專利名稱：一種頭孢丙烯化合物晶體及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢丙烯化合物，具體講，涉及一種頭孢丙烯化合物晶體及其藥物組合物。
背景技術：
頭孢丙烯(cefprozil)為第二代口服頭孢菌素類藥物，抗菌譜包括致呼吸道感染、尿路感染的主要革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，其抗菌譜與頭孢克洛相似，但對溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌的抗菌作用強于頭孢克洛。自上市以來，頭孢丙烯以其具有的抗菌譜廣、無二重感染、活性高且對β內酰胺酶穩定等優點，被臨床廣泛應用。頭孢丙烯是一種難溶的抗生素，但在胃酸環境中易于溶解，因此將其準備成片劑是一種方便有效的給藥形式，其生物利用度在94%左右。但是由于頭孢丙烯對水、熱不穩定，制備成的片劑如果存貯不當，極易發生分解和變質。為了進一步提高頭孢丙烯的穩定性，本發明提出了一種頭孢丙烯的新的晶型，并且通過實驗，證實本發明的頭孢丙烯晶體制備的片劑的穩定性較高。
發明內容
本發明的首要發明目的在于提供一種頭孢丙烯晶體化合物。本發明的第二發明目的在于提供一種頭孢丙烯晶體化合物的組合物。為了實現本發明的目的，采用的技術方案為本發明涉及一種頭孢丙烯晶體化合物，所述的頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka 射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6.0° ,11. 3°、15.0° ,17. 5°、18.8° ,19. 7°、 21. 1° ,23. 6° ,25. 0° 和 27. 9° 顯示有特征峰。本發明的第一優選技術方案為，所述的頭孢丙烯晶體化合物的制備方法為，先將頭孢丙烯固體溶解于40 60°C的純水中，加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，邊加入邊攪拌，混合溶劑加完后降溫至15°C 20°C，靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。本發明的第二優選技術方案為，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的40 % 90 %，優選45 85 %。本發明的第三優選技術方案為，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 0. 1 10，優選 1 0. 5 1. 5。本發明的第四優選技術方案為，所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為ι 6ml/分鐘，優選2 細1/分鐘。本發明的第五優選技術方案為，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為 30 60轉/分鐘，優選45 60轉/分鐘。本發明的第六優選技術方案為，混合溶劑加完后降溫至15°C 20°C，降溫的速度為每小時6 15°C，優選每小時8 12°C。本發明的第七優選技術方案為，所述的藥物組合物為片劑，其組成為頭孢丙烯晶
3體化合物200 300g、微晶纖維素20 40g、低取代羥丙基纖維素10 30g、乙醇10 30ml、羧甲基淀粉鈉2 5g、硬酯酸鎂0. 6 1. 5g ；優選頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素30 35g、低取代羥丙基纖維素20 25g、乙醇20 30ml、羧甲基淀粉鈉3 5g、硬酯酸鎂1. 0 1. 5g。本發明的第八優選技術方案為，所述的片劑為包衣片，所述的包衣劑為歐巴代 2 3. 5g, 95 %乙醇40 60ml ；優選歐巴代3 3. 5g, 95 %乙醇45 60ml。本發明的第九優選技術方案為，所述的片劑的組成為頭孢丙烯晶體化合物 250g、微晶纖維素35g、低取代羥丙基纖維素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂 1. 5g ；歐巴代 3. 5g，95% 乙醇 60ml。下面對本發明的內容做進一步的說明本發明通過改變頭孢丙烯的結晶條件，制備出一種新的頭孢丙烯晶體化合物，通過使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6. 0°、11.3°、15.0°、17.5°、 18.8°、19. 7°、211°、23. 6° ,25.0°和27. 9°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖如圖1 所示。在本發明的制備方法中，本發明通過對結晶條件的精細控制，得到了一種新的晶體。本發明通過對溫度、溶劑加入的速度、攪拌速度的控制，從而更加嚴格的控制溶液的結晶過程。在頭孢丙烯的結晶過程中，在頭孢丙烯的水溶液中再加入兩種溶劑形成的混合溶劑，再通過緩慢降溫、攪拌等手段，從而控制頭孢丙烯的結晶過程，在溶液中形成頭孢丙烯-無水異丙醇-無水丙酮-水的體系，該體系具有較長的結晶介穩區，有機溶劑的加入使頭孢丙烯的飽和溶解度緩慢下降，從而使體系過飽和度緩慢上升，從而可通過對溶劑加入速度的控制，控制晶核的生長速度和晶體的生長速度，從而控制晶體的粒度。同時對結晶的溫度進行控制，加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度2 細1/分鐘，加入室溫的有機溶劑的過程就是一個使頭孢丙烯的水溶液緩慢降溫的過程，有機溶劑加完后，再進行緩慢降溫，降溫的速度為每小時6 15°C。通過上述條件對結晶的控制，得到了一種新的頭孢丙烯晶體。經過實驗證實，本發明的頭孢丙烯晶體的穩定性大幅度提高，普通的頭孢丙烯固體對水、熱不穩定，在潮濕或者高溫條件下很容易降解，穩定性不高，而利用本發明的頭孢丙烯晶體制備的片劑，其穩定性大幅度提高。
圖1為實施例1制備的晶體化合物的X射線粉末衍射圖。下面結合實例對本發明進一步說明。本發明的具體實施方式
僅限于對本發明的內容做進一步的解釋和說明，并不對本發明的內容構成限制。本發明制備過程中所用到的試劑均為市售試劑。
具體實施例方式實施例1頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于40 60°C的純水中；
2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的40% ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 0. 1 ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為Iml/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為30轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至15°C，降溫的速度為每小時6°C ；靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。所述的頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ 為 6.0°、11.3°、15.0°、17.5°、18.8°、19.7°、21.1°、23.6°、25.0° 和 27.9° 顯示有特征峰。實施例2一種頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于60°C的純水中，2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的90% ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 10;所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為6ml/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為60轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至20°C，降溫的速度為每小15°C ；靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。將該頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖譜與附圖1相似。實施例3一種頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于50°C的純水中，2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的45% ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 0.5;所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為aiil/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為45轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至20°C，降溫的速度為每小時8°C ；靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。將該頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與附圖1相似。實施例4一種頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于45°C的純水中，2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的85% ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 1.5;所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為細1/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為40轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至18°C，降溫的速度為每小時10°C;靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。將該頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖譜與附圖1相似。實施例5
一種頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于50°C的純水中，2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的75%;所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為1 1; 所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為:3ml/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為45轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至18°C，降溫的速度為每小時9°C ；靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。將該頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖譜與附圖1相似。實施例6 一種頭孢丙烯晶體化合物的制備方法1.先將頭孢丙烯固體溶解于55°C的純水中，2.加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的65% ；所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為 1 0.75;所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為:3ml/分鐘；3.邊加入邊攪拌，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為45轉/分鐘； 混合溶劑加完后降溫至16°C，降溫的速度為每小時8°C ；靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。將該頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖譜與附圖1相似。實施例7一種頭孢丙烯晶體化合物的片劑，其配方為頭孢丙烯晶體化合物200g、微晶纖維素20g、低取代羥丙基纖維素10g、乙醇10ml、 羧甲基淀粉鈉2g、硬酯酸鎂0. 6 1. 5g。實施例8一種頭孢丙烯晶體化合物的片劑，其配方為頭孢丙烯晶體化合物300g、微晶纖維素40g、低取代羥丙基纖維素30g、乙醇30ml、 羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂1. 5g。實施例9—種頭孢丙烯晶體化合物的片劑，其配方為頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素30g、低取代羥丙基纖維素20g、乙醇20ml、 羧甲基淀粉鈉3g、硬酯酸鎂l.Og。實施例10一種頭孢丙烯晶體化合物的片劑，其配方為頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素35g、低取代羥丙基纖維素25g、乙醇30ml、 羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂1. 5g。實施例11—種頭孢丙烯晶體化合物的包衣片劑，其配方為實施例1制備的頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素30g、低取代羥丙基纖維素 20g、乙醇20ml、羧甲基淀粉鈉3g、硬酯酸鎂1. Og ；
6
所述的包衣劑為歐巴代2g，95%乙醇40ml。實施例12一種頭孢丙烯晶體化合物的片劑，其配方為實施例2制備的頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素35g、低取代羥丙基纖維素 25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂1. 5g ；所述的包衣劑為歐巴代3. 5g，95%乙醇60ml。實施例13一種頭孢丙烯晶體化合物的包衣片劑，其配方為實施例3制備的頭孢丙烯晶體化合物300g、微晶纖維素40g、低取代羥丙基纖維素 30g、乙醇30ml、羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂1. 5g ；所述的包衣劑為歐巴代3g，95%乙醇45ml。實施例14一種頭孢丙烯晶體化合物的包衣片劑，其配方為實施例4制備的頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素30g、低取代羥丙基纖維素 20g、乙醇20ml、羧甲基淀粉鈉3g、硬酯酸鎂1. Og ；所述的包衣劑為歐巴代3. 5g，95%乙醇50ml。實驗例1穩定性試驗一、樣品頭孢丙烯片批號實施例11制備樣品1101、1102、實施例12制備樣品1201、1202、實施例14 制備樣品1401、1402，規格0.25g2.對照品來源采用頭孢丙烯原料藥，按照實施例11制備方法制備對比藥物1103、1104、實施例12制備方法制備對比藥物1203、1204、實施例14制備方法制備對比藥物1403、1404，， 作為對照品用。二、試驗儀器METTLER AE200電子天平(美國梅特勒公司)酸度計METTLER TOLEDO 320-SPH計(美國梅特勒公司)恒溫恒濕箱SPX-150C型恒溫恒濕箱(上海博迅實業有限公司醫療設備廠)三、穩定性重點考察項目根據中國藥典2005年版二部《附錄XI X C藥物穩定性指導原則》項下所規定的片劑穩定性重點考察項目，對本公司生產的各批頭孢丙烯片穩定性考察樣品進行了性狀、 溶化性、有關物質、含量測定，穩定性后期增加微生物限度檢查。四、試驗方法及條件分別進行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。4.1影響因素試驗為探討藥物的固有穩定性，了解影響藥品穩定性的因素及可能降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件、與建立降解產物的分析方法提供科學依據，進行了影響因素試驗取本品，去包裝后，進行如下試驗
4. 1. 1高溫試驗取樣品，置密封潔凈容器中，60°C溫度下放置20天，于第5天、第10、第20天取樣， 按穩定性重點考察項目進行檢測。試驗結果與0天比較。實驗結果如表1所示表1 :60°C溫度條件下穩定性比較試驗結果
權利要求
1.一種頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所述的頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6.0° ,11. 3° ,15.0° ,17. 5°、18. 8° ,19. 7°、 21. 1° ,23. 6° ,25. 0° 和 27. 9° 顯示有特征峰。
2.根據權利要求1所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所述的頭孢丙烯晶體化合物的制備方法為，先將頭孢丙烯固體溶解于40 60°C的純水中，加入無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑，邊加入邊攪拌，混合溶劑加完后降溫至15°C 20°C，靜置，得到頭孢丙烯晶體化合物。
3.根據權利要求2所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積之和為頭孢丙烯水溶液體積的40% 90%，優選45 85%。
4.根據權利要求2所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所加入的無水異丙醇和無水丙酮的體積比為1 0. 1 10，優選1 0.5 1.5。
5.根據權利要求2所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所加入的無水異丙醇和無水丙酮為室溫，加入的速度為1 6ml/分鐘，優選2 細1/分鐘。
6.根據權利要求2所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，所加入的無水異丙醇和無水丙酮時的攪拌速度為30 60轉/分鐘，優選45 60轉/分鐘。
7.根據權利要求2所述的頭孢丙烯晶體化合物，其特征在于，混合溶劑加完后降溫至 15°C 20°C，降溫的速度為每小時6 15°C，優選每小時8 12°C。
8.一種含有權利要求1所述的頭孢丙烯晶體化合物的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑，其組成為頭孢丙烯晶體化合物200 300g、微晶纖維素20 40g、 低取代羥丙基纖維素10 30g、乙醇10 30ml、羧甲基淀粉鈉2 5g、硬酯酸鎂0.6 1. 5g ；優選頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素30 35g、低取代羥丙基纖維素20 25g、乙醇20 30ml、羧甲基淀粉鈉3 5g、硬酯酸鎂1. 0 1. 5g。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的片劑為包衣片，所述的包衣劑為歐巴代2 3. 5g，95%乙醇40 60ml ；優選歐巴代3 3. 5g，95%乙醇45 60ml。
10.根據權利要求8或9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的片劑的組成為頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素35g、低取代羥丙基纖維素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉鈉 5g、硬酯酸鎂1. 5g ；歐巴代3. 5g，95%乙醇60ml。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢丙烯化合物，具體講，涉及一種頭孢丙烯化合物晶體及其藥物組合物。本發明的頭孢丙烯晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為6.0°、11.3°、15.0°、17.5°、18.8°、19.7°、211°、23.6°、25.0°和27.9°顯示有特征峰。本發明還涉及一種含有頭孢丙烯晶體化合物的藥物組合物，該藥物組合物為片劑，組成為頭孢丙烯晶體化合物250g、微晶纖維素35g、低取代羥丙基纖維素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉鈉5g、硬酯酸鎂1.5g；歐巴代3.5g，95％乙醇60ml。通過實驗證實，本發明制備的頭孢丙烯晶體化合物的片劑的穩定性較高。
文檔編號A61K31/545GK102344458SQ20111026137
公開日2012年2月8日 申請日期2011年9月6日 優先權日2011年9月6日
發明者馮長銀, 王全園, 種玉才 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司