專利名稱：鹽酸二甲雙胍腸溶片的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制備技術領域，具體地說是一種鹽酸二甲雙胍腸溶片及其制備工藝。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍主要是在胃及小腸中上部的十二指腸和空腸吸收，而在小腸下端和結腸幾乎不吸收。由于鹽酸二甲雙胍對胃的刺激性比較強烈，因此制備成鹽酸二甲雙胍腸溶片可有效解決鹽酸二甲雙胍對胃的刺激作用。但十二指腸和空腸的PH值主要在5. 0-7. 0 之間，為了保證鹽酸二甲雙胍腸溶片能在不同小腸液PH值的患者體內達到有效釋放，鹽酸二甲雙胍腸溶片應該在一個較寬的PH值范圍內有效釋放，即除在PH值6. 8的磷酸鹽緩沖液條件下符合《中國藥典》2010年版二部鹽酸二甲雙胍腸溶片項下的相關限度要求外，還應在PH值6. 0的磷酸鹽緩沖液條件下符合同等限度要求，而且在PH值5. 5的條件下應仍能釋放80%以上。CN101978956A公開了一種鹽酸二甲雙胍腸溶片及其制備方法，其鹽酸二甲雙胍腸溶片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，其中，所述的片芯是由鹽酸二甲雙胍、糊精、 羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉及粘合劑制備而成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預混懸劑、純化水制成；所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預混懸劑和純化水制成。該鹽酸二甲雙胍腸溶片不僅制備工藝復雜，而且僅能在PH值為6. 6 6. 8的窄范圍腸液中釋放，在PH 值低于6. 4后基本不釋放，因此，對于腸液PH值低于6. 4的患者而言，服用該類藥品是無法保證療效的。
發明內容
本發明的目的就是要提供一種制備工藝簡化，在有效降低制造成本的同時，釋放速度更加可控的鹽酸二甲雙胍腸溶片，以保證患者在服用本產品時，不會因為小腸液的PH 值偏差而導致生物利用度下降的情況發生，更能有效保證產品的臨床療效。本發明是這樣實現的鹽酸二甲雙胍腸溶片，其特征在于包括片芯和腸溶包衣層，所述片芯由下列原料按重量比例制成鹽酸二甲雙胍100份、聚維酮K30 3 5份、含聚維酮K30為10%的75% 乙醇水溶液8 12份、硬脂酸鎂0. 5-1. 0份；所述腸溶衣層是由下列原料按重量份比例制成尤特奇L30D-55100份、滑石粉10 30份、聚乙二醇40002 4份、4%氫氧化鈉溶液 4 6份、純化水80-120份；所述鹽酸二甲雙胍腸溶片按以下步驟制成(1)按比例稱量各原料；(2)片芯制備將鹽酸二甲雙胍粉碎后，加入處方量的內加聚維酮K30，攪拌混合均勻后，再加入含聚維酮K30為10%的75%乙醇水溶液，混合均勻并制成顆粒，干燥后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片制得片芯。(3)腸溶包衣液配制先將尤特奇L30D-55用純化水稀釋后，再加入已經溶解的增塑劑PEG4000水溶液，攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，然后再在攪拌條件下加入滑石粉制得腸溶包衣液；(4)腸溶包衣將所制片芯用所制腸溶包衣液包衣，經烘箱內老化，即制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。本發明中的片芯采用上述配比時，片芯脆碎度、表面光潔度以及崩解時限三項指標均較好。當內加聚維酮K30用量為3份以下時，用量越少，基片脆碎度越差，聚維酮K30 的用量為5份以上時，用量越多，崩解時限越差，且基片表面光潔度越差；含聚維酮K30為 10% (wt%)的75% (wt%)乙醇水溶液的用量為8份以下時，用量越少，基片脆碎度越差， 當含聚維酮K30為10%的75%乙醇水溶液的用量為12份以上時，用量越多，崩解時限越差，且基片表面光潔度越差；硬脂酸鎂用量為0.5份以下時，用量越少，基片表面光潔度越差，而硬脂酸鎂用量為1.0份以上時，用量越多，基片脆碎度越差，且崩解時限也越來越差。尤特奇L30D-55的正常PH值為3. 0左右，是一種水型乳劑，快速的PH值變化會導致其迅速破乳而出現聚集變性情況。本發明為避免前述問題的發生，將尤特奇L30D-55適當稀釋，并在攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，加入過程中始終保持快速攪拌，此種調制過程則不會導致聚集沉降現象的發生。而當PH值調至6. 5-7. 0時的腸溶包衣溶液即可直接對裸片進行包衣，不會出現包衣過程中聚集變性情況的發生。本發明配制包衣液的具體步驟為先將尤特奇L30D-55用等量的純化水稀釋后，再加入已經溶解的增塑劑PEG4000 水溶液，攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，然后再在攪拌條件下加入滑石粉，由此工藝調制的腸溶包衣液即可在不需要鹽酸二甲雙胍基片進行隔離包衣的情況下，直接進行腸溶包衣，既節儉了原材料成本，同時也簡化了工藝，降低了工時成本。本發明中，所述腸溶包衣液由尤特奇L30D-55250份、滑石粉37. 5份、PEG40007. 5 份、4%氫氧化鈉溶液12. 5份、純化水250份按重量比例制成。選用此配比所制的腸溶衣液穩定性好。本發明在進行包衣時，不同的腸溶衣液用量對產品的釋放度產生不同影響。本發明對不同規格的產品0. 25g、0. 5g、0. 85g進行包衣液用量的篩選，評價指標為在0. IM鹽酸中2小時釋放度彡1. 0%，在PH值為6. 8和6. 0的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度彡90%。 結果如下每1公斤規格為0. 25g的片芯包衣液用量在150g_200g時，均能符合上述要求， 當包衣液用量低于150g時，存在個別腸溶衣片在0. IM鹽酸中2小時釋放度> 1.0%的情況，可能導致在酸性介質中出現突釋而引起患者胃刺激的情況發生；而當包衣液用量高于 200g時，部分腸溶衣片在PH值為6. 0的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度低于90%，這將導致藥物釋放不完全，從而可能會發生藥物的生物利用度降低的情況。同樣，每1公斤規格為0. 5g的片芯包衣液用量在120g_170g時，均能符合評價指標的要求。而當包衣液用量低于120g時，存在個別腸溶衣片在0. IM鹽酸中2小時釋放度彡1. 0%的情況。而當包衣液用量高于170g時，部分腸溶衣片在PH值為6. 0的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度低于90%。每1公斤規格為0. 85g的片芯包衣液用量在108g_158g時，均能符合評價指標的要求。當包衣液用量低于108g時，存在個別腸溶衣片在0. IM鹽酸中2小時釋放度> 1.0% 的情況；而當包衣液用量高于158g時，部分腸溶衣片在PH值為6. 0的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度低于90%。因此，每1公斤規格為0. 25g的片芯，包衣液用量優選為150g_200g ；每1公斤規格為0. 5g的片芯，包衣液用量優選為120g-170g ；每1公斤規格為0. 85g的片芯，包衣液用量優選為108g-158g。本發明所選擇的德國贏創德固賽公司生產的尤特奇L30D-55腸溶包衣材料，具有較好的抗酸能力以及較好的腸液溶解能力，但其缺點在于其自身PH值為3. 0左右，在遇到 PH值反差較大物料時，會導致迅速聚集變性的情況發生。因此，按照常規包衣理論，使用尤特奇L30D-55腸溶包衣材料對鹽酸二甲雙胍這種堿性比較強的藥物進行包衣前，應首先采用中性偏弱酸性的輔料進行隔離層包衣，然后再進行腸溶包衣，以避免出現腸溶衣材料尤特奇L30D-55遇到堿性藥物后迅速破乳聚集變性現象。但是，這種隔離層包衣的結構，不僅原輔材料成本和生產工時成本高，而且會使得片芯的釋放速度受到影響。這是因為隔離層包衣所采用的物料基本上是比較黏性的輔料比如羥丙基甲基纖維素類，由此，在腸溶衣層完全溶解后，水分需要進一步穿越隔離衣層進入片芯才能實施溶解，這樣勢必會妨礙基片中藥物的釋放速度。本發明的鹽酸二甲雙胍腸溶片的制備過程中，除腸溶包衣液的制備方法外，片芯的制備和腸溶包衣等過程均可以采用現有技術中已有的設備和工藝進行。本發明采取將腸溶衣液預先進行堿性調節的處理工藝，即在包衣前將包衣液的PH 值由原來的3. 0左右調節到6. 5 7. 0范圍內，從而有效避免腸溶衣材料與鹽酸二甲雙胍按觸時迅速聚集變性的情況發生，進而可直接對片芯包衣，由此，即可省去在包腸溶衣之前先進行包隔離衣層的過程，使制備工藝簡化。這樣，不僅可以降低原輔材料使用成本和生產工時成本，同時也使片芯中藥物釋放速度更快，以至于在腸溶衣層完全溶解后，基片中的活性物質鹽酸二甲雙胍能夠在5-8分鐘這樣一個短時間內迅速釋放完畢。這相比較現有技術中的14 16分鐘的完全釋放時間，有明顯的縮短。由此，為本產品在十二指腸和小腸中快速釋放打下良好的基礎。另外，由于本發明所制備的鹽酸二甲雙胍腸溶片所用輔料種類少，且用量僅為原料藥的5-8%，相比較現有技術中片芯的輔料用量為原料藥的30 32%，包隔離衣層后輔料用量為原料藥的35 37%，同規格下本發明的片芯重量比現有技術中片芯重量輕約 30%，因此，在腸溶包衣時就可節約30%的腸溶衣材料和30%的制作工時，因而使得原材料成本和生產成本進一步降低。本發明所制備的產品，鹽酸二甲雙胍不但在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應，而且其快速釋放的特性使得本產品在PH 值5. 5 6. 8的腸液中均能夠保證有效釋放，克服子目前市場上鹽酸二甲雙胍腸溶片僅僅能在PH值6. 6 6. 8的低范同腸液中釋放的缺點，從而保證鹽酸二甲雙胍在各種適用人群當中均可被有效利用。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明做進一步說明實施例1 規格為0. 25g，以制10000片計，片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、聚維酮K3075g、含聚維酮K30為10%的75%乙醇水溶液300g、硬脂酸鎂25g制成；所述腸溶衣層是由尤特奇 L30D-55250g、滑石粉37. 5g、PEG40007. 5g、4%氫氧化鈉溶液12. 5g、純化水250g制成。每 1公斤片芯使用150g腸溶包衣液進行包衣。所述鹽酸二甲雙胍腸溶片按以下步驟制成(1)按比例稱量各原料；(2)片芯制備將鹽酸二甲雙胍粉碎后，置高效濕法混合制粒機中，加入處方量的內加聚維酮K30，攪拌混合均勻后，加入含聚維酮K30為10% (wt% )的75% (wt% )乙醇水溶液，制備成適宜軟材，經尼龍篩制備成顆粒，干燥后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片即制得
I I -H--片心。(3)腸溶包衣液配制先將尤特奇L30D-55用純化水稀釋后，再加入增塑劑 PEG4000水溶液，所述增塑劑PEG4000水溶液是將增塑劑PEG4000預先制成濃度大約為 20 %的溶液。然后攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，再在攪拌條件下加入滑石粉制得腸溶包衣液，檢測PH值為6.7 ；(4)腸溶包衣將已制備好的片芯置高效包衣機中，按量取已配制腸溶包衣液控制適當的噴速噴灑完畢，烘箱內老化2小時，即制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。實施例2 以制成5000片計，規格為0. 5g，片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、聚維酮K30125g、加粘合劑10%聚維酮K30的75%乙醇水溶液200g、硬脂酸鎂12. 5g制成；所述腸溶衣層是由尤特奇L30D-55250g、滑石粉25g、PEG40005g、4%氫氧化鈉溶液15g、純化水300g制成。每1 公斤片芯使用170g腸溶包衣液進行包衣。制備方法(1)按比例稱量各原料；(2)片芯制備將鹽酸二甲雙胍粉碎后，置高效濕法混合制粒機中，加入處方量的內加聚維酮K30，攪拌混合均勻后，加入含聚維酮K30為10% (wt% )的75% (wt% )乙醇水溶液，制備成適宜軟材，經尼龍篩制備成顆粒，干燥后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片即制得芯片。(3)腸溶包衣液配制先將尤特奇L30D-55用純化水稀釋后，再加入增塑劑 PEG4000水溶液，所述增塑劑PEG4000水溶液是將增塑劑PEG4000預先制成濃度大約為 20%的溶液。然后攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，再在攪拌條件下加入滑石粉制得腸溶包衣液，檢測PH值為6.9;(4)腸溶包衣將已制備好的片芯置高效包衣機中，按量取已配制腸溶包衣液控制適當的噴速噴灑完畢，烘箱內老化2小時，即制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。實施例3 以制成10000片計，規格為0. 85g，片芯由鹽酸二甲雙胍8500g、聚維酮K30340g、加粘合劑10%聚維酮K30的75%乙醇水溶液850g、硬脂酸鎂68g制成；所述腸溶衣層是由尤特奇L30D-55250g、滑石粉75g、PEG400010g、4%氫氧化鈉溶液10g、純化水200g制成。每1 公斤片芯使用158g的腸溶包衣液進行包衣。制備方法(1)按比例稱量各原料；
(2)片芯制備將鹽酸二甲雙胍粉碎后，置高效濕法混合制粒機中，加入處方量的內加聚維酮K30，攪拌混合均勻后，加入含聚維酮K30為10% (wt% )的75% (wt% )乙醇水溶液，制備成適宜軟材，經尼龍篩制備成顆粒，干燥后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片即制得
I I -H--片心。(3)腸溶包衣液配制先將尤特奇L30D-55用純化水稀釋后，再加入增塑劑 PEG4000水溶液，所述增塑劑PEG4000水溶液是將增塑劑PEG4000預先制成濃度大約為 20%的溶液。然后攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，再在攪拌條件下加入滑石粉制得腸溶包衣液，檢測PH值為6.6;(4)腸溶包衣將已制備好的片芯置高效包衣機中，按量取已配制腸溶包衣液控制適當的噴速噴灑完畢，烘箱內老化2小時，即制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。實施例4實施例4的原料配比及制備工藝與實施例1相同，所不同的是每1公斤片芯使用 200g腸溶包衣液進行包衣。實施例5實施例5的原料配比及制備工藝與實施例2相同，所不同的是每1公斤片芯使用 120g腸溶包衣液進行包衣。實施例6實施例6的原料配比及制備工藝與實施例3相同，所不同的是每1公斤片芯使用 108g腸溶包衣液進行包衣。表1不同溶出介質下，不同鹽酸二甲雙胍腸溶片樣品的釋放度對比表
權利要求
1.一種鹽酸二甲雙胍腸溶片，其特征在于包括片芯和腸溶包衣層，所述片芯由下列原料按重量比例制成鹽酸二甲雙胍100份、聚維酮K30 3飛份、含聚維酮K30為10%的75% 乙醇水溶液纊12份、硬脂酸鎂0. 5-1. 0份；所述腸溶衣層是由下列原料按重量份比例制成的腸溶包衣液包覆而成尤特奇L30D-55 100份、滑石粉1(Γ30份、聚乙二醇4000 2、份、 4%氫氧化鈉溶液4飛份、純化水80 — 120份；所述鹽酸二甲雙胍腸溶片按以下步驟制成(1)按比例稱量各原料；(2)片芯制備將鹽酸二甲雙胍粉碎后，加入處方量的內加聚維酮Κ30，攪拌混合均勻后，再加入含聚維酮Κ30為10%的75%乙醇水溶液，混合均勻并制成顆粒，干燥后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片制得片芯；(3)腸溶包衣液配制先將尤特奇L30D-55用純化水稀釋后，再加入已經溶解的增塑劑 PEG4000水溶液，攪拌條件下緩慢加入4%氫氧化鈉溶液，然后再在攪拌條件下加入滑石粉制得腸溶包衣液；(4)腸溶包衣將所制片芯用所制腸溶包衣液包衣，經烘箱內老化，即制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。
2.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍腸溶片，其特征在于所述腸溶包衣液由尤特奇 L30D-55 250份、滑石粉37. 5份、PEG4000 7. 5份、4%氫氧化鈉溶液12. 5份、純化水250份按重量比例制成。
3.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍腸溶片，其特征在于每1公斤規格為0. 25g的片芯所使用的腸溶包衣液用量為150g - 200g每1公斤規格為0. 5g的片芯所使用的腸溶包衣液用量為120g - 170g每1公斤規格為0. 85g的片芯所使用的腸溶包衣液用量為108g - 158g。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸二甲雙胍腸溶片，該腸溶片包括片芯和腸溶包衣層，所述片芯由下列原料按重量比例制成鹽酸二甲雙胍100份、聚維酮K30 3~5份、含聚維酮K30為10％的75％乙醇水溶液8~12份、硬脂酸鎂0.5－1.0份；所述腸溶衣層是由下列原料按重量份比例制成尤特奇L30D-55100份、滑石粉10~30份、聚乙二醇4000 2~4份、4%氫氧化鈉溶液4~6份、純化水80－120份；制備步驟為按比例稱量各原料；片芯制備；腸溶包衣液配制；腸溶包衣制得鹽酸二甲雙胍腸溶片。本發明的鹽酸二甲雙胍腸溶片制備工藝簡化，在有效降低制造成本的同時，釋放速度更加可控，更能有效保證產品的臨床療效。
文檔編號A61P3/10GK102357088SQ20111033022
公開日2012年2月22日 申請日期2011年10月26日 優先權日2011年10月26日
發明者史春東, 孫懿輝, 孫文健, 張文雙, 李亞松, 李占謀, 田蘭, 范圍杰 申請人:河北山姆士藥業有限公司