專利名稱：一種凝膠材料在牙拔除術中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及牙槽外科拔牙創的處理以及口腔種植學的領域，尤其是涉及將凝膠材料應用于牙拔除術后，以促進拔牙創骨愈合以及誘導新骨的形成。
背景技術：
牙拔除術是牙槽外科臨床上最常見的手術，牙拔除術作為一種外科手術，不可避免地造成術區軟組織和硬組織不同程度的損傷，產生出血、疼痛、腫脹等反應，同時也會引發不同程度的全身反應，可造成其他系統疾病的激化或加重，也極易出現牙槽感染、疼痛等并發癥。手術后所產生的創傷叫做拔牙創。拔牙創的愈合過程需要很長時間，而且經常不是很順利，在實際操作過程中，臨床上有很多待解決的問題。拔牙后，人們常常會產生牙齦發紅、腫脹、壓痛和自發性疼痛等不適癥狀，通常經過3日到10日，其癥狀才會逐漸減輕，最后在拔牙窩中血塊機化成骨形成新骨并愈合。但是，若是拔牙術后，傷口暴露或是食飯時有殘渣落入，則會產生很多嚴重的感染。因為拔牙窩內沒有血凝塊存在或是血凝塊分解留下一個空牙窩，會引起以厭氧菌為主的混合細菌感染，例如干槽癥等。另外，拔牙后牙槽骨的吸收對缺失區義齒修復以及種植體的固位、美觀和功能都會產生影響。因此，為避免產生上述癥狀，人們希望拔牙創快速愈合，拔牙窩中的新骨迅速生成。拔牙后牙槽嵴的吸收造成頜骨結構及形狀的變化直接影響了義齒修復的質量。國內外的專家學者一直在尋找有效的減少拔牙后牙槽嵴吸收的方法。
目前，在臨床口腔實施拔牙手術時，多采取如下的措施，以保證手術的成功，以及避免術后感染。例如，詢問患者是否有高血壓等易出血的生理情況，在術前進行消毒；在術前及實施手術時對口腔內環境進行消炎；在術中盡量減少手術時間等等；在拔完牙后，用棉球填堵拔牙窩止血并預防感染，在拔牙創表面，用消毒的紗布棉卷橫架于兩側牙槽嵴，囑患者咬緊一段時間后棄除。但是，由于個人體質差異，血凝塊的成型快慢不同，很多拔牙后的患者在吐出棉花后，會造成傷口暴露，進而引發感染。但除了用棉球填堵外，目前臨床上對拔牙創口沒有其它更好的處理方法 。發明內容
本發明要解決的技術問題是尋找一種在牙拔除術后可以替代棉花填堵拔牙窩止血的方法，以更好的處理拔牙創，避免細菌感染，同時促進骨愈合、創口愈合以及誘導新骨的形成，縮短拔牙創骨愈合的周期。
本發明的技術方案如下
1. 一種凝膠材料在牙拔除術中的用途，其特征在于將所述凝膠應用于拔牙后的牙窩中以促進骨愈合和新骨形成；其中所述凝膠材料選自溫度敏感型水凝膠或溶劑敏感型凝膠；所述溫度敏感型水凝膠的相轉變溫度為25V _36°C范圍中的溫度，即當溫度低于相轉變溫度時，該凝膠材料為液態，當溫度高于相轉變溫度時，該凝膠材料為固態；所述溶劑敏感型凝膠是指該凝膠材料不溶于水，易溶于其它溶劑，當其溶于溶劑中時為液態，當溶劑減少后其為固態。
2.根據I的用途，其中所述骨愈合為拔牙創骨愈合。
3.根據I的用途，其中所述新骨形成為牙拔除術后誘導新骨形成和種植牙過程中的誘導新骨形成。
4.根據1-3中任一項的用途，其中所述凝膠材料中的膠體粒子占凝膠材料總重量的IOwt % -90wt %,優選 20wt % -80wt %,更優選 30wt % -70wt %,更優選 40wt % -60wt %, 余量為分散介質。
5.根據4的用途，其中所述溫度敏感型水凝膠選自 聚N-異丙基丙烯酰胺凝膠、 聚N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-聚 2-羥乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝膠、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸鈉共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝膠、聚(N-異丙基丙烯酰胺)_聚4-乙烯基吡啶共聚物凝膠、聚(N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)_海藻酸鈉共聚物凝膠、泊洛沙姆凝膠、聚乙交酯凝膠、聚丙交酯凝膠、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝膠、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝膠、聚乳酸-羥基乙酸共聚物凝膠、甲殼素凝膠、羧基甲殼素凝膠、殼聚糖凝膠、低殼聚糖凝膠、O-羧甲基甲殼質凝膠、N-羧甲基殼聚糖凝膠、N, O-羧甲基殼聚糖凝膠、羥乙基殼聚糖凝膠、乙基殼聚糖凝膠、丁基殼聚糖凝膠、辛基殼聚糖凝膠、十六烷基殼聚糖凝膠、羥丙基殼聚糖凝膠、殼聚糖季銨鹽凝膠、N-鄰苯二甲酰殼聚糖凝膠、乙氧丙基殼聚糖凝膠、殼聚糖硫酸酯凝膠、木聚糖凝膠、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝膠、結冷膠-透明質酸聚合物凝膠、 卡波姆凝膠、單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物凝膠、異丙基丙烯酰胺-殼聚糖聚合物凝膠、海藻酸鹽凝膠、明膠、瓊脂凝膠、膠原、角叉菜膠、甲基纖維素凝膠、羥丙基甲基纖維素凝膠、聚磷腈凝膠、殼聚糖-甘油磷酸鹽凝膠、殼聚糖-聚乙烯醇-碳酸氫鹽復合凝膠、纖維素接枝環糊精凝膠、聚乙烯甲醚凝膠、聚甲基丙烯酸凝膠、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚體凝膠、聚乙烯醇凝膠、聚羧酸凝膠、聚酰胺凝膠、聚(N-乙烯基烷基胺)凝膠、聚乙烯 醇-殼聚糖復合凝膠、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝膠、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝膠、丙烯酸β -羥丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝膠、N-乙烯基吡啶氟硼酸鹽凝膠、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯鹽凝膠、聚N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝膠、 大豆蛋白-羧甲基殼聚糖共聚物凝膠、海藻酸鈉-殼聚糖復合凝膠、海藻酸鈉-明膠-殼聚糖復合凝膠、聚醚-殼聚糖復合凝膠、聚乙烯醇-殼聚糖-膠原共聚物凝膠、聚陰離子纖維素-羥丙基甲基纖維素復合凝膠、聚酸酐凝膠、樹脂類凝膠、酚類凝膠等。優選聚乳酸凝膠、聚乳酸羥基乙酸共聚物凝膠、聚酸酐凝膠、聚酰胺凝膠、甲殼素凝膠、纖維素接枝環糊精凝膠、聚乙烯甲醚凝膠、卡波姆凝膠、海藻多糖凝膠、瓊脂凝膠、泊洛沙姆凝膠、殼聚糖-聚乙烯醇-碳酸氫鹽復合凝膠、聚乙烯醇凝膠、甲基纖維素凝膠等；更優選聚乳酸凝膠、聚乳酸羥基乙酸共聚物凝膠、聚酰胺凝膠、聚酸酐凝膠、泊洛沙姆凝膠、海藻多糖凝膠、聚乙烯醇凝膠等。
6.根據4的用途，其中所述溶劑敏感型凝膠選自乙酸異丁酸蔗糖酯凝膠、聚天冬酰胺凝膠、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝膠、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝膠、瓜爾膠、羧甲基丙基瓜爾膠；溶劑選自甲醇、乙醇、二甲基亞砜、EDTA、乳酸乙酯、 N-甲基吡咯烷酮等溶液中的一種或多種。優選乙酸異丁酸蔗糖酯凝膠和聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝膠，溶劑優選乙醇。
7.根據4的用途，其中所述的凝膠材料中，除膠體粒子和分散介質外，還包括其它組分，其選自羥基乙酸、甘油、甘油磷酸鹽、乙酸甘油酯、含吐溫的PH7. 4的磷酸鹽緩沖液、 海藻酸鹽、鈣鹽中的一種或多種；其它組分占凝膠材料總重量的0-80wt%，優選0-70wt%， 更優選0-60wt %,更優選0_50wt %,更優選0_30wt %。
本發明的技術方案可以達到如下的技術效果
1.將本發明的凝膠材料應用于牙拔除術后的牙槽窩中，不但可以加速凝血、誘導新骨形成，還可以防腐、生肌并廣譜殺菌，使藥物均勻分布在牙槽窩內，預防感染和并發癥的發生。
2.運用本發明的凝膠材料可以很好的填充拔牙后的牙槽窩，使創傷減小并可以抑制牙槽骨的過多吸收，使骨缺損恢復快，可以及早的實施口腔種植術，縮短了種植牙的整個周期，如實施即刻種植術，所述材料還可促進種植體的骨整合。
3.本發明的凝膠材料可以隨時間降 解，注射添堵后無需后續處理；由于其特殊的性質，也可根據具體情況隨時全部從牙槽窩內清除。
將本發明的凝膠材料應用于牙拔除術中，主要是基于以下原因
本發明使用的凝膠材料是溫度敏感型水凝膠或溶劑敏感型凝膠，其自身具有抑菌作用，而且其可以隨時間降解。
溫度敏感型水凝膠的特性是當凝膠材料在溫度低于相轉變溫度時，凝膠材料變成溶膠狀態，為自由流動的液體，易于注射；溫度升高至相轉變溫度以上時，凝膠材料發生相變，形成非化學交聯的固態凝膠，易于填堵。該溫度敏感型水凝膠的相轉變溫度為 25°C_36°C范圍中的溫度，并且上述相轉變過程是可逆的，在溫度降低時又可發生固態-液態的轉變。
溶劑敏感型凝膠材料不溶于水，但易溶于溶劑，當其被溶劑溶解后，黏度降低，形成具有流動性的液態形式，易于注射；將該溶液注入體內后，溶劑在體液的稀釋下或是暴露在空氣中迅速減少以至失去，由于溶劑的減少或消失，在口腔水性環境中，溶劑敏感型凝膠材料以固態形式析出，從而填堵拔牙窩。若感覺不適，或其它原因，可以用溶劑漱口，將溶劑敏感型凝膠材料帶出口腔。
由于上述凝膠材料具有特殊的固-液態轉變性質，可以將其在液態時注入拔牙窩內，其在口腔環境中迅速轉變為固態填堵住拔牙創，不僅能止血，促進凝血，使創傷減低，促進拔牙創的愈合和新骨的生成，而且避免了創口暴露引起的細菌感染。此外，其還可以抑制牙槽骨的過多吸收，形成質量良好的種植床骨形態，使及早實施種植術成為可能，縮短種植牙的周期。上述凝膠材料在臨床上使用方便，如患者感到不適，可以立即用冷水或溶劑漱口將其清除。
圖1 :空白組的X光檢查結果；
圖2 :實施例1實驗組的X光檢查結果。
具體實施方式
以下的實施方式僅是本發明的代表性試驗，本發明所述的溫度敏感型水凝膠和溶劑敏感型凝膠，不會因制備方法的不同而影響其用途，市售的凝膠材料也可以用于本發明。
1.體內試驗
取體重180_220g，雌雄不限的成年大鼠，若干只，隨機分·為實驗組和對照組兩組， 給大鼠拔牙，并將牙槽窩內的牙周組織刮除，適當用生理鹽水沖洗，實驗組注射液態凝膠材料，空白組用消毒棉卷止血。術后分別于不同時間取材檢查。
2.檢測方法
I)堿性磷酸酶(ALP)活性和鈣含量測定
取冷藏標本，將其表面的軟組織消除，稱重，與冰預冷的2ml生理鹽水置勻漿機， 勻漿，8000 lOOOOrpm，離心10 15分鐘，取上清液100 μ 1，加I 3mM對硝基苯磷酸二鈉 30 50μ 1，37°C孵育10 15分鐘，加I 3N NaOH 40 50 μ I終止反應，紫外分光光度計、波長410nm處測定OD值，以標本濕重為除數，計算ALP的單位U/mg組織(濕重)。取上述離心后沉淀加O. 5N HCl 2. 5ml溶解，將HCl濃度調為1% (其中含10%硝酸鍶2. 5ml)， 原子吸收分光光度計測鈣含量，以標本濕重為除數，計算鈣含量yg/mg組織(濕重)。
堿性磷酸酶(ALP)是反映骨代謝狀況的理想生化代謝指標，是一種磷酸單酯酶， 骨骼中的ALP是骨形成的特異性標志物。鈣是體內含量最多的陽離子，骨骼是體內最大的鈣儲備庫，鈣含量的變化直接反映骨代謝狀況的活躍程度。
2)免疫組織化學檢查
石蠟切片常規脫蠟至水，3% H2O2于37°C孵育10 20分鐘以阻斷、滅活內源性的過氧化物酶，含O. 05 %吐溫-20的pH7. 4的磷酸鹽緩沖液沖洗2 3次，經血清工作液封閉，37°C孵育10 20分鐘，傾去液體。滴加過氧化酶標記的鏈霉素卵白素工作液，于37°C 孵育20 40分鐘，PBS沖洗2 3次每次5 8分鐘，DAB染色，觀察結果。
3) X射線檢查
將空白組和實驗組，分別進行X射線檢測。
實施例1-7
海藻多糖水凝膠材料的制備將海藻多糖以O. lmol/L的鹽酸溶解，配制成一定濃度的溶液，放置冰箱中備用。稱取一定量的甘油磷酸鈉溶解在ImL的雙蒸水中，配制成水溶液。將備用的海藻多糖溶液和甘油磷酸鈉水溶液，同時在冰浴中放置15min。然后將β-甘油磷酸鈉的水溶液用注射器逐滴滴入持續攪拌的膠體溶液中，混合后，繼續攪拌20min,形成海藻多糖-甘油磷酸鈉水凝膠材料,其中海藻多糖占凝膠總重量的40wt%, 甘油磷酸鈉占35wt%。分別進行上述三種方法的檢測。
實施例2 :按實施例1的方法制備聚乙烯甲醚-甘油水凝膠，其中聚乙烯甲醚占凝膠總重量的50wt%,甘油占15wt% ；
實施例3 :市售殼聚糖-聚乙烯醇-碳酸氫鈉復合水凝膠，其中殼聚糖-聚乙烯醇占凝膠總重量的30wt%,碳酸氫鈉占凝膠總重量的IOwt% ；
實施例4 :市售聚乳酸水凝膠，其中聚乳酸占凝膠總重量的70wt% ；
實施例5 :溶劑敏感型凝膠來自市售的乙酸異丁酸蔗糖酯，溶劑為乙醇(占凝膠總重量的70wt% )；
實施例6 :含羥基乙酸60wt%的聚乳酸溫度敏感型水凝膠，其中聚乳酸占凝膠總重量的20wt% ；
實施例7 :市售泊洛沙姆水凝膠，其中泊洛沙姆占凝膠總重量的90wt%。
檢測結果見表I (實施例1-7的檢測結果分別表示為實驗組1-7).
表1. ALP活性及鈣含量測定結果
權利要求
1.一種凝膠材料在牙拔除術中的用途，其特征在于將所述凝膠材料應用于拔牙后的牙槽窩中以促進骨愈合、創口愈合和誘導新骨形成；其中所述凝膠材料選自溫度敏感型水凝膠或溶劑敏感型凝膠；所述溫度敏感型水凝膠的相轉變溫度為25°c -36°c范圍中的溫度，即當溫度低于相轉變溫度時，該凝膠材料為液態，當溫度高于相轉變溫度時，該凝膠材料為固態；所述溶劑敏感型凝膠是指該凝膠材料不溶于水，易溶于其它溶劑，當其溶于溶劑中時為液態，當溶劑減少后其為固態。
2.根據權利要求1的用途，其中所述骨愈合為拔牙創骨愈合。
3.根據權利要求1的用途，其中所述新骨形成為實施牙拔除術后誘導新骨形成和種植牙過程中的誘導新骨形成。
4.根據權利要求1-3中任一項的用途，其中所述凝膠材料中的膠體粒子占凝膠材料總重量的10wt% JOwt1^,余量為分散介質。
5.根據權利要求4的用途，其中所述溫度敏感型水凝膠選自聚N-異丙基丙烯酰胺凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-聚2-羥乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝膠、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸鈉共聚物凝膠、聚N-異丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝膠、聚(N-異丙基丙烯酰胺)_聚4-乙烯基吡啶共聚物凝膠、聚(N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)_海藻酸鈉共聚物凝膠、泊洛沙姆凝膠、聚乙交酯凝膠、聚丙交酯凝膠、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝膠、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝膠、聚乳酸-羥基乙酸共聚物凝膠、甲殼素凝膠、羧基甲殼素凝膠、殼聚糖凝膠、低殼聚糖凝膠、O-羧甲基甲殼質凝膠、N-羧甲基殼聚糖凝膠、N，0-羧甲基殼聚糖凝膠、羥乙基殼聚糖凝膠、乙基殼聚糖凝膠、丁基殼聚糖凝膠、辛基殼聚糖凝膠、十六烷基殼聚糖凝膠、羥丙基殼聚糖凝膠、殼聚糖季銨鹽凝膠、N-鄰苯二甲酰殼聚糖凝膠、乙氧丙基殼聚糖凝膠、殼聚糖硫酸酯凝膠、木聚糖凝膠、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝膠、結冷膠-透明質酸聚合物凝膠、卡波姆凝膠、單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物凝膠、異丙基丙烯酰胺-殼聚糖聚合物凝膠、海藻酸鹽凝膠、明膠、瓊脂凝膠、膠原、角叉菜膠、甲基纖維素凝膠、羥丙基甲基纖維素凝膠、聚磷腈凝膠、殼聚糖-甘油磷酸鹽凝膠、殼聚糖-聚乙烯醇-碳酸氫鹽復合凝膠、纖維素接枝環糊精凝膠、聚乙烯甲醚凝膠、聚甲基丙烯酸凝膠、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚體凝膠、聚乙烯醇凝膠、聚羧酸凝膠、聚酰胺凝膠、聚(N-乙烯基烷基胺)凝膠、聚乙烯醇-殼聚糖復合凝膠、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝膠、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝膠、丙烯酸β -羥丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝膠、N-乙烯基吡啶氟硼酸鹽凝膠、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯鹽凝膠、聚N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝膠、大豆蛋白-羧甲基殼聚糖共聚物凝膠、海藻酸鈉-殼聚糖復合凝膠、海藻酸鈉-明膠-殼聚糖復合凝膠、聚醚-殼聚糖復合凝膠、聚乙烯醇-殼聚糖-膠原共聚物凝膠、聚陰離子纖維素-羥丙基甲基纖維素復合凝膠、聚酸酐凝膠、樹脂類凝膠、酚類凝膠等。
6.根據權利要求4的用途，其中所述溶劑敏感型凝膠選自乙酸異丁酸蔗糖酯凝膠、聚天冬酰胺凝膠、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝膠、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝膠、瓜爾膠、羧甲基丙基瓜爾膠；溶劑選自甲醇、乙醇、二甲基亞砜、EDTA、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等溶液中的一種或多種。
7.根據權利要求4的用途，所述凝膠材料中的膠體粒子占凝膠材料總重量的20wt% -80wt%,余量為分散介質。
8.根據權利要求4的用途，所述凝膠材料中的膠體粒子占凝膠材料總重量的30wt% _70wt%，余量為分散介質。
9.根據權利要求4的用途，其中所述的凝膠材料中，除膠體粒子和分散介質外，還包括其它組分，其選自羥基乙酸、甘油、甘油磷酸鹽、乙酸甘油酯、含吐溫的PH7. 4的磷酸鹽緩沖液、海藻酸鹽、鈣鹽中的一種或多種；其它組分占凝膠材料總重量的0-80wt%。
10.根據權利要求9的用途，其它組分占凝膠材料總重量的0-60wt%。
全文摘要
一種凝膠材料在牙拔除術中的用途，其特征在于將所述凝膠應用于拔牙后的牙槽窩中以促進骨愈合和新骨形成；其中所述凝膠材料選自溫度敏感型水凝膠或溶劑敏感型凝膠；所述溫度敏感型水凝膠的相轉變溫度為25℃-36℃范圍中的溫度，即當溫度低于相轉變溫度時，該凝膠材料為液態，當溫度高于相轉變溫度時，該凝膠材料為固態；所述溶劑敏感型凝膠是指該凝膠材料不溶于水，易溶于溶劑，當其溶于溶劑中時為液態，當溶劑減少后其為固態。
文檔編號A61L15/42GK103007338SQ20111030072
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者韓冰, 楊莉, 李佳, 方明, 張海鋒, 王穎 申請人:韓冰