專利名稱：一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法。
背景技術：
高血壓是心血管疾病死亡事件中的一個主要危險因素，其患病率占成年人的 10 % 30 %，單一用藥治療高血壓的有效率僅為40 %，雖然增加給藥劑量可提高療效，但同時也增加了不良反應的發生率，為提高療效，降低心血管事件的發生率，減少靶器官損傷，通常將血管緊張素轉換酶抑制劑與鈣拮抗劑聯合用藥治療高血壓，安全有效，具有良好的耐受性。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是第2代長效的雙氫吡啶類鈣拮抗藥， 可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓，臨床上主要用于治療高血壓和心絞痛。鹽酸貝那普利(benaz印ril hydrochloride)肝內水解為貝那普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉換酶抑制劑，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血清腎素活性增高，還通過抑制緩激肽降解使血管阻力降低，產生降壓作用。氨氯地平貝那普利片為兩種高度有效降壓藥物的復合制劑，降壓效果優于單一的主導藥物。現有的氨氯地平貝那普利片的制備工藝多為濕法制粒壓片。也有先通過濕法制粒制備貝那普利組合物、干法加工制備氨氯地平組合物，后混合加入藥用賦形劑制成氨氯地平/貝那普利復方制劑的工藝，但目前，國內尚未有采用粉末直接壓片技術來制備氨氯地平貝那普利片。現有工藝制備得到的氨氯地平貝那普利片主要存在以下缺陷1、制備得到的氨氯地平貝那普利片中苯磺酸氨氯地平的溶出度較低，不適于藥物快速起效，對臨床應用有一定影響。因而，需采用改進的方法來制備氨氯地平貝那普利片， 例如，可以通過微粉化來提高其溶出，在實際制備時，疏水性物料粉碎后，隨著粒徑的減小， 表面自由能增大，粒子易發生重新聚集的現象，所以，粉碎的實際效益不高；另一方面，由于疏水性物料粒徑太小、比表面積的增大，還會使片劑的疏水性增強，反而不利于片劑的溶出；2、一般制備工藝采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，硬脂酸鎂為疏水性物質，用量過大或者過度攪拌后，會覆蓋在顆粒表面影響水的浸潤，造成氨氯地平貝那普利片崩解(或溶出) 延遲，不利于藥物快速發揮治療效果；3、采用傳統的濕法制粒壓片工藝制備氨氯地平貝那普利片過程復雜，要考慮黏合劑加入量、顆粒干燥時間、醇制粒過篩時間等因素，生產需要的機器數量多、空間大，且由于有些因素需要依賴經驗判斷，因此可能造成產品質量不穩定，批次間差異大等。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種溶出度高，崩解性好的氨氯地平貝那普利片劑。實現上述目的的技術方案如下
一種氨氯地平貝那普利片劑，以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性成分，以 微粉硅膠作為潤滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以羥甲基淀粉鈉作為崩解劑，其中 所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平0.5%-5%
鹽酸貝那普利2%-20%
微粉硅膠0.1%-3%
填充劑70%-95%羥甲基淀粉鈉-5%，以上各組分的總和為100%。優選地，所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平1%-2%
鹽酸貝那普利3%-8%
微粉硅膠0.5%-1.5%
填充劑90%-95%羥甲基淀粉鈉 1. 5% -2. 5%，以上各組分的總和為100%。最優選地，所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平1.25%
鹽酸貝那普利5%
微粉硅膠1%
填充劑90.75%
羥曱基淀粉鈉2%。優選地，所述填充劑中乳糖和微晶纖維素的重量比為1-4 1。本發明的另一目的是提供一種上述氨氯地平貝那普利片劑的制備方法。實現上述目的的技術方案如下一種制備氨氯地平貝那普利片劑的方法，包括以下步驟a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過篩，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地 平、鹽酸貝那普利、微粉硅膠、乳糖、微晶纖維素和羥甲基淀粉鈉；
b、取所述乳糖總量的15-20%與苯磺酸氨氯地平置于高效混合機中轉動混合均勻，得到混料I ；C、往混合物I中按順序加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，轉動混合均勻，得到混料II ；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動提升料斗混合機中轉動混合均勻，得到終混料III ；e、終混料III直接壓片即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；優選地，所述步驟b、C、d混合過程中高效混合機和自動提升料斗混合機的轉速為 12r/min。本發明的優點和積極效果1、本發明采用粉末直接壓片工藝制備氨氯地平貝那普利片劑，其崩解劑不同于濕法制粒中的崩解劑，不會由于前期接觸水分而降低崩解性能，從而保證了良好的崩解特性。 另外，由于沒有進行顆粒壓片，片劑崩解后不會形成大團狀顆粒，而是形成比表面積相對較大的細粉，可以較好地分布在體內，提高片劑的分散均勻度，有助于藥物的釋放、吸收。因此本發明提供的粉末直接壓片工藝，極大的提高了氨氯地平貝那普利片的溶出度和崩解性；2、本發明提供的粉末直接壓片工藝，將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后，不經過制粒(濕粒或干顆粒)而直接壓制成片。制備工藝過程簡單，節能省時，減少批次間質量差異，使藥物更加穩定；3、本發明提供的氨氯地平貝那普利片劑，以微粉硅膠作為潤滑劑，其具有親水性， 因此不影響水的侵潤，對藥物的溶出有極大的促進作用。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明做進一步的闡述。 實施例1
本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯磺酸氨氯地平鹽酸貝那普利乳糖
微晶纖維素羥曱基淀粉鈉
1.25Kg 5Kg
64.25Kg
26.5Kg
2Kg
微粉硅膠 lkg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬片。 本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟如下
a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過篩，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地
平、鹽酸貝那普利、微粉硅膠、乳糖、微晶纖維素和羥甲基淀粉鈉；
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b、在所稱取的乳糖中，取其中的20%乳糖與苯磺酸氨氯地平在高效混合機中混合均勻，高效混合機的轉速為12r/min，混合5min，取樣檢測含量的均勻度，含量均勻度達標， 結束混合即得到混料I ；C、往混合物I中依次加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，混合均勻，高效混合機的轉速為12r/min，混合13min，取樣測試含量的均勻度，含量均勻度達標，結束混合即得到混料II ；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動提升料斗混合機中混合均勻，高效混合機的轉速為12r/min，混合13min，取樣測試含量的均勻度，含量均勻度達標，結束混合即得到終混料III ；e、取終混料III進行鹽酸貝那普利和氨氯地平的含量檢測，確定片重，終混料III 在壓片機上壓片，裝量差異為士5%，硬度> 23N，即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；在上述步驟b、C、d中，每向高效混和機或者自動提升料斗混合機中加入一種原料后，需將物料面盡可能攤理平整后方可加入下一原料；在加完原料、開始混合前需將物料面盡可能攤理平整后方可開始混合；混合結束后需取樣檢測含量均勻度的，在取樣前也需將物料面盡可能攤理平整后方可開始取樣。實施例2本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯磺酸氨氯地平IKg
鹽酸貝那普利3Kg
乳糖69Kg
微晶纖維素23Kg
羥曱基淀粉鈉2.5Kg微粉硅膠 1. ^g，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬片。本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實施例1。實施例3本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為苯磺酸氨氯地平2Kg
鹽酸貝那普利8Kg
乳糖65.6Kg
微晶纖維素16.4Kg
羥曱基淀粉鈉1.5Kg微粉硅膠 0. ^g，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬片。本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實施例1。實施例4本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯橫酸氨氯地平5Kg
鹽酸貝那普利2Kg
乳糖61.6Kg
微晶纖維素30.8Kg
羥曱基淀粉鈉2Kg微粉硅膠 0. 1kg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬片。本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實施例1。實施例5本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯橫酸氨氯地平5Kg
鹽酸貝那普利20Kg
乳糖35.5Kg
微晶纖維素35.5Kg
羥曱基淀粉鈉2Kg微粉硅膠 3kg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬片。本實施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實施例1。
實施例6穩定性實驗根據《化學藥物穩定性研究技術指導原則》及《中國藥典;)〉2010年版二部《附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》對樣品進行穩定性試驗。取實施例1制備的樣品3批，批號分別為11032401,11032402和11032403，分別置于溫度40°C +2°C、相對濕度 75% +5%的條件下6個月。分別于第1、2、3、6個月末取樣考察各項指標，結果見下表表1氨氯地平貝那普利片劑穩定性測定結果
權利要求
1.一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性 成分，以微粉娃膠作為潤滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以輕甲基淀粉鈉作為崩解 齊IJ，其中所述各原料組分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平0.5%-5%鹽酸貝那普利2%-20%微粉娃膠0.1%-3%填充劑70%-95%輕甲基淀粉鈉-5%，以上各組分的總和為100%。
2.根據權利要求1所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，其中所述各原料組 分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平1%-2%鹽酸貝那普利3%-8%微粉娃膠0.5%-1.5%填充劑90%-95%輕甲基淀粉鈉 1. 5% -2. 5%，以上各組分的總和為100%。
3.根據權利要求1或2所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，其中所述各原料 組分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平1.25%鹽酸貝那普利5%微粉娃膠1%填充劑90.75%輕曱基淀粉納2%。
4.根據權利要求1-3任一項所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，填充劑中 乳糖和微晶纖維素的重量比為1-4 1。
5.一種制備如權利要求1-4任一項所述的氨氯地平貝那普利片劑的方法，其特征是， 包括以下步驟a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過蹄，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地平、鹽 酸貝那普利、微粉娃膠、乳糖、微晶纖維素和輕甲基淀粉鈉；b、取所述乳糖總量的15-20%與苯磺酸氨氯地平置于高效混合機中轉動混合均勻，得到混料I ；c、往混合物I中按順序加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，轉動混合均勻，得到混料II；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動提升料斗混合機中混合均勻，得到終混料III ；e、將終混料III直接壓片，硬度>23N,即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；
6.根據權利要求4所述的一種制備氨氯地平貝那普利片劑的方法，其特征是，所述步驟b、c、d混合過程中高效混合機和自動提升料斗混合機的轉速為12r/min。
全文摘要
本發明涉及一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法。以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性成分，以微粉硅膠作為潤滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以羥甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用粉末直接壓片工藝制備得到氨氯地平貝那普利片劑。該工藝過程簡單，節能省時，制備得到的片劑質量穩定、溶出度高、崩解性好。
文檔編號A61P9/12GK102440993SQ20111040706
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月8日 優先權日2011年12月8日
發明者彭旺 申請人:揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司