包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物的制作方法
包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物
本發明專利申請是國際申請號為PCT/IB2006/003152，國際申請日為2006年11月 8日，進入中國國家階段的申請號為“200680041614. 8”，發明名稱為“包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。發明領域
本發明涉及包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的復合產品(combination product)或藥物。本文還提供了包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、 抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受的載體的復合產品或藥物。本文還提供了用于治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的復合藥物組合物，其中復合藥物組合物包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
發明背景
心血管疾病及其相關的疾病、機能異常和并發癥是導致殘疾和死亡的主要原因。 導致這個病理生理過程的一個明顯的特異性因素是動脈粥樣硬化，一般認為，就死亡率和醫療支出而言，它是我們遇到的主要衛生保健問題。
動脈粥樣硬化的特征是脂質沉淀，主要是膽固醇，導致動脈壁的內表面形成斑塊以及動脈的退行性改變。
現在已經確定心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血壓和低血壓；腦血管疾病包括休克、腦血栓形成和因休克而引起的記憶喪失；外周血管疾病和腸梗塞都是由動脈粥樣斑塊阻塞動脈和小動脈引起的。動脈粥樣斑塊的形成是由多種因素導致的。許多研究表明， 低血漿濃度的高密度脂蛋白(HDL)是動脈粥樣硬化發生的一個主要危險因素。HDL是一類主要的脂蛋白，其功能在于通過血液運送脂質。與HDL相關的脂質主要是膽固醇；膽固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。血液中存在的其他類脂質有低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL膽固醇可增加動脈粥樣硬化的風險，因此升高血漿HDL膽固醇的方法將有益于動脈粥樣硬化以及與血管內脂質積聚有關的其他疾病的治療。
文獻中已經描述了治療疾病如動脈粥樣硬化和心血管疾病的組合治療方法，這類疾病都受低水平的HDL-膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酯的影響。例如，美國專利6，586，448公開了包含CETP抑制劑和其他治療藥物如HMG-COA還原酶抑制劑、PPAR 激動劑或貝特類藥物的藥物組合物組合物，用于治療因低水平的HDL-膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酯而惡化的疾病。美國專利6，462，091公開了用于治療心血管癥狀的CETP抑制劑和HMG-COA還原酶抑制劑的復合。CETP抑制劑和HMG-COA還原酶抑制劑的復合還見于PCT出版物WO 04/004778、WO 04/056359或WO 04/098583 ；美國專利申請20040053842或20040132771的描述。美國專利6，534，088公開了 HMG-COA還原酶抑制劑和貝特類藥物的復合，用于治療血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥以及相關疾病的患者。貝特類藥物和HMG-COA還原酶抑制劑的復合還見于美國專利6，511，985 ；PCT出版物 WO 2005/034908, WO 03/013607、WO 01/37831 的描述。美國專利 6，420，417 描述了回腸膽汁酸轉運抑制劑苯并噻吩和HMG-COA還原酶抑制劑的復合，用于治療高脂血癥。回腸膽汁酸轉運抑制劑苯并噻吩和HMG-COA還原酶抑制劑的復合還見于美國專利6，642，268和 6，268, 392的描述。PCT出版物WO 03/080070描述了 HMG-COA還原酶抑制劑和胰島素分泌促進劑或胰島素致敏劑的復合。描述這種復合的其他參考文獻有歐洲專利申請0753^8、 1510208、1523316 ;PCT 出版物 WO 2005/018626。PCT 出版物 WO 03/088962 公開了利用 PPAR激動劑和其他治療藥物如HMG-COA還原酶抑制劑、膽汁酸多價螯合劑或CETP抑制劑的組合治療方法。描述這種組合的其他參考文獻有PCT出版物03/013608 ；美國專利申請 2005/003^78。PCT出版物WO 04/004777公開了 CETP抑制劑和抗高血壓藥以及任選的 HMG-COA還原酶抑制劑。
炎性疾病的共有特征是存在補充和活化不同炎癥細胞的介質，這些細胞可釋放酶或氧自由基，導致癥狀出現，炎癥持續，當轉為慢性時會破壞或分解正常組織。
已有文獻描述了治療炎性疾病的組合療法。例如美國專利出版物2002/0052312A1 公開了利用毒蕈堿受體拮抗劑結合β 2-激動劑、止咳劑、皮質類固醇、解充血劑、組胺Hl拮抗劑(抗組胺劑)、多巴胺拮抗劑、白三烯拮抗劑、5-脂質加氧酶(5-lipooxygenase)抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶堿治療慢性阻塞性肺病的組合療法。PCT出版物WO 2005/009340描述了利用環氧化酶_2抑制劑結合毒蕈堿受體拮抗劑及其組合物治療或預防呼吸系統疾病的方法。美國出版物2005/0063911公開了福莫特羅和抗膽堿藥的組合處方。PCT出版物WO 04/019985公開了包含特異性抗膽堿藥、β 2-激動劑和皮質類固醇的藥學上可接受的產物和組合物。PCT出版物WO 02/096422公開了用于治療阻塞性呼吸道和其他炎性疾病的多巴胺D2-受體激動劑和噻托溴銨或其衍生物的復合。PCT出版物 WO 03/066063 公開了包含 17 β -硫代甲酸酯雄燒(17 β -carbothiate androstane)的 17 α-呋喃酯和毒蕈堿受體拮抗劑的組合物。美國出版物2004/0097555公開了包含一種或多種ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑和/或TNF- α合成抑制劑和選自如下一種或多種藥物的藥物 ⑴非甾體抗炎藥，⑵疾病調節的抗風濕藥，⑶抗細胞因子藥，⑷免疫調節劑，(5)類固醇和(6)c-JimN-端激酶抑制劑組合，這種藥物據說可用作風濕病、關節炎和其他疾病的預防性或治療性藥物。PCT出版物WO 95/289 公開了用于治療多發性硬化癥的藥物組合物，其中包括有效量的PDE IV抑制劑和抗炎藥或免疫調節劑的組合以及藥學上可接受的載體。PCT出版物WO 01/13953和美國出版物20040034087公開了用于治療呼吸道疾病的 PDE抑制劑和β 2腎上腺素受體激動劑的組合療法。PCT出版物WO 01/32127公開了通過給予磷酸二酯酶4抑制劑結合抗炎藥皮質類固醇來治療肺疾病如慢性阻塞性肺病的方法。 PCT出版物W02004/067006公開了利用PDE IV抑制劑和TNF- α拮抗劑的組合來治療PDE IV相關疾病和TNF-α相關疾病的方法。PCT出版物WO 2005/041864公開了用于預防和/ 或治療呼吸系統炎癥，特別是哮喘和C0PD，的方法，特別是用于需要進行這種預防或治療的患者，該方法包括給予患者環氧合酶-2抑制劑和磷酸二酯酶4抑制劑。
雖然存在用于治療或預防心血管疾病或炎性疾病的這種組合，但是依然需要找到安全有效的組合產品或藥物來治療或預防心血管疾病或炎性疾病。
發明概述
本文提供了用于治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的復合產品或藥物。
本文還提供了包含如下藥物的藥物組合物a)治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物，任選的混合至少一種藥學上可接受的載體，以及b)治療有效量的一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，任選的混合至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了一種簡單藥物組合物，其包含至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了包含簡單組合物的藥物包裝，其中的簡單組合物包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了包含第一藥物組合物和第二藥物組合物的藥物包裝，其中的第一藥物組合物包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和任選的至少一種藥學上可接受的載體，以及第二藥物組合物包含一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，和任選的至少一種藥學上可接受的載體。不同的組合物可分別、同時或先后給藥。
本文還提供了包含簡單組合物、處方信息和容器的藥盒，其中的簡單組合物包含治療有效量至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了包含第一藥物組合物、第二藥物組合物、處方信息和容器的藥盒，其中的第一藥物組合物包含至少一種取代的吡咯衍生物和任選的至少一種藥學上可接受的載體；第二藥物組合物包含一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，和任選的至少一種藥學上可接受的載體。不同的組合物可分別、同時或先后給藥。 這些不同的組合物可同時、分別或先后使用。
本文還提供了用于治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的上述任一復合藥物組合物，其中復合藥物組合物包含至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
本發明的其他方面將在隨后隨附的詳細說明中描述，通過描述這些方面將是顯而易見的或者可被本領域的技術人員所知曉。然而，應當理解的是，下面的詳細描述只是以說明的方式的闡釋的，因為本領域的技術人員可以理解本發明的精神和范圍內的各種變化和修改，這些變化和修改也在本發明的范圍之內。
發明詳述
用于治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的復合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
取代的吡咯衍生物為具有式I所示結構的化合物，
權利要求
1. 一種復合產品或藥物，其包含至少一種具有式I所示結構的取代的吡咯衍生物，其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、前藥、代謝物、多形體、互變異構體、外消旋
2.如權利要求1所述的產品或藥物，其特征在于(a)脂質代謝障礙藥選自膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、纖維酸衍生物/貝特類藥物、抗高血壓藥、膽汁酸多價螯合劑、酰基輔酶A-膽固醇酰基轉移酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸重吸收抑制劑、甘油三酯合成抑制劑、MTP抑制劑、轉錄調節因子、鯊烯環氧酶抑制劑、 LDL受體誘導劑、血小板凝集抑制劑、魚油、ω 3脂肪酸、法尼酯X受體激動劑、肝臟X受體、 鯊烯合成酶抑制劑、微粒體甘油三酯和沒藥脂質；(b)減肥藥選自5-羥色胺重吸收抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素拮抗劑和重組人睫狀神經營養因子；(c)抗高血糖藥選自胰島素致敏劑/PPAR激動劑、磺酰脲類、α葡糖苷酶抑制劑、DPP4 抑制劑和GLP-I激動劑；和(d)抗炎藥選自β2激動劑、COX-2抑制劑、5-脂質加氧酶抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、MMP抑制劑、TNF- α抑制劑、胱冬酶抑制劑、ρ38絲裂原活化蛋白抑制劑、VLA-4拮抗劑和PAF拮抗劑。
3.如權利要求2所述的產品或藥物，其特征在于膽固醇酯轉移蛋白抑制劑選自托徹普、JTT-705或CP 532623 ； 纖維酸衍生物或貝特類藥物選自依托貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、苯扎貝特、 環丙貝特、克利貝特或益多脂；抗高血壓藥選自氨氯地平及其鹽和前藥、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、貝尼地平、西尼地平、費樂地平、芐普地爾、地爾硫卓、芬地林、尼卡地平、尼莫地平、 尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平；膽汁酸多價螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、普羅布考或煙酸； 酰基輔酶A-膽固醇酰基轉移酶抑制劑選自F-12511或ΝΤΕ-122 ； 膽固醇吸收抑制劑選自依澤替米貝；MTP抑制劑選自巴馬司他(ΒΒ-94)、馬馬司他(ΒΒ-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566 或 CGS27023A ；5-羥色胺重吸收抑制劑選自氟西汀、非莫西汀、氟西汀、舍曲林或西布曲明； 胰脂肪酶抑制劑選自奧利斯特； 大麻素拮抗劑選自利莫那班； 重組人睫狀神經營養因子選自阿索開；胰島素致敏劑/PPAR激動劑選自吡格列酮、羅格列酮或莫格他唑； 磺酰脲類選自格列本脲；α葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、米格列醇、美格魯特或伏格列波糖； DPP4抑制劑選自阿卡波糖、米格列醇、美格魯特或伏格列波糖； GLP-I激動劑選自醋酸艾塞那肽_4、利萊格魯泰德或CJC-1131 ； β 2-激動劑選自沙丁胺醇、福莫特羅、特布他林、或奧西那林； C0X-2抑制劑選自帕瑞考昔、伐地考昔或羅非考昔； 5-脂質加氧酶抑制劑選自齊留通或艾曲路通； 磷酸二酯酶IV抑制劑選自RBx-11082、西洛司特或羅氟司特。MMP抑制劑選自巴馬司他(BB-94)、馬馬司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566 或 CGS27023A ；TNF-α抑制劑選自英夫利昔單抗、依那西普、D2E7或⑶P 571 ； 胱冬酶抑制劑選自普那卡生(Vx-740)；p38絲裂原活化蛋白抑制劑選自Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657或SB-239063 ； VLA-4拮抗劑選自克萊弗奈斯特或RBx-7796 ；以及PAF拮抗劑選自阿帕泛、異丁司特、昔帕泛、盧帕他定或銀杏苦內酯及其衍生物。
4.如權利要求1所述的復合產品或藥物，其特征在于，所述至少一種取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物是分別給藥的。
5.如權利要求1所述的復合產品或藥物，其特征在于，所述至少一種取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物是同時給藥的。
6.如權利要求1所述的復合產品或藥物，其特征在于，所述至少一種取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物是先后給藥的。
7.一種治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的復合產品或藥物。
全文摘要
本發明涉及包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物。具體而言，本發明涉及包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的復合產品或藥物。本文還提供了包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，加上任選的至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及用于治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖癥、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的復合藥物組合物，該復合藥物組合物包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
文檔編號A61P9/00GK102526029SQ20111043024
公開日2012年7月4日 申請日期2006年11月8日 優先權日2005年11月8日
發明者J·A·薩提蓋利, V·S·班塞爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司