一種紫杉醇聚合物膠束及其制備方法與流程

本發明涉及藥物制劑
技術領域：
，具體涉及一種紫杉醇聚合物膠束及其制備方法。
背景技術：
：紫杉醇作為一種廣譜抗腫瘤藥物已廣泛應用于臨床，其主要通過誘導和促進微管蛋白的聚合，抑制微管解聚而使腫瘤細胞的有絲分裂終止，從而阻礙腫瘤細胞復制，使腫瘤細胞死亡。ⅱ-iii期臨床研究證實，紫杉醇主要適用于卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌，同時對食管癌、頭頸癌等惡性腫瘤也具有一定療效，是目前臨床化療的一線用藥。由于紫杉醇屬于bcsiv類藥物，溶解性差，從而造成給藥困難。目前臨床應用的主要為紫杉醇注射液，是通過將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶劑中制成的。但大量研究表明，該注射液中的聚氧乙烯蓖麻油易引起胃腸道反應、過敏反應、低血壓、腎毒性、心臟毒性和骨髓抑制等多種毒性反應，如今臨床上在給予紫杉醇注射液前均進行抗過敏預處理。基于上述問題，一種全新的注射用紫杉醇白蛋白混懸液已于2005年由fda批準上市，商品名為abraxane。abraxane不含聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要在給藥前進行抗過敏預處理，且毒性較低。然而，近期有研究表明，在乳腺癌治療的iii期臨床實驗中，abraxane體現出了較非治療組更高的感覺神經病變率；且其整體應用價格較傳統的紫杉醇注射液更為昂貴。因此，目前急需一種新劑型來解決上述問題以增加紫杉醇的臨床適用性。聚合物膠束，又稱自組裝納米粒，是近年來快速發展起來的一種新型納米載體。它是由兩親性聚合物在水中達到臨界聚集濃度(cmc)后自組裝形成的，具有疏水性內核和親水性外殼的核-殼式結構。此種載體既提供了一個疏水的內核作為藥物儲庫，又提供了一個親水的外殼以維持在水環境中的穩定性。正是由于其特殊的結構，聚合物膠束可以增加藥物在體內外的穩定性，增加疏水性藥物的溶解性，并改善藥物分子的傳遞性能。由于其具有較小的粒徑，因此它很容易通過“滲透和保留”(epr)效應聚集在腫瘤組織，起到被動靶向作用，同時還能減輕對正常組織的毒副作用。目前，在已有的紫杉醇納米制劑中，常加入表面活性劑等來解決其粒徑問題，但是這些表面活性劑的長期使用可引起腎毒性、過敏、神經毒性及心血管毒性等一系列的不良反應；或者制備過程需要復雜的均質、超聲等工序，難以實現工業化放大。所以研究一種材料生物相容性好、制備工藝簡便可行的新型紫杉醇納米制劑以解決其溶解度小、生物利用度低等缺陷將具有極高的應用價值。技術實現要素：本發明目的是克服現有技術中紫杉醇制劑生物利用度低、副作用大或制備工藝復雜等缺點，提供一種副作用低、生物相容性高、制備工藝簡便可行的紫杉醇聚合物膠束及其制備方法和應用。本發明采用的技術方案為：一種紫杉醇聚合物膠束，是由紫杉醇作為主藥，聚合物作為載體組成的；所述聚合物為兩親性聚合物plga，是由乳酸la和羥基乙酸ga兩種單體構成，在共聚物組成的配比中，兩種單體乳酸與羥基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。所述的一種紫杉醇聚合物膠束，乳酸與羥基乙酸比例為50/50。一種所述紫杉醇聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：1)將紫杉醇和聚合物共溶于極性有機溶劑中，得共溶液；2)將共溶液滴加到攪拌著的水中，并持續攪拌1.5-2h；3)蒸去有機溶劑；4)用濾膜過濾除去未包封而析出的藥物，即得紫杉醇聚合物膠束。所述的制備方法，步驟1)中的極性有機溶劑為乙腈、丙酮、氯仿或乙醚。所述的制備方法，步驟1)中紫杉醇和聚合物plga按質量比，紫杉醇：plga＝0.3:4～1.5:4。所述的制備方法，步驟1)中極性有機溶劑的體積為使plga濃度達到0.5～1.5mg/ml。所述的制備方法，步驟2)中水的用量按體積比，極性有機溶劑：水＝1:2～1:6。所述的制備方法，步驟3)采用的是旋轉蒸發法，溫度30℃，時間5min。本發明的有益效果是：本發明克服了紫杉醇的難溶性問題，提高了其生物利用度，增加療效。本發明使用的是溶劑置換法，此過程僅用到乙腈一種有機溶劑，屬于ichq3c二類溶劑，且不屬于易制毒溶劑，價廉易得。處方中未使用任何表面活性劑，使得毒性降低。而且本發明使用的載體材料plga生物相容性高，無刺激性，無生理毒性。本發明所使用的制備方法工藝簡單，方便。本發明制備的紫杉醇聚合物膠束，粒子呈球形，粒子大小均勻，粒徑小于150nm。本發明制備的紫杉醇聚合物膠束，紫杉醇的溶解度增大，因此改變了藥物在體內的分布，療效提高，毒副作用降低。附圖說明圖1為實施例3紫杉醇-plga聚合物膠束的粒徑分布圖。圖2為實施例3紫杉醇-plga聚合物膠束的透射電鏡圖。圖3為實施例3紫杉醇-plga聚合物a、紫杉醇和plga物理混合物b、紫杉醇原料藥c的體外釋放曲線。具體實施方式一種紫杉醇聚合物膠束，是由紫杉醇作為主藥，聚合物作為載體組成的；所述聚合物為兩親性聚合物plga，是由乳酸la和羥基乙酸ga兩種單體構成，在共聚物組成的配比中，兩種單體乳酸與羥基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。優選地，乳酸與羥基乙酸比例為50/50。一種上述紫杉醇聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：1)將紫杉醇和聚合物plga共溶于極性有機溶劑中，得共溶液；其中極性有機溶劑為乙腈、丙酮、氯仿或乙醚；優選為乙腈。按質量比，紫杉醇：plga＝0.3:4～1.5:4；優選為＝0.6:4。極性有機溶劑的體積為使plga濃度達到0.5～1.5mg/ml。2)將共溶液滴加到攪拌著的水中，并持續攪拌1.5-2h；按體積比，極性有機溶劑：水＝1:2～1:6。優選地，按體積比，乙腈：水＝1:2～1:6；更為優選的乙腈：水＝1:3。3)蒸去有機溶劑；采用的是旋轉蒸發法，溫度30℃，時間5min。4)用濾膜過濾除去未包封而析出的藥物，即得紫杉醇聚合物膠束。一種紫杉醇聚合物膠束載藥系統，由上述制備方法制備的膠束定向排列(親水基團朝外，親脂基團朝內)的藥物運載系統組成，此系統由載體與藥物自動組裝而成，藥物載于膠束中。實施例1一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。具體制備方法如下：1)分別稱取紫杉醇0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.2mg、1.5mg，與4mgplga共溶于4ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機溶劑。4)0.45μm濾膜過濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。經粒徑等測試，其結果如表1。表11.2mg與1.5mg紫杉醇處方在旋蒸后出現大量沉淀，說明有大量紫杉醇未被包封進入膠束。由表1可見，紫杉醇0.6mg處方較之0.3mg處方載藥量明顯提高，而紫杉醇0.9mg處方較之0.6mg處方載藥量沒有明顯提高且包封率明顯下降，故優選紫杉醇0.6mg處方。實施例2一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇0.6mg作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。具體制備方法如下：1)稱取紫杉醇0.6mg，與4mgplga分別共溶于2ml、3ml、4ml、6ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機溶劑。4)0.45μm濾膜過濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。經粒徑測試，結果如表2。表2有機相體積2ml3ml4ml6ml粒徑85±1180±980±579±5pdi0.2±0.050.1±0.03≦0.1≦0.1由表2可知，2ml與3ml乙腈的有機相最終膠束粒徑pdi過大，對比6ml和4ml乙腈，6ml乙腈在粒徑和pdi方面沒有明顯優勢，故優選4ml乙腈有機相。實施例3一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇0.6mg作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。(一)制備方法如下：1)將0.6mg紫杉醇和4mgplga共溶于4ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機溶劑。4)0.45μm濾膜過濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。該紫杉醇-plga聚合物膠束粒徑分布如圖1所示，由圖1可見，納米粒粒徑為89nm，pdi為0.098。紫杉醇-plga聚合物膠束tem觀察膠束形態如圖2所示，由圖2可見，納米粒成球形，形態均一。(二)應用獲得的紫杉醇聚合物膠束的體外釋放曲線如圖3。由圖3可見，a-紫杉醇-plga膠束較同劑量的b-紫杉醇+plga物理混合物、c-紫杉醇原料藥釋放速度快、釋放更加完全。當前第1頁12