專利名稱：紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子及其制備的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物控制釋放領域，涉及一種治療腫瘤的疏水性藥物紫杉醇與可生物相容和生物降解的兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯嵌段共聚物鍵合的高分子藥物及其合成方法。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)，是從紅豆杉屬植物中提取出來的一種三環二萜物質，具有抗腫瘤作用。自1992年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市用于治療晚期卵巢癌以來，研究逐漸發現其對乳腺癌、卵巢癌及肺癌都有很高的療效。由于紫杉醇由一個龐大環狀結構和眾多的疏水性基團構成，其在水中的溶解性很差，使其制備成注射劑有一定困難。為了改善其水溶性，減少被P-糖蛋白的排出，增強對于結腸癌、胰腺癌、黑色素瘤及腎臟癌的抗癌能力，目前臨床應用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EUCremophor EL，含聚氧乙烯蓖麻油)/無水乙醇(50 50)制成的無色黏稠狀溶液。但大量研究顯示， 聚氧乙烯蓖麻油在體內可促使大量組織胺釋放，產生液體潴留等過敏反應，大大影響了紫杉醇的臨床安全應用。為了改善紫杉醇直接用于臨床的不良反應，研究者們通過將兩親性聚合物鍵合到紫杉醇上，以改善其水溶性，例如在紫杉醇上鍵合可生物降解的聚酯材料。通過聚酯降解， 可以控制抗癌藥在體內釋放。這一方法不僅減少了紫杉醇在體內輸送過程中對正常組織的傷害，而且可以在體內緩慢釋放，避免了藥物濃度急劇增加給人體組織和器官帶來的損傷。兩親性聚合物是指在同一高分子鏈中同時含有親水和親油兩種化學性質不同鏈段的聚合物。由于存在兩種不同化學結構的鏈段，兩親性聚合物在選擇性介質中可以組裝成各種形態，如膠束、囊泡等。在生物醫學領域，由于兩親性共聚物在水相中組裝成內核疏水、外殼親水的聚合納米粒子，這些納米粒子的高效藥物給藥系統引起科學工作者的廣泛興趣。將生物可降解高分子引入兩親性聚合物結構中并用于構建給藥系統的研究具有潛在的應用價值，因為生物可降解材料的使用可以避免藥物釋放后載體材料在人體器官組織內積聚，產生毒副作用。專利號為200610016559. 9的中國發明公開了一種可生物降解的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥及其制備方法，所述兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥的分子結構為
權利要求
1.一種紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子，其特征在于，所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子包括聚磷酸酯鏈段、脂肪族聚酯鏈段和紫杉醇基，其中脂肪族聚酯鏈段的兩端分別以酯鍵和紫杉醇基、聚磷酸酯鏈段相連。
2.根據權利要求1所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子，其特征在于，所述脂肪族聚酯鏈段選自聚(ε -己內酯)鏈段或聚乳酸鏈段，當脂肪族聚酯鏈段為聚(ε -己內酯)鏈段時，所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子的化學結構式為
3.權利要求1所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟首先在辛酸亞錫的催化作用下，利用紫杉醇2'-位的羥基引發脂肪族環狀酯類單體開環聚合，得到紫杉醇鍵合聚酯的疏水性高分子；然后再利用紫杉醇鍵合聚酯的疏水性高分子中聚酯的末端羥基，在辛酸亞錫催化作用下，引發環狀磷酸酯單體開環聚合，得到紫杉醇鍵合兩親性聚酯_b-聚磷酸酯的高分子藥物；其中，所述環狀磷酸酯單體的結構為
4.權利要求3所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子的制備方法， 其特征在于，所述脂肪族環狀酯類單體選自ε -己內酯或丙交酯。
5.權利要求3所述紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子的制備方法， 其特征在于，所述紫杉醇鍵合聚酯的疏水性高分子為紫杉醇鍵合聚(ε -己內酯)或紫杉醇鍵合聚乳酸，其中，紫杉醇鍵合聚(ε_己內酯)的化學結構式為
6.權利要求1或2所述紫杉醇鍵合兩親性聚酯-b-聚磷酸酯在制備治療腫瘤藥物中的應用。
7.一種治療腫瘤的藥物，其主要活性成份為權利要求1或2所述紫杉醇鍵合兩親性聚酯_b-聚磷酸酯或其醫學可接受的鹽。
全文摘要
本發明屬于藥物控制釋放領域,具體公開了一種紫杉醇鍵合兩親性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子，包括聚磷酸酯鏈段、脂肪族聚酯鏈段和紫杉醇基，其中脂肪族聚酯鏈段的兩端分別以酯鍵和紫杉醇基、聚磷酸酯鏈段相連；所述脂肪族聚酯鏈段選自聚(ε-己內酯)鏈段或聚乳酸鏈段。它在磷酸緩沖溶液PBS中自組裝，形成疏水藥物和親油性脂肪族聚酯為核、水溶性聚磷酸酯為殼的膠束。一方面，可改善紫杉醇藥物的強疏水性，從而避免了藥物在體內輸送過程中的排異反應；另一方面，通過聚酯的降解，緩慢釋放藥物，避免了藥物濃度急劇增加對組織器官其他正常細胞的傷害，達到控制釋放抗腫瘤藥物的作用。
文檔編號A61K31/80GK102504267SQ20111033479
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者倪沛紅, 張國藝, 張明祖 申請人:蘇州大學