專利名稱：一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠及其制備方法
技術領域：
本發明涉及刺激響應型藥物輸送載體材料領域，特指一種在不同波長光波照射下，其藥物釋放性能能夠可控調節的智能高分子水凝膠。
背景技術：
現代醫學的發展和人民生活水平的提高，要求藥物輸送載體能夠在預定的時間內，以預定的釋放速度將藥物輸送到指定部位，從而達到最大限度的提高藥物分子的生物利用率，降低藥物毒副作用的目的；水凝膠是用作這種控制釋放藥物載體的理想材料之一 (Pepas N. A. , Bures P. , Leobandung W. , Ichikawa H. , Hydrogels in pharmaceutical formulations, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2000， 50: 27-46)；通常而言，水凝膠是由親水大分子鏈構建的三維網絡，在水中可以高度溶脹并將大量的水保留在網絡結構中，用作藥物載體時，可以保護藥物分子，隔絕外界不良環境條件對藥物的不良影響；在水凝膠網絡結構中引入刺激響應性結構單元，可以使水凝膠在接收到外界信號或刺激作用后，能夠通過結構和性能的變化，對藥物分子的釋放速度和模式進行調節，達到藥物釋放的可控性，這種新型的藥物輸送載體材料也被稱為“智能水凝膠，，或“環境敏感水凝膠”(iTodd R. H. , Daniel S. K. , Hydrogels in drug delivery: progress and challenges, Polymer, 2008，49: 1993-2007)；多種物理、化學刺激可以用來激發這種智能高分子藥物載體的響應性釋放行為，如溫度、離子強度、光照、電場、磁場等，應用光照作為外界刺激的優勢在于其對環境和人體都安全、無毒、無損，可以實現非接觸的刺激和控制，照射的時間、部位和范圍、距離等都能夠很方便的加以調節；而且隨著光學理論及光學器件的快速發展，現在可以提供的光輻照在波長、偏振方向、強度等各方面都可以做到精確控制，這為進一步提高光刺激響應體系的控制精度提供了良好的基礎和條件。光刺激響應水凝膠在安全性、可控性和便利性等方面的獨特優勢，使其在智能藥物輸送載體材料領域具有重要的研究和應用價值(Browne W. R.，Feringa B. L., Light switching of molecules on surfaces, Annual Review of Physical Chemistry, 2009, 60: 407)。由于水凝膠本身分子鏈是親水的，同時其內部通常包含了高達30-90%的水分，這種情況下，如果藥物活性分子也是親水性的，那么其在載體材料上負載，并隨后在生理環境中有效釋放就相對簡單，然而，隨著當前對許多疾病從分子生物學角度進行深入研究，并越來越多的采用分子設計方法有針對性的對藥物活性分子進行設計和合成，現在具有特效性的藥物分子更多的表現出疏水特性，因此，藥物輸送和控制釋放領域目前面臨兩方面急需解決的問題1、如何使親水性載體材料能夠負載足量的疏水藥物分子；2、如何使負載的疏水藥物分子能夠有效釋放到周圍環境中去。釋放過程中，如何進一步提高藥物輸送體系的可控性，使載體材料能夠根據外界刺激信號的變化作出相應的響應行為，從而使藥物載體能夠按要求調整自身的藥物釋放模式，表現出可控變化的藥物釋放速度，這無疑對于降低藥物毒性，提高藥物分子的生物利用率具有非常關鍵的作用，因此，針對疏水藥物分子發展具有大載藥量的光響應性水凝膠就成為智能型藥物控制釋放材料領域的挑戰課題。
發明內容
本發明所要解決的問題是在水凝膠親水大分子鏈上引入某些特殊官能團進行改性，使水凝膠在能夠負載較多量疏水藥物的基礎上，受到外界特定波長光刺激作用時，能夠按要求對藥物釋放速度進行調節和控制。為實現疏水藥物分子在親水性水凝膠載體材料上的較大量負載，我們在親水性聚合物網絡中引入兩種功能結構環糊精和順式1，2_ 二苯乙烯，環糊精具有外壁親水、內腔疏水的獨特環狀結構，能夠與許多有機、無機及生物分子形成主-客體復合物，從而大大改變客體分子的水溶性等物化性能，因而利用環糊精來改善疏水藥物分子的水溶性是一種比較有效的方法，疏水藥物分子可以通過與環糊精空腔的結合，而負載于親水性載體聚合物上；但是，考慮到環糊精空腔的容積限制，在載體聚合物網絡結構中引入統計分布的疏水位點，使疏水藥物分子聚集吸附在這些疏水位點周圍，可以進一步提高載體聚合物的藥物負載量，這些疏水位點就是由引入的二苯乙烯結構單元來實現的，這些大分子鏈上的順式 1，2-二苯乙烯基團由于疏水締合作用而相互聚集，形成分布于整個載體的疏水位點，與接枝于大分子鏈上的環糊精基團一起，使親水性載體聚合物可以大量負載疏水藥物分子。水凝膠聚合物網絡中環糊精及二苯乙烯疏水位點的存在，使載體聚合物可以負載大量疏水藥物分子；而1，2- 二苯乙烯的光異構效應，及環糊精空腔的分子識別能力使載體聚合物可以用光刺激信號來調控其藥物釋放行為，具體來說，環糊精空腔與順式1，2_ 二苯乙烯幾乎沒有相互作用，無法形成復合物；但與反式1，2-二苯乙烯具有很強的相互作用， 復合物結合常數高達5.0 ‘ IO3 M—1，比環糊精與大多數疏水藥物分子之間的結合常數要大得多，由于1，2-二苯乙烯在330nm和254nm光波照射下，其順式與反式構型可以相互轉換， 因此，當1，2- 二苯乙烯存在時，疏水藥物分子與環糊精在外界光刺激作用下會發生可逆的復合(330nm)與解復合QMnm)過程。因此，環糊精與二苯乙烯功能團不但是負載疏水藥物的最主要結構，同時也是載體聚合物能在外界光信號刺激下進行控制釋放的關鍵。在254nm光照下，順式1，2_ 二苯乙烯轉變為反式構型，并與環糊精空腔結合，如圖1所示，此時，一方面由于二苯乙烯基團被環糊精空腔包覆，其聚集形成的疏水位點消失，使吸附于疏水位點周圍的藥物分子游離出來；另一方面，環糊精疏水空腔被二苯乙烯基團占據，環糊精空腔內結合的藥物分子也同樣被釋放出來，因此，在外界254nm光信號刺激下，載體聚合物作出藥物釋放的響應行為；而如果隨之用330nm進行照射，1，2- 二苯乙烯從反式構型重新可逆轉變為順式，與環糊精空腔解除結合，使游離的疏水藥物分子重新被吸附固定，從而可以方便對藥物釋放速度進行控制，其中采用的疏水藥物可以是苯丁酸氮芥，格列本脲，格列吡嗪等。圖2顯示了未接枝環糊精及二苯乙烯基團的丙烯酰胺空白凝膠，與帶有環糊精和二苯乙烯基團的光響應載體凝膠的紅外圖譜，從圖譜中可以看出，由于光響應載體凝膠中環糊精基團上羥基的存在，其在3370CHT1處的吸收峰得到了較大的加強；此外，二苯乙烯中 C=C雙鍵的存在，使凝膠在1660cm—1處的吸收峰相對強度也得到了加強，這說明環糊精基團和二苯乙烯基團都已經化學鍵接到聚丙烯酰胺大分子凝膠中，圖3和圖4為不同波長光波照射下，苯丁酸氮芥在本發明制備的水凝膠載體中的釋放曲線。可以看出，在330nm光波照射下，藥物分子經過25小時才釋放完全，呈現一個慢速釋放的過程；而在254nm光波照射下，藥物分子在150分鐘內即完全釋放，表現出快速的釋放過程。本發明中，可控光響應型藥物載體水凝膠的制備方法，其特征在于將丙烯酰胺或丙烯酸和二甲基亞砜按質量比1:8 20混合均勻，攪拌下按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的2% 5%加入亞甲基雙丙烯酰胺，按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的2% 10%加入丙烯酰-α -環糊精，并加入與丙烯酰-α -環糊精同等摩爾量的二苯乙烯-4-丙烯酸酯；在攪拌下向溶液中通入氮氣30分鐘后，向溶液體系中按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的 3%加入過硫酸銨和與過硫酸銨等摩爾數的四甲基乙二胺；常溫下反應12小時，得到的產物真空干燥后，放入水中靜置，即得到光響應型載體水凝膠。本發明的優點是通過引入光響應基團和環糊精結構單元，使制備的親水性載體水凝膠能夠對疏水性藥物分子的大量負載和光敏控制釋放成為可能，這種控制釋放使載體水凝膠在外界不同波長光波刺激下，可以作出調整藥物釋放速度的響應性行為。所提供的光響應型載體凝膠的制備工藝簡便，易于實現。
圖1為2Mnm/330nm光刺激下，疏水藥物分子在載體聚合物中游離/固定狀態轉變示意圖2為未接枝環糊精和二苯乙烯基團的丙烯酰胺空白凝膠，與采用本方法制備的帶有環糊精和二苯乙烯基團的光響應凝膠的紅外光譜；
圖3為采用本方法制備的載體水凝膠負載苯丁酸氮芥后，在330nm波長光波光照下的釋放曲線；
圖4為采用本方法制備的載體水凝膠負載苯丁酸氮芥后，在254nm波長光波光照下的釋放曲線。
具體實施例方式實施例一
玻璃反應器中加入200mg丙烯酰胺和2g 二甲基亞砜，攪拌下加入56mg丙烯酰-α -環糊精，11. 2mg 二苯乙烯-4-丙烯酸酯和8. 6mg亞甲基雙丙烯酰胺，在攪拌下通入氮氣30分鐘后，向溶液中加入過硫酸銨6mg和四甲基乙二胺3mg后，常溫反應12小時后，得到的產物真空干燥，放入水中靜置，得到淡黃色透明水凝膠。實施例二
玻璃反應器中加入200mg丙烯酰胺和3g 二甲基亞砜，攪拌下加入112mg丙烯酰-α -環糊精，22. 4mg 二苯乙烯-4-丙烯酸酯和IOmg亞甲基雙丙烯酰胺，在攪拌下通入氮氣30分鐘后，向溶液中加入過硫酸銨6mg和四甲基乙二胺3mg后，常溫反應12小時后，得到的產物真空干燥，放入水中靜置，得到黃色透明水凝膠。實施例三
玻璃反應器中加入200mg丙烯酰胺和3. 5g 二甲基亞砜，攪拌下加入168mg丙烯酰-α -環糊精，33. 6mg 二苯乙烯-4-丙烯酸酯和IOmg亞甲基雙丙烯酰胺，在攪拌下通入氮氣30分鐘后，向溶液中加入過硫酸銨7mg和四甲基乙二胺3. 5mg后，常溫反應12小時后，得到的產物真空干燥，放入水中靜置，得到黃色透明水凝膠。
權利要求
1.一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠，其特征在于水凝膠大分子鏈上同時帶有 α-環糊精基團和1，2-二苯乙烯基團。
2.根據權利要求1所述的一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠，其特征在于水凝膠中所帶有的α-環糊精基團和1，2-二苯乙烯基團是等摩爾量的。
3.根據權利要求1或2所述的一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠，其特征在于 水凝膠大分子中α -環糊精基團和1，2-二苯乙烯基團的摩爾含量為水凝膠大分子的2% 10%。
4.根據權利要求1所述的一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠，其特征在于所述的疏水藥物為苯丁酸氮芥、格列本脲或格列吡嗪。
5.根據權利要求1所述的一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠，其特征在于在 330nm光波照射下，水凝膠對藥物進行慢速釋放，25小時內釋放完畢；在254nm光波照射下， 水凝膠對藥物進行快速釋放，150分鐘內釋放完畢。
6.根據權利要求1所述的一種可控光響應型疏水藥物載體水凝膠的制備方法，其特征在于將丙烯酰胺或丙烯酸和二甲基亞砜按質量比1:8 20混合均勻，攪拌下按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的2% 5%加入亞甲基雙丙烯酰胺，按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的2% 10%加入丙烯酰-α -環糊精，并加入與丙烯酰-α -環糊精同等摩爾量的二苯乙烯-4-丙烯酸酯；在攪拌下向溶液中通入氮氣30分鐘后，向溶液體系中按丙烯酰胺或丙烯酸摩爾數的 3%加入過硫酸銨和與過硫酸銨等摩爾數的四甲基乙二胺；常溫下反應12小時，得到的產物真空干燥后，放入水中靜置，即得到所述水凝膠。
全文摘要
本發明涉及刺激響應型藥物輸送載體材料領域，特指一種在不同波長光波照射下，其藥物釋放性能能夠可控調節的智能高分子水凝膠。本發明通過引入光響應基團和環糊精結構單元，使制備的親水性載體水凝膠能夠對疏水性藥物分子的大量負載和光敏控制釋放成為可能，這種控制釋放使載體水凝膠在外界不同波長光波刺激下，可以作出調整藥物釋放速度的響應性行為。所提供的光響應型載體凝膠的制備工藝簡便，易于實現。
文檔編號A61K9/00GK102499905SQ201110383928
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月28日 優先權日2011年11月28日
發明者胡杰, 陶真 申請人:江蘇大學