專利名稱：一種碳酸鈣泡騰顆粒劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有碳酸鈣的泡騰顆粒劑，屬于藥物制劑領域。本發明對應的藥品名稱、藥品中文通用名為復方碳酸鈣顆粒。
背景技術：
碳酸鈣因其含鈣量高，價格低廉、安全性高是目前應用最廣泛的補鈣原料，有多種劑型的產品上市，如普通片劑、咀嚼片、膠囊、軟膠囊、顆粒、泡騰顆粒、泡騰片等。碳酸鈣難溶于水，其普通固體制劑產品服用后需要胃酸與其反應后才能生成人體可以吸收的離子鈣，這樣必然會消耗大量胃酸，對胃酸缺乏者、兒童及老年人來說既達不到預期的補鈣目的，又會造成消化不良、腹脹等不良反應，因此碳酸鈣的泡騰劑應運而生。碳酸鈣的泡騰劑是利用碳酸鈣的弱堿性，添加酸性發泡劑如檸檬酸，遇到水后發生酸堿反應， 使碳酸鈣溶解，釋放出二氧化碳氣體及離子形式的鈣。碳酸鈣泡騰劑使碳酸鈣的離子化過程在體外完成，有效避免了胃酸不足人群服用碳酸鈣引起的不良反應，提高了鈣的吸收率， 同時也增加了服用的依從性，適合老人、兒童以及吞咽困難的人。碳酸鈣泡騰劑具有服用方便、生物利用度高及良好的口味等優點，受到眾多人喜愛，但通過一段時間的臨床應用，發現該制劑還存在一些不足之處，如，泡騰后的溶液偏酸。 為了使碳酸鈣溶解完全，酸性發泡劑用量會略多于碳酸鈣用量，再加上溶液中存在的微量碳酸(反應產物)使泡騰后溶液呈Ph為4左右的酸性。因外源性補鈣是個長期過程，服用該種制劑久了會使胃酸物理性增加并刺激胃酸分泌，造成胃酸過多的后果。胃酸過多可引起噯酸、上腹不適、燒心感等癥狀，嚴重的可引起消化道的器質性病變，如胃炎，十二指腸炎及消化性潰瘍等。經過大量的跟蹤調查發現，目前市面上的碳酸鈣泡騰劑對胃酸缺乏者尤其是嬰幼兒、兒童或老年人來說，雖然能夠達到一些補鈣的效果，但是由此帶來的胃酸過多的后果顯然是事與愿違，弊大于利的。因此，需要在保留碳酸鈣泡騰劑的諸多優點的同時將其進一步改良，減少不良反應，以適合更為廣泛的人群，尤其造福于嬰幼兒、兒童或老年人等胃酸缺乏者的弱勢群體， 更是亟待解決的問題。
發明內容
為解決目前存在的技術問題，本發明所采用的技術方案為本發明提供了一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，該碳酸鈣泡騰顆粒劑包含重量配比為 1 0.3 0.7 1 2 0.01 0.4的碳酸鈣、維生素D、酸性發泡劑和粘合劑；其中，所述的維生素D是維生素D-β -環糊精包合物，所述的酸性發泡劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中一種或其任意組合；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合。維生素D能促進腸道鈣吸收，減少腎臟鈣排泄，具有促進骨形成和骨礦化過程的功能，是健康骨骼必需的營養素。因此，本發明將碳酸鈣與維生素D配合，以達到更佳的補鈣效果。針對維生素D對光、熱等不穩定的性質，本發明采用的維生素D是經過β-環糊精包合的維生素D- β -環糊精包合物，包合后維生素D的穩定性及其含量的準確性均得到顯著提高，保障了相應的產品質量，降低了對儲藏條件的嚴格要求。國家標準中要求維生素D 的含量占標示量的85%以上，為留出降解的余地沒有規定上線，存在維生素D超量，蓄積中毒的風險，而本發明中維生素D因進行了包合，穩定性提高，無需過量投料，含量準確。本發明所述的維生素D是維生素&或維生素D3,優選維生素D3。現已維生素D3為例，說明VD- β -環糊精包合物的制備方法。VD3- β -環糊精包合物的制備方法包含以下步驟①β -環糊精加20 25倍的純化水，水浴加熱至40°C，攪拌使之溶解。②VD3溶于20 25倍的無水乙醇后，緩慢滴入①中，不斷攪拌，滴完后，繼續攪拌 5小時。③將②得到的液體移至冰箱冷卻12小時后，進行抽濾，結晶用無水乙醇洗滌兩次，抽干，于40°C干燥2-3小時，粉碎，即得。注β-環糊精與VD3的摩爾比約為6 1。現有的￥0-0-環糊精包合物的制備方法很多，大同小異，本發明的￥03-0-環糊精包合物的制備工藝和制備方法與現有的一些已公開披露的VD- β -環糊精包合物的制備工藝和制備方法有某些步驟或工藝參數和細節上的差異，這些差異給本發明帶來的好處是，相比現有工藝得到的包合物，本發明的VD3- β -環糊精包合物具有包合率更高，包合物放置后穩定性更好，穩定狀態的保持時間更長等優點。經過重復性試驗證明，按照現有的已經公開披露的常規工藝得到的VD3-β -環糊精包合物，經過檢測，包合率普遍低于75%，即使是號稱包合率達到80%甚至80%以上的VD3-i3 -環糊精包合物，其實質上的包合率最高也不超過80 %，尤其是，本發明驗證的幾種市售的VD3- β -環糊精包合物，包合率在65 % 78 % ；而本發明的上述制備方法得到的VD3- β -環糊精包合物其包合率普遍達到80 %以上， 絕大多數VD3-β-環糊精包合物的包合率(也可稱為包封率或者包裹率)已達到了 85%以上。另外，本發明的VD3-i3-環糊精包合物在半年、一年、兩年、三年的時間內，包合率始終維持在80%以上；而市售的相關包合物產品在半年后，包合率呈現緩慢下降的趨勢。注上述測定包合率的方法參見《藥劑學》以及《中國藥典》的“環糊精包合物”項下。因此，在本發明中，所述的VD- β -環糊精包合物可以選擇現有公開的常規的工藝得到的VD-β-環糊精包合物的制備方法，但是為了目標產物的物化性質更穩定，優選采用本發明的上述制備方法得到的VD-β-環糊精包合物，尤其是本發明的上述制備方法得到的VD3-β-環糊精包合物。所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑中還含有碳酸氫鈉，以所述的碳酸鈣的重量為1份計， 所述的碳酸氫鈉的重量為0. 3 0. 5。發明人在研究中發現單純將碳酸鈣與酸性發泡劑(如，檸檬酸)制成泡騰顆粒劑， 發泡時間長達50 60分鐘，以致市面上的普通碳酸鈣泡騰顆粒劑服用時碳酸鈣尚未完全溶解，砂礫感明顯，鈣離子離解程度不夠，導致鈣離子的吸收率遠遠達不到理想的預期效果。發明人經過大量的排查和實驗，為縮短泡騰的發泡時間，特定地加入了另一種堿性發泡劑——碳酸氫鈉，結果發現，由于特定量的特定發泡劑碳酸氫鈉的加入，使得本發明的泡騰顆粒劑的發泡強度顯著增加、發泡持續時間明顯縮短，2 4分鐘即可，大大提高了碳酸鈣的溶出速率。而且，在研究過程中，發明人驚奇的發現，還有一個令人驚喜的效果是添加適量的碳酸氫鈉，在改善發泡強度和縮短發泡維持時間的同時，泡騰后的溶液Ph值趨于中性。實驗表明，泡騰后的溶液Ph值與所述的碳酸鈣、酸性發泡劑和碳酸氫鈉的用量有關，當碳酸鈣、酸性發泡劑和碳酸氫鈉的用量(重量)比為1 1 2 0.3 0.5時，溶液Ph值為6左右，接近于中性，適用人群更為廣泛，有效避免了胃酸過多引起的諸多不良反應；如果不加碳酸氫鈉，或者加入碳酸氫鈉的量過少或者過多，即，相對于上述碳酸鈣的重量為1的計量標準，碳酸氫鈉的重量超過0. 3 0. 5的比例即為上述“加入碳酸氫鈉的量過少或者過多”，則不能產生溶液Ph值為6左右、接近于中性的預期效果，或者是使碳酸鈣的溶出度顯著下降。實驗證實，不加碳酸氫鈉，或者加入碳酸氫鈉的量偏低，產生的溶液的Ph 值在5以下，一般是3. 5 4. 5，對胃酸缺乏者尤其是嬰幼兒、兒童或胃腸功能減弱的老年人來說，雖然能達到低于預期效果的補鈣目的，但是由此帶來的增加胃的負擔導致胃酸分泌失衡的后果顯然是弊遠大于利，過量添加碳酸鈣氫鈉，產生的溶液的Ph值可接近或大于7， 但因其消耗大量的檸檬酸，而嚴重影響了碳酸鈣的溶出度。此外，發明人還發現，維生素03-0_環糊精包合物在此溶液中的溶出度明顯增加， 大大提高了脂溶性維生素D3的生物利用度。本發明的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有填充劑和/或矯味劑；所述填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇或微晶纖維素或其任意組合，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為100%計， 所述的填充劑的重量占15 40% ；所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精或山梨醇或其任意組合，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為100%計，所述的矯味劑的重量占 1 20%。本發明還提供了上述碳酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成粘合劑乙醇液；(2)將維生素D-β-環糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入碳酸鈣中，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(3)將余量的粘合劑乙醇液加入酸性發泡劑中，制粒，得到酸組顆粒；(4)將上述的堿組顆粒和酸組顆粒混合，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。上述制備方法，進一步包括以下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成濃度0. 5 20% (g/ml)的粘合劑乙醇液；(2)將碳酸鈣、碳酸氫鈉、不超過填充劑總量1/2的填充劑混合均勻，得到堿組混合物；(3)將酸性發泡劑、余量的填充劑、矯味劑混合均勻，得到酸組混合物；(4)將維生素D-β-環糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入堿組混合物，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(5)將余量的粘合劑乙醇液加入酸組混合物，制粒，得到酸組顆粒；(6)將步驟(4)、(5)得到的堿組顆粒和酸組顆粒混勻，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。上述步驟(4)、(5)制粒后還有干燥和整粒步驟。所述干燥，是采用常規干燥法，如減壓干燥等，干燥溫度控制在55°C 75°C，干燥至顆粒含水量不高于2%為止。所述整粒， 是將干燥好的酸組、堿組顆粒分別過2. 5mm不銹鋼篩網整粒，將整粒后的顆粒經漩振篩分篩，除去不能通過1號篩的粗粒和能通過5號篩的細粉。本發明上述的填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素或其任意組合，優選為乳糖；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合，優選為聚維酮，更優選聚維酮K30;所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精、山梨醇或其任意組合，優選為蛋白糖。按照上述步驟制得的碳酸鈣泡騰顆粒劑，預水時產生劇烈的泡騰反應，碳酸鈣溶解迅速且完全，服用方便、口感酸甜可口。在保留了碳酸鈣體外解離成離子鈣這一優點的同時，進一步優化處方，使產品更加穩定、安全性更高，特別是使泡騰后溶液的Ph值顯著提高，達到6左右，這樣就不會對服用者胃的正常消化吸收、胃酸分泌造成任何影響，避免了現有碳酸鈣泡騰劑在解決碳酸鈣普通制劑(如片劑)消耗胃酸問題的同時又帶來胃酸過剩的問題。本發明還提供了碳酸鈣泡騰顆粒劑在補充人體鈣質或防治骨質疏松及小兒佝僂病中的應用。本發明中的碳酸鈣泡騰顆粒劑的藥品中文通用名為復方碳酸鈣顆粒，其發明點和創造性在于將維生素D與碳酸鈣配合，在補充鈣質的同時注重鈣質吸收，以達到確實的補鈣目的。另外維生素D采用環糊精包合后的維生素D-β-環糊精包合物，顯著提高了終產品的穩定性及安全性。特別是在碳酸鈣泡騰顆粒劑的堿組部分添加了特定比例和特定量的碳酸氫鈉，這一改變明顯的提高了碳酸鈣的溶出速率、縮短了泡騰持續時間，同時還令人意想不到的增加了維生素D-β -環糊精包合物的溶解度、提高了溶液的Ph值，解決了長期飲用引起胃酸過多的不良反應。發明人進一步通過具體實驗來驗證本發明的有益效果。再次重申以下實驗只是本發明研制過程中眾多試驗中的例舉性實驗，并未涵蓋和窮盡了發明人為本發明所做的所有實驗，目的僅僅在于用那些數據來闡述本發明的有益效果。1、試驗材料本發明碳酸鈣泡騰顆粒武漢同濟現代醫藥有限公司提供，藥品中文通用名定為復方碳酸鈣顆粒，批號20101112 ；復方碳酸鈣泡騰顆粒山東達因海洋生物制藥股份有限公司，批號20100801 ；維生素D3原料浙江花園藥業有限公司，批號20091201 ；維生素D3-β-環糊精包合物武漢同濟現代醫藥公司自制，批號20101110 ；維A酸中國人民解放軍81899皮膚病醫院自制鈣爾奇D (600mg鈣，125iuVD3/片)中美合資蘇州立達制藥有限公司，批號 20100803 ；Wistar大鼠，體重(150 士 20) g，幼年大鼠，體質量35 50g，早汐兼用；新疆醫學動物中心提供(生產證書，新醫動字0416001號)。2、方法與結果2. 1碳酸氫鈉對泡騰后溶液Ph值及碳酸鈣溶出度的影響制備不含及含有不同量碳酸氫鈉的碳酸鈣泡騰顆粒，考察其溶液Ph值及碳酸鈣的溶出度。原輔料用量見表1(單位g)
表1不含及含有不同量碳酸氫鈉的碳酸鈣泡騰顆粒處方
權利要求
1.一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，其特征在于，該碳酸鈣泡騰顆粒劑包含重量配比為 1 0. 3 0. 7 1 2 0. 01 0. 4的碳酸鈣、維生素D、酸性發泡劑和粘合劑；其中，所述的維生素D是維生素D- β -環糊精包合物，所述的酸性發泡劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中一種或其任意組合；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合。
2.如權利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有碳酸氫鈉；以所述的碳酸鈣的重量為1份計，所述的碳酸氫鈉的重量為0. 3 0. 5。
3.如權利要求1或2所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有填充劑和/或矯味劑；所述填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇或微晶纖維素或其任意組合；所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精或山梨醇或其任意組合。
4.如權利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，維生素D是維生素D2或維生素D3。
5.如權利要求3所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為 100%計，所述的填充劑的重量占15 40%。
6.如權利要求3所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為 100%計，所述的矯味劑的重量占1 20%。
7.權利要求1所述的酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成粘合劑乙醇液；(2)將維生素D-β-環糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入碳酸鈣中， 混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(3)將余量的粘合劑乙醇液加入酸性發泡劑中，制粒，得到酸組顆粒；(4)將上述的堿組顆粒和酸組顆粒混合，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成濃度為0.5 20% (g/ml)的粘合劑乙醇液；(2)將碳酸鈣、碳酸氫鈉、不超過填充劑總量1/2的填充劑混合均勻，得到堿組混合物；(3)將酸性發泡劑、余量的填充劑、矯味劑混合均勻，得到酸組混合物；(4)將維生素D-β-環糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入堿組混合物，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(5)將余量的粘合劑乙醇液加入酸組混合物，制粒，得到酸組顆粒；(6)將步驟0)、( 得到的堿組顆粒和酸組顆粒混勻，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。
9.權利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑在補充人體鈣質方面的應用。
10.權利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑在防治骨質疏松及小兒佝僂病中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，該碳酸鈣泡騰顆粒劑含有重量配比為1∶0.3～0.7∶1～2∶0.3～0.5的碳酸鈣、維生素D、酸性發泡劑和碳酸氫鈉；本發明還提供了上述碳酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法；該碳酸鈣泡騰顆粒劑用于補充人體鈣質或防治骨質疏松及小兒佝僂病。
文檔編號A61P19/08GK102225070SQ201110139889
公開日2011年10月26日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者黃輝 申請人:黃輝