專利名稱：可原位增強溫敏聚合物與可降解的原位增強可注射溫敏水凝膠的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種可原位增強溫敏聚合物與可降解的原位增強可注射溫敏水凝膠的合成方法。
背景技術：
水凝膠作為一類可植入人體內作為生物活性分子及藥物控制釋放載體以及組織工程領域水凝膠支架，具有良好的生物相容性，生物降解性，無毒，環境刺激響應性和一定的機械強度。其中，智能水凝膠由于對外界環境刺激如溫度、PH、電場等的智能響應能力使其成為生物醫用材料的研究熱點。近年來，對于水凝膠的研究已經從水凝膠的移植轉移到了原位可注射溫敏水凝膠的研究上來。原位可注射溫敏水凝膠在較低溫時為液體形態，而在生理溫度下為凝膠形態。這種獨特的溶膠-凝膠相轉變性質使其在藥物控制釋放和組織工程支架領域有著廣泛應用。原位可注射溫敏水凝膠擁有諸多的性能優勢搭載的藥物、細胞和水凝膠基質能以微小的手術創傷代價(通過注射)植入人體體內，凝膠形成后，這些水凝膠基質成為藥物釋放場所或者為用于組織再生的細胞提供生長場所。原位可注射溫敏性水凝膠由于不需要其它的化學處理，僅僅在體溫下即可凝膠化，簡單方便并極大地減輕病人的痛苦，降低治療費用。但是傳統溫敏性可注射水凝膠大多為物理交聯水凝膠，機械強度和凝膠穩定性較差，因此其藥物控制釋放時間較短。同時，聚合物分子鏈上缺乏可進一步生物學修飾功能基團，因而應用受到很大的限制。利用化學交聯制備的可注射水凝膠可以通過自由基反應來獲得，例如光聚合反應。在這個方法中，含有乙烯基的聚合物溶液通過可見或紫外光照射，使體系中的光引發劑分解成自由基引發含乙烯基單體的聚合，從而使溶液轉變成凝膠。自由基引發交聯的水凝膠的特點是一般只有很短的可注射時間，同時化學結構穩定，機械強度大。然而，有毒的光弓丨發劑和UV光會導致細胞的死亡。此外，聚合放出的熱量，會傷害細胞，并且導致生物體組織的局部壞死。作為一種可替代的方案，化學交聯的可注射水凝膠可以通過硫醇和丙烯酸酯或丙烯酰胺之間發生的麥克加成反應來獲得。在這種方法中，一些帶有巰基的生物活性分子例如多肽和蛋白酶，也很容易與聚合物反應形成有仿生功能的水凝膠。然而，這種由麥克加成形成的水凝膠的凝膠化速度適當，這是目前需要解決的問題。為改善上述缺陷，本發明通過合成一類側鏈帶有活性雙鍵的可降解聚合物材料， 并通過與含多個(大于等于2個)巰基的小分子(如二硫蘇糖醇)反應，以期實現一種在低溫是溶膠，在高溫時能夠通過物理交聯迅速形成凝膠，同時在注入體內后原位發生麥克加成，可注射溫敏水凝膠在原有的物理交聯基礎上化學增強，使得可降解水凝膠在具有良好的可注射性前提下其強度和穩定性得到進一步的增強。由于該聚合物本身具有一定的溫敏特性，本設計解決了單純依靠麥克加成制備的可注射水凝膠固化時間長的問題。此外，由于側基含有丙烯酸酯雙鍵，還可同時進行生物學修飾或其他化學改性。
發明內容
本發明的目的是提供一種可原位增強溫敏聚合物與可降解的原位增強可注射溫敏水凝膠的合成方法。本發明所采取的技術方案是—種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，包括以下步驟在含羥基引發劑以及催化劑的存在下，由含雙鍵的環內酯功能單體均聚得到，或者由含雙鍵的環內酯功能單體與碳酸酯、內酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應的溫度為25-100°C，反應時間為 2-60h。所述的催化劑為金屬或非金屬催化劑中的一種。所述的金屬催化劑包括辛酸亞錫、三氟甲磺酸錫；非金屬催化劑包括脂肪族叔胺、 1，8_重氮-雙環^一碳烯(DBU)、四氫吡喏基吡啶(PPY)、二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的含羥基引發劑包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。所述的含雙鍵的環內酯功能單體為結構式如(1) (3)所示的化合物
權利要求
1.一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟在含羥基引發劑以及催化劑的存在下，由含雙鍵的環內酯功能單體均聚得到，或者由含雙鍵的環內酯功能單體與碳酸酯、內酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應的溫度為 25-100°C，反應時間為2-60h。
2.一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的催化劑為金屬或非金屬催化劑中的一種。
3.根據權利要求2所述的一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的金屬催化劑包括辛酸亞錫、三氟甲磺酸錫；非金屬催化劑包括脂肪族叔胺、1，8-重氮-雙環-十一碳烯、四氫吡喏基吡啶、二甲氨基吡啶。
4.根據權利要求1所述的一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含羥基引發劑包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。
5.根據權利要求1所述的一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含雙鍵的環內酯功能單體為結構式如(1) (3)所示的化合物OOA Aaο ο ο ο(IR H x^irο丫0 ◎丫0k 人(I)(2)⑶
6.一種可降解的原位增強可注射溫敏水凝膠的合成方法，其特征在于包括以下步驟將權利要求1得到的可原位增強溫敏聚合物與含巰基的小分子或生物大分子發生邁克爾加成反應，得到交聯水凝膠產物，其中，反應溫度為25-40°C，反應時間為10-120min。
7.根據權利要求6所述的一種可降解的原位增強可注射溫敏水凝膠的合成方法，其特征在于所述的含巰基的小分子或生物大分子包括二硫蘇糖醇、巰基化的透明質酸、巰基化膠原、巰基化的殼聚糖、含巰基蛋白、含巰基的生物多肽。
全文摘要
本發明公開了一種可原位增強溫敏聚合物的合成方法，包括以下步驟在含羥基引發劑以及胺類催化劑的存在下，由雙鍵功能單體均聚得到，或者由雙鍵功能單體與碳酸酯、內酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應的溫度為50-80℃，反應時間為1-4h。本發明所提出的水凝膠在較低溫時為液體形態，而在生理溫度下為凝膠形態。本發明所提出的水凝膠在較低溫時為液體形態，而在生理溫度下為凝膠形態，本發明所提出的水凝膠材料，能方便的引入生物活性分子和生物信號，賦予材料特殊的生物活性。本發明所提出的水凝膠在生理環境下，能逐漸降解。
文檔編號A61L27/22GK102504229SQ201110386870
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月28日 優先權日2011年11月28日
發明者全大萍, 王濤, 顏明發 申請人:中山大學