、情感和行為等方面出現異常。精神病多在青壯年時期發病，有的間歇發作，有的持續進展，并且逐漸趨于慢性化，復發率高、致殘率高，如不積極治療，可出現精神衰退和人格改變，不能適應社會生活，難以完成對家庭和社會應擔負的責任。隨著社會的不斷發展，工作和生活的壓力不斷增大，精神病患者正在逐年增多，目前我國有精神病患者1億人，世界范圍內精神病患者約占世界人口的1%，由此病引起的直接或間接經濟損失每年200 300億美元，因此精神病的發病已成為一個重大的社會問題(醫藥導報2007,26 :525-527)。目前臨床應用的抗精神病藥物主要分為典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物兩類。典型抗精神病藥物又稱傳統抗精神病藥物，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。這一類藥物對陽性精神病癥狀有效，對陰性癥狀和認識功能損害無效，不良反應多，對心血管及肝臟毒性較大，目前已不再被廣泛使用，成為二線用藥。非典型抗精神病藥物又稱非傳統抗精神病藥物，是在20世紀60年代開發的，具有拮抗5-羥色胺和去甲腎上腺素受體雙重阻斷作用，代表藥物有利培酮、齊拉西酮、奧氮平、 喹地平等。這一類抗精神病化合物對5-HT2A和多巴胺&受體起聯合拮抗作用，可選擇性阻斷多種受體，它們對5-HT2A和D2受體有高度親和力，其作用部位除了中腦邊緣系統，還有前額葉。在前額葉主要拮抗5-HT2A受體，于是便解除了 5-HT2A受體對多巴胺(DA)的抑制作用，調節前額葉功能使其恢復正常，達到治療癥狀的作用(醫藥導報2007 ；26 =525-527)。現有臨床應用的抗精神病藥物在發揮治療作用的同時仍存在諸多問題，因此有必要開發作用更強，但不良反應較輕的新型多靶點藥物。
發明內容
有鑒于此，本發明目的是針對現有的臨床應用的抗精神病藥物作用位點單一的缺陷，提供一種多作用靶點的N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物。為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案一種式I所示N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，
權利要求
1.-種式I所示化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，
2. 一種式I所示化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1、式II所示化合物與式III所示化合物溶于有機溶劑，在有機堿或無機堿存在下，發生N-烷基化反應；步驟2、收集步驟1所得反應液，與水混勻，加入極性溶劑萃取，收集極性溶劑層溶液， 干燥即得；
3.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為DMF、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或二氯甲烷中的一種。
4.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應的反應溫度為 20 °C 100°C。
5.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應的反應時間為8 12h。
6.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，還包括硅膠柱層析純化步驟。
7.權利要求1所述藥學上可接受的酸加成鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、 富馬酸鹽或甲磺酸鹽。
8.權利要求1所述化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽在制備5-HT2A受體拮抗劑中的應用。
9.權利要求1所述化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽在制備多巴胺A受體拮抗劑中的應用。
10.權利要求1所述化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽在制備褪黑激素受體激動劑中的應用。
11.權利要求1所述化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽在制備治療精神病藥物中的應用。
12.根據權利要求11所述應用，其特征在于所述精神病為精神分裂癥。
全文摘要
本發明涉及藥物合成領域，公開了一種N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其制備方法與應用。本發明所述化合物為式I所示化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，其中，n為0、1、2或3，R為乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰硫基、肟基、氨基、氨基羰基、二甲氨基、二乙氨基、羥基、三氟甲基、三氟乙酰基、氰基、苯基、醛基、苯甲酰基、氟、氯、溴或碘，其以7-甲氧基萘類化合物為原料與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑發生N-烷基化反應制備而成。本發明所述N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物可作用于5-HT2A受體、多巴胺D2受體和褪黑激素受體，是多靶點作用的化合物，具有抗精神病的作用。
文檔編號A61K31/454GK102161658SQ201110049708
公開日2011年8月24日 申請日期2011年3月1日 優先權日2011年3月1日
發明者時慧麟, 隋強, 顧維鈞 申請人:上海醫藥工業研究院, 浙江華海藥業股份有限公司