阿托伐他汀脂質體、其制備方法及含有它的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：阿托伐他汀脂質體、其制備方法及含有它的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種阿托伐他汀脂質體、其制備方法及含有它的藥物組合物，所述的阿托伐他汀脂質體具有比普通阿托伐他汀溶出更迅速、藥效發揮更快、生物利用度顯著性提高的優點，屬于醫藥
技術領域：
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背景技術：
：由于社會經濟的發展和人們生活方式的改變，我國人群高血壓患病率呈持續增長趨勢。高血壓是一種常見病多發病，也是心腦血管病最重要的危險因素。血壓水平與心血管病發病率呈連續正相關。高血壓的重要并發癥腦卒中、心臟病及腎臟病嚴重危害我國人民健康，致死致殘率高，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔(參照非專利文獻1)。近年來，國內外的高血壓防治指南表明(參照非專利文獻1、2)，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至140/90毫米汞柱以下(最佳應降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害。此外，高血壓藥物的聯合給藥，可以有效地治療各種類型高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化，以及預防或治療糖尿病、糖尿病并發癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動脈瘤、心肌缺血以及青光眼等心腦血管疾病，降低心腦血管病的事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質量，延長患者壽命。本發明所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽(參照專利文獻1、2)為他汀類血脂調節藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要用于治療或預防高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、冠心病或腦中風。阿托伐他汀鈣的化學名稱為[R_(R*，R*)]-2_(4-氟苯基)_β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3_苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-ι-庚酸鈣鹽(21)三水合物，英文名稱為:AtorvastatinCalcium。阿托伐他汀鈣口服吸收良好，因經肝內廣泛首過代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%;此外，阿托伐他汀鈣的穩定還具有依賴于pH值，其在中性或弱堿性較穩定。因此，本發明主要解決阿托伐他汀鈣在胃酸中的穩定性問題以及提高生物利用度問題。現有技術中阿托伐他汀主要是以口服的形式給藥，上市劑型有片劑和膠囊劑，所述劑型均是采用單純的未加任何修飾的阿托伐他汀鈣原料藥加PH大于5的堿化試劑制得，所得制劑的穩定性和生物利用度差，不能有效發揮阿托伐他汀的藥理學活性。自20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用以來，隨著科學技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，脂質體成為當前研究的熱門
技術領域：
。已經證明，脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，更為重要的是脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用，由此減少了藥物劑量。申請人由此設想用脂質體包裹阿托伐他汀以獲得期望的藥理學活性。磷脂是構成脂質體雙分子膜的主要成分，磷脂中的親水和疏水兩種基團定向排列成疏水層向內，親水層向外的雙分子層。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水層中。將阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽包裹在磷脂中形成脂質體，可以提高阿托伐他汀的藥物治療指數和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用。在本發明人通過創造性的研究，發現選用一定含量和成分的賦形劑制成的阿托伐他汀脂質體，其主藥含量和包封率遠遠優于現有技術的產品，而且制成藥學上可接受的劑型之后，促進藥物在胃中吸收，延長藥物在血液的循環時間，因而生物利用度也顯著性提尚O本發明所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽(參照專利文獻3)為鈣通道阻滯齊，阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞。氨氯地平抗高血壓作用的機制是直接松馳血管平滑肌。緩解心絞痛的確切機制還未完全肯定，但它可以通過擴張外周小動脈和冠狀動脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動脈痙攣，降低心臟的后負荷，減少心臟能量消耗和對氧的需求，從而緩解心絞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受攝入食物的影響。給藥后612小時血藥濃度達至高峰，絕對生物利用度約為6480%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為3550小時，每日一次，連續給藥78天后血藥濃度達至穩態。苯磺酸氨氯地平的化學名稱為3_乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，英文名稱為amlodipineBesylate0高血壓通常與高脂血癥共存，它們二者都被認為是發展成心臟病，最終導致不利的心臟發作的主要危險因素。這些危險因素主要歸因于普通機理。此外，進行高血壓治療的患者一股好于進行高脂血癥治療的患者。因此，對這兩種疾病進行單一治療對患者是有利的。Jukema等人在《循環》，1995(Suppl.1)，1-197上公開了鈣通道阻斷劑與降脂藥(例如，HMG-CoA還原酶抑制劑)，特別是帕伐他汀聯合協同治療的證據。Orkhov等人在《心血管藥物與治療》(CardiovascularDrugandtherany)，1997，11，350上公開了氨氯地平與拉伐他汀聯合治療動脈粥樣硬化的用途。國際公開專利申請W099/11259、中國專利CN1617717A、CN1351492A、CN1268053A、CN1117566C和CN101062035A公開了包括氨氯地平和阿托伐他汀的組合，主要用于治療或預防動脈和相關心臟病，選自高血壓、心肌梗死、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心力充血性心力衰竭、中風或心絞痛。因此，期望時需要雙重治療的患者能施用這兩種藥物。此外，甚至更希望能以單一劑量形式施用這兩種藥物。我們令人驚奇地和出人意料地發現，雖然氨氯地平和阿托伐他汀之間已知是配伍禁忌的，但是氨氯地平和阿托伐他汀能配制成單一劑量形式，它是穩定的并且具有和與分開的劑量形式施用各自治療藥物等價的生物利用度，并且含有非常低水平的雜質和/或降解產物。氨氯地平阿托伐他汀鈣片，中國已于2008年批準上市。中國專利CN101391098A公開了一種蜂毒素脂質體制劑，其特征是由蜂毒素1份、磷脂540份、膽固醇1.310份、泊洛沙姆10140份組成。所制得的脂質體輔料含量較高，主藥含量較少；由此脂質體制成的藥物組合物的外形尺寸太大，不適合主藥含量較高的品種。中國專利CN101229157A公開了一種包含坎地沙坦酯脂質體的藥物組合物，其特征在于由坎地沙坦酯和0.510倍的磷脂組成，所制得的坎地沙坦酯脂質體包封率較高。該組合物能夠抑制坎地沙坦酯的分解保持其長期穩定，從而延長坎地沙坦酯制劑的有效期。中國專利CN100336507A公開了一種尼莫地平納米脂質體的制備方法，其特征是由尼莫地平10mg、氫化蛋黃磷脂150mg、膽固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧膽酸鈉IOmg組成。所制得的脂質體亦是輔料含量較高，主藥含量較少；由此脂質體制成的藥物組合物的外形尺寸太大，也不適合主藥含量較高的品種。本發明的藥物組合物，每天1次給藥，這樣患者服藥非常方便；同時改善了患者服藥的順應性，提高患者的生活質量。非專利文獻1中國高血壓防治指南2005年修訂版，4-5、9、31_32非專利文獻22007年歐洲高血壓協會和歐洲心臟病學會高血壓指南新亮點.中華高血壓雜志，2007年9月第15卷第9期，708-710專利文獻1美國專利US5273995專利文獻2美國專利US4681893專利文獻3美國專利US4572909專利文獻4中國專利CN101391098A專利文獻5中國專利CN101229157A專利文獻6中國專利CN100336507A
發明內容本發明所要解決的問題是克服現有技術之缺陷提供一種阿托伐他汀脂質體及其制備方法，目的是解決阿托伐他汀在胃酸中的穩定性問題以及提高生物利用度問題，提供具有低水平雜質和/或降解產物的穩定組合物，所述的雜質和/或降解可能發生于組合物的制備和/或隨后的貯存期間。本發明的另一個目的還在于提供一種包含阿托伐他汀脂質體的藥物組合物及其制備方法，所述的藥物組合物可以是藥學上可接受的的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊齊U、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或分散片。本發明的另一個目的還在于提供一種同時包含阿托伐他汀脂質體和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及其制備方法，所述的藥物組合物可以是藥學上可接受的的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或分散片。本發明解決的技術方案如下一種阿托伐他汀脂質體，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂質體是由阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽和磷脂組成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽的110倍。所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽，包括其羥基代謝產物，選自阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鈉、阿托伐他汀鎂或阿托伐他汀鍶。阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽可以結晶、部分結晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物以及多晶形式存在。中國專利CN1423634A、CN1157374C、CN101215253A、CN1489463A、CN1260213C、CN1942439A、CN101027282A、CN101048141A、CN101263114A、CN101268047A、CN101370774A、CN101395132A、CNlO1437791A、CNlO1492406A、CN101516842A、CNlO1600688A、CN101643443A、CN101684090、US5969156、US6121461，在此將其全文引入作為參考。作為本發明的一優選實施方案，所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽優選為阿托伐他汀鈣。其中，所述的磷脂選自氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇中的一種或多種；優選為氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或氫化蛋黃卵磷脂；最優選為氫化大豆卵磷脂。本發明還提供了一種制備阿托伐他汀脂質體的方法，包括如下步驟(1)將阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽與110倍的磷脂溶于120倍的有機溶劑中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去有機溶劑制得磷脂膜，干燥；(2)加入pH值為6.510.0的緩沖液，浸泡12小時，高速攪拌，520分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣緩沖液溶解的、濃度為0.51.Omg/ml的聚維酮K30溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿托伐他汀脂質體。上述阿托伐他汀脂質體在制備過程所加入的緩沖液，選自磷酸鹽緩沖液、構椽酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或多種；優選為醋酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液。所述的緩沖液PH值為6.510.0，優選為pH值7.O8.5。上述制備方法中，有機溶劑選自無水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種；優選為無水乙醇、異丙醇或叔丁醇；最優選為無水乙醇。所用的有機溶劑的量為阿托伐他汀的120倍；優選為310倍。本發明還提供了一種藥物組合物，其特征在于，由本發明的阿托伐他汀脂質體以及藥學上可接受的載體組成。其中所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽的劑量以阿托伐他汀計為5.OOmg320.OOmgo所述的藥學上可接受的載體可以選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑和它們的組合。藥學上可接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領域常規范圍內變化。合適的稀釋劑可以選自微晶纖維素、優化微晶纖維素、粉狀纖維素、糖類、糖衍生物、補鈣劑以及它們的組合；補鈣劑選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、枸櫞酸蘋果酸鈣、枸櫞酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣或醋酸鈣；合適的崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉以及它們的組合；合適的粘合劑可以選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預交化淀粉、淀粉以及它們的組合；聚維酮優選為聚維酮K30；合適的助流劑可以選自微粉硅膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石以及它們的組合；合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硅酸鈣、滑石以及它們的組合；合適的溶解度促進劑可以選自交聯聚維酮、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80以及它們的組合；聚維酮優選為聚維酮K30。本發明還提供了一種藥物組合物，其特征在于，由本發明的阿托伐他汀脂質體和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體組成。其中所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽的劑量以阿托伐他汀計為5.OOmg320.OOmg；所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的劑量以氨氯地平計為0.625mg40.OOmg。所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽可以結晶、部分結晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物以及多晶形式存在，選自阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鈉、阿托伐他汀鎂或阿托伐他汀鍶；所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽亦可以結晶、部分結晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物以及多晶形式存在，可以選自苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、樟腦磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平。所述的藥學上可接受的載體亦可以選自上述的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑和它們的組合。作為本發明的一優選實施方案，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂質體優選為阿托伐他汀鈣脂質體，所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽優選為苯磺酸氨氯地平。包含本發明的阿托伐他汀脂質體的藥物組合物可以選自片劑、膠囊劑、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或分散片。本發明所制備藥物組合物的方法是藥物制劑生產領域的常規技術，可以采用濕法制粒、干法制粒或粉末直接壓片；包含氨氯地平阿托伐他汀的片劑可以單層壓片，也可以雙層壓片，如果雙層壓片，可以采用阿托伐他汀脂質體為第一層而氨氯地平為第二層；片劑可以任選地進行薄膜包衣，可以是胃溶包衣，也可以是腸溶包衣。本發明還提供了一種制備包含上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物的方法，包括如下步驟(A)將阿托伐他汀脂質體粉碎，過篩；(B)將稀釋劑、內加崩解劑、外加崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑分別進行干燥，過篩粉碎；(C)將已過篩的稀釋劑、內加崩解劑、助流劑、溶解度促進劑在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的阿托伐他汀脂質體和已混合均勻的上述輔料在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將黏合劑用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，過篩整粒，制得阿托伐他汀脂質體顆粒I；(G)將外加崩解劑、潤滑劑和阿托伐他汀脂質體顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得阿托伐他汀顆粒脂質體II，備用；(H)測定阿托伐他汀脂質體顆粒II中的主藥含量，計算片重或粒重；(I)使用旋轉壓片機將阿托伐他汀脂質體顆粒II壓制成片劑或分散片，或者使用膠囊分裝機將阿托伐他汀脂質體顆粒II分裝成膠囊劑。本發明還提供了一種制備包含上述阿托伐他汀脂質體和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法，包括如下步驟(A)將阿托伐他汀脂質體粉碎，過篩；(B)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽進行干燥，過篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將稀釋劑、內加崩解劑、外加崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑分別進行干燥，過篩粉碎；(D)將已過篩的稀釋劑、內加崩解劑、助流劑、溶解度促進劑在混合器中混合均勻；(E)將已混合均勻的阿托伐他汀脂質體、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，和已混合均勻的上述輔料在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(F)將黏合劑用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(G)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，過篩整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀顆粒I；(H)將外加崩解劑、潤滑劑和氨氯地平阿托伐他汀顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀顆粒II，備用；(I)測定氨氯地平阿托伐他汀顆粒II中的兩主藥含量，計算片重或粒重；(J)使用旋轉壓片機將氨氯地平阿托伐他汀顆粒II壓制成片劑或分散片，或者使用膠囊分裝機將氨氯地平阿托伐他汀顆粒II分裝成膠囊劑。將本發明的包含上述阿托伐他汀脂質體的片劑和膠囊劑進行溶出度試驗，溶出度均達到90%以上，說明本發明的包含上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物不僅滿足中國藥典要求，而且具有比普通的阿托伐他汀脂質體藥物組合物溶出更迅速，藥效發揮更快的優點。同時由于對本發明所述的阿托伐他汀采用脂質體的形式，以及對制備工藝的研究控制，實現了藥物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準確地到達胃腸道粘膜細胞，從而發揮療效，提高了生物利用度，給臨床用藥帶來了方便。同現有技術相比，本發明提供的包含上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物，具有以下預料不到的技術效果(1)本發明的阿托伐他汀脂質體，不包含膽固醇和泊洛沙姆等乳化劑，因而主藥含量較高，其包封率仍超過90%；(2)本發明的含有上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物，不僅溶出度和生物利用度遠遠高于現有技術產品，而且給臨床用藥帶來了極大方便；(3)本發明的含有阿托伐他汀脂質體的藥物組合物避免了釋藥過程中的峰谷現象，具有緩釋長久的作用，可以更充分的發揮藥效作用，而且毒副作用小；(4)由于阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂或阿托伐他汀鍶幾乎不溶于水，本發明所述的阿托伐他汀脂質體內部加有溶解度促進劑比如聚維酮K3tl，外部亦加有溶解度促進劑比如聚維酮K3tl或交聯聚維酮，因而生物利用度進一步得到提高；(5)采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量穩定，是一種獨特和普遍適用的、低成本的工業化制備方法。將本發明提供的包含上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物進行穩定性試驗考察在高溫為60°C、高濕度(相對濕度90%士5%)、光照4500LX條件下分別放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在溫度為40°C、相對濕度75%士5%條件下進行加速試驗6個月，各項檢測指標均沒有明顯變化；在溫度為25°C、相對濕度為60%士10%條件下進行長期試驗24個月，各項檢測指標亦均沒有明顯變化。將本發明提供的包含上述阿托伐他汀脂質體的藥物組合物，進行急性毒性試驗和異常毒性試驗檢查，結果均符合規定，安全性得到證明。具體實施例方式下面結合實施例詳細說明本發明。實施例1阿托伐他汀鎂脂質體的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法(1)將阿托伐他汀鎂與1倍的氫化蛋黃卵磷脂溶于1倍的叔丁醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去叔丁醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入ρΗ值為10.0的構椽酸鹽緩沖液，浸泡1小時，高速攪拌，5分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣構椽酸鹽緩沖液溶解的、濃度為0.5mg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍干燥，即得阿托伐他汀鎂脂質體。實施例2阿托伐他汀鈣脂質體的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法(1)將阿托伐他汀鈣與3倍的大豆卵磷脂溶于10倍的正丁醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去正丁醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值為6.5的磷酸鹽緩沖液，浸泡1.5小時，高速攪拌，10分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣磷酸鹽緩沖液溶解的、濃度為0.75mg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍干燥，即得阿托伐他汀鈣脂質體。實施例3阿托伐他汀鈣脂質體的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法(1)將阿托伐他汀鈣與5倍的大豆卵磷脂溶于10倍的無水乙醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去無水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入PH值為9.0的醋酸鹽緩沖液，浸泡1小時，高速攪拌，15分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣醋酸鹽緩沖液溶解的、濃度為0.75mg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液噴霧干燥，即得阿托伐他汀鈣脂質體。實施例4阿托伐他汀鈣脂質體的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法(1)將阿托伐他汀鈣與7倍的氫化大豆卵磷脂溶于15倍的無水乙醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去無水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值為7.5的醋酸鹽緩沖液，浸泡1.5小時，高速攪拌，15分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣醋酸鹽緩沖液溶解的、濃度為0.85mg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液噴霧干燥，即得阿托伐他汀鈣脂質體。實施例5阿托伐他汀鈣脂質體的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備方法(1)將阿托伐他汀鈣與10倍的氫化大豆卵磷脂溶于20倍的無水乙醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去無水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值為7.5的醋酸鹽緩沖液，浸泡2小時，高速攪拌，20分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣醋酸鹽緩沖液溶解的、濃度為1.Omg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液噴霧干燥，即得阿托伐他汀鈣脂質體。實施例6包含阿托伐他汀鈣脂質體的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*-一阿托伐他汀鈣脂質體的劑量以阿托伐他汀計算，以下同。制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將碳酸鈣、聚維酮Κ30、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉、外加羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過80目篩粉碎；(C)將已過篩的碳酸鈣、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體與已混合均勻的碳酸鈣、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將聚維酮K30用純化水制成10%的聚維酮K30溶液，做黏合劑用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30溶液中制軟材，過18目篩制粒，60°C烘干，過16目篩整粒，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒I；(G)將外加羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和阿托伐他汀鈣脂質體顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II，備用；(H)測定阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II中的主藥含量，計算片重；(I)使用旋轉壓片機將阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II壓制成10000片。實施例7包含阿托伐他汀鈣脂質體的膠囊劑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將微晶纖維素、聚維酮Κ30、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉、外加羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過80目篩粉碎；(C)將已過篩的微晶纖維素、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體與已混合均勻的微晶纖維素、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將聚維酮K30用純化水制成10%的聚維酮K30溶液，做黏合劑用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30溶液中制軟材，過24目篩制粒，60°C烘干，過18目篩整粒，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒I；(G)將外加羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和阿托伐他汀鈣脂質體顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II，備用；(H)測定阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II中的主藥含量，計算粒重；(I)使用膠囊分裝機將阿托伐他汀鈣脂質體顆粒II分裝成膠囊劑，制成10000粒。實施例8包含阿托伐他汀鎂脂質體的分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鎂脂質體粉碎，過80目篩；(B)將甘露醇、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鎂脂質體與已混合均勻的甘露醇、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)將上述混合得到的混合粉使用滾轉壓實機壓實形成已壓實物料；(E)將已壓實物料過18目篩碾磨形成已碾磨物料；(F)將已碾磨物料混合形成阿托伐他汀鎂脂質體顆粒，備用；(G)使用旋轉壓片機將阿托伐他汀鎂脂質體顆粒壓制成10000片的分散片。實施例9包含阿托伐他汀鈣脂質體的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將微晶纖維素、聚維酮Κ30、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于60°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體和已混合均勻的微晶纖維素、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)測定主藥含量，計算片重，用直徑8mm沖模壓直接制成片劑，制成10000片，控制片劑硬度為4.06.Okg；(E)用歐巴代II和適量純化水攪拌均勻制成包衣液，將上述所壓制的片劑進行薄膜包衣。實施例10包含阿托伐他汀鈣脂質體的顆粒劑原輔料名稱劑量l(mg)|劑量2(mg)|劑量3(mg)|劑量4(mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將甘露醇、三氯蔗糖分別于60°C80°C干燥6小時，過80目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體和已混合均勻的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%的聚維酮K30乙醇溶液，作為粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料和處方量的草莓香精，加入10%的聚維酮K30乙醇溶液中制軟材，過24目篩制粒，55°C烘干，18目整粒，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒；(F)將干燥的阿托伐他汀鈣脂質體顆粒使用顆粒分裝機分裝成顆粒劑，制成10000袋，即得。實施例11包含阿托伐他汀鈣脂質體的口腔崩解片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將微晶纖維素、甘露醇、聚維酮Κ30、碳酸氫鈉、三氯蔗糖分別于60°C80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體和已混合均勻的微晶纖維素、甘露醇、聚維酮K30、碳酸氫鈉、三氯蔗糖在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑；(E)將已混合均勻的各種原輔料，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，55°C烘干，16目整粒，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒；(F)測定中間體含量，根據檢驗結果計算片重，用Φ8πιπι沖頭壓制成口腔崩解片，制成10000片，即得。實施例12包含阿托伐他汀鈣脂質體的滴丸<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將處方量的PEG6000和聚山梨酯80混勻后加熱至55°C60°C使熔融；(C)將阿托伐他汀鈣脂質體加至熔融液中攪拌均勻，移至漏斗中，55°C60°C保溫，調節滴斗大小，以-20-5的二甲基硅油或液體石蠟為冷卻相，進行滴制，制成10000丸，過濾、洗滌、選丸，即可。一次口服10丸，一日一次。實施例13包含阿托伐他汀鈣脂質體的咀嚼片<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇和山梨醇分別于60°C80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體和已混合均勻的硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇、山梨醇在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑；(E)將已混合均勻的各種原輔料和處方量的0.5%胭脂紅溶液、0.25%檸檬黃溶液、草莓香精，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，55°C烘干，16目整粒，制得阿托伐他汀鈣脂質體顆粒；(F)測定中間體含量，根據檢驗結果計算片重，用Φ8πιπι沖頭壓制成咀嚼片，制成10000片，即得。實施例14包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將碳酸鈣、聚維酮K30、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉、外加羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎；(D)將已過篩的碳酸鈣、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在混合器中混合均勻；(E)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，與已混合均勻的碳酸鈣、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(F)將聚維酮K30用純化水制成10%的聚維酮K30溶液，做黏合劑用；(G)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30溶液中制軟材，過24目篩制粒，60°C烘干，過18目篩整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒I；(H)將外加羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II，備用；(I)測定氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II中的兩主藥含量，計算片重；(J)使用旋轉壓片機將氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II壓制成10000片。實施例15包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的膠囊劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將微晶纖維素、聚維酮K30、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉、外加羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎；(D)將已過篩的微晶纖維素、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在混合器中混合均勻；(E)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，與已混合均勻的微晶纖維素、交聯聚維酮、內加羧甲淀粉鈉和微粉硅膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(F)將聚維酮K30用50%乙醇溶液制成10%的聚維酮K30乙醇溶液，做黏合劑用；(G)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，60°C烘干，過16目篩整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒I；(H)將外加羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II，備用；(I)測定氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II中的兩主藥含量，計算粒重；(J)使用膠囊分裝機將氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒II分裝成膠囊劑，制成10000粒。實施例16包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將甘露醇、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，與已混合均勻的甘露醇、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將上述混合得到的混合粉使用滾轉壓實機壓實形成已壓實物料；(F)將已壓實物料過24目篩碾磨形成已碾磨物料；(G)將已碾磨物料混合形成氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒；(H)使用旋轉壓片機將氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒壓制成分散片，制成10000片，即可。實施例17包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將微晶纖維素、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中混合均勻；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的微晶纖維素、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)測定主藥含量，計算片重，用旋轉壓片機直接制成片劑，制成10000片，控制片劑硬度為4.O10.Okg；(F)用歐巴代II和適量純化水攪拌均勻制成包衣液，將上述所壓制的片劑進行薄膜包衣。實施例18包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的顆粒劑<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于60°C80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將甘露醇、三氯蔗糖分別于60°C80°C干燥4小時，過80目篩粉碎，然后混合均勻；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑；(F)將已混合均勻的各種原輔料和處方量的草莓香精，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，55°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒；(G)將氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒使用顆粒分裝機分裝成顆粒劑，制成10000袋，即得。實施例19包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的口腔崩解片<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將微晶纖維素、甘露醇、聚維酮K30、碳酸氫鈉、三氯蔗糖分別于80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的微晶纖維素、甘露醇、聚維酮K30、碳酸氫鈉、三氯蔗糖在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，55°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒；(G)測定中間體含量，根據檢驗結果計算片重，用旋轉壓片機壓制成口腔崩解片，制成10000片，即得。實施例20包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的滴丸<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將PEG6000和聚山梨酯80混勻后加熱至55°C60°C使熔融；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平加至熔融液中攪拌均勻，移至漏斗中，55°C60°C保溫，調節滴斗大小，以-20-5的二甲基硅油或液體石蠟為冷卻相，進行滴制，制成10000丸，過濾、洗滌、選丸，即可。一次口服10丸，一日一次。實施例21包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制備方法(A)將阿托伐他汀鈣脂質體粉碎，過80目篩；(B)將苯磺酸氨氯地平于60°C干燥8小時，過100目篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纖維素分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(D)將已混合均勻的阿托伐他汀鈣脂質體、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇、微晶纖維素在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)取處方量的聚維酮K30溶于適量的50%乙醇溶液中，制成10%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑；(F)將已混合均勻的各種原輔料和處方量的0.5%胭脂紅溶液、0.25%檸檬黃溶液、草莓香精，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，60°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒；(G)測定中間體含量，根據檢驗結果計算片重，使用旋轉壓片機將氨氯地平阿托伐他汀鈣顆粒壓制成咀嚼片，制成10000片，即得。實施例22包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸氨氯地平的單層片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備方法(I)阿托伐他汀鈣脂質體顆粒的制粒(A)將阿托伐他汀鈣脂質體過80目篩，粉碎；(B)將聚維酮K30、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉分別于80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體和已混合均勻的聚維酮K30、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)將上述混合得到的混合粉使用滾轉壓實機壓實形成已壓實物料；(E)將已壓實物料過18目篩碾磨形成已碾磨物料；(F)將已碾磨物料混合形成阿托伐他汀鈣脂質體顆粒，備用；(II)苯磺酸氨氯地平顆粒的制粒(G)將苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小時，過80目篩粉碎；(H)將聚維酮K30、碳酸鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉分別于80°C干燥4小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(I)將已過篩的苯磺酸氨氯地平和已混合均勻的聚維酮K30、碳酸鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(J)將處方量的聚維酮K30用50%乙醇制成10%的聚維酮K30乙醇溶液，做黏合劑用；(K)將已混合均勻的各種原輔料，加入10%聚維酮K30的50%乙醇溶液中制軟材，過18目篩制粒，60°C烘干，16目整粒，制得苯磺酸氨氯地平顆粒，備用；(III)壓制成單層片劑(L)將制得的阿托伐他汀鈣脂質體顆粒和苯磺酸氨氯地平顆粒在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(M)測定中間體含量，根據檢驗結果計算片重，用旋轉壓片機壓制成單層片劑，制成10000片，即得。實施例23包含阿托伐他汀鈣脂質體和苯磺酸左旋氨氯地平的雙層片劑\<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備方法(I)苯磺酸左旋氨氯地平顆粒的制粒(A)將苯磺酸左旋氨氯地平于80°C干燥6小時，過80目篩粉碎；(B)將聚維酮K30、碳酸鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過篩的苯磺酸左旋氨氯地平與已混合均勻的聚維酮K30、碳酸鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(D)將上述混合得到的混合粉使用滾轉壓實機壓實形成已壓實物料；(E)將已壓實物料過18目篩碾磨形成已碾磨物料；(F)將已碾磨物料混合形成苯磺酸左旋氨氯地平顆粒，備用；(G)測定苯磺酸左旋氨氯地平顆粒中間體含量，根據檢驗結果計算分裝重量；(II)阿托伐他汀鈣脂質體顆粒的制粒(H)將阿托伐他汀鈣脂質體過80目篩粉碎；(I)將聚維酮K30、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉分別于80°C干燥6小時，過100目篩粉碎，然后混合均勻；(J)將已過篩的阿托伐他汀鈣脂質體與已混合均勻的聚維酮K30、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(K)將上述混合得到的混合粉使用滾轉壓實機壓實形成已壓實物料；(L)將已壓實物料過18目篩碾磨形成已碾磨物料；(M)將已碾磨物料混合形成阿托伐他汀鈣脂質體顆粒，備用；(N)測定阿托伐他汀鈣脂質體顆粒中間體含量，根據檢驗結果計算分裝重量；(III)壓制成雙層片劑(0)最后，使用雙層旋轉壓片機將阿托伐他汀鈣脂質體顆粒壓制成第一層，隨后將苯磺酸左旋氨氯地平顆粒壓制成第二層，制成10000片，該雙層片劑可任選地進行薄膜包衣。實施例24包封率的測定取實施例15制備的阿托伐他汀脂質體，高效液相色譜法檢測阿托伐他汀的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12小時以上，裝入層析柱內(200mmX10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，取實施例15制得的阿托伐他汀質體，加水使溶解，制成每Iml中約含有阿托伐他汀IOmg的溶液，分別取溶液1.0ml，加入層析柱頂部，用上述磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.2ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=8l)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測阿托伐他汀的含量Ml。包封率％=Ml/MX100%。分別考察0、3、6、24個月，結果如下表包封率(％)實施例----0個月3個月6個月24個月實施例158.158.257.658.5實施例278.877.878.677.9實施例381.881.581.281.6實施例488.588.989.689.5實施例593.292.892.693.3顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之中。權利要求一種阿托伐他汀脂質體，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂質體是由阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽和磷脂組成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽的1～10倍。2.如權利要求1所述的阿托伐他汀脂質體，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽優選為阿托伐他汀鈣。3.如權利要求1、2任一項所述的阿托伐他汀脂質體，其特征在于，所述的磷脂選自氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷月旨、雙肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇中的一種或多種。4.一種制備權利要求1至3任一項所述的阿托伐他汀脂質體的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(1)將阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽與110倍的磷脂溶于120倍的有機溶劑中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去有機溶劑制得磷脂膜，干燥；(2)加入pH值為6.510.0的緩沖液，浸泡12小時，高速攪拌，520分鐘后，向其中緩慢滴加用同樣緩沖液溶解的、濃度為0.51.Omg/ml的聚維酮K3tl溶液，并補足緩沖液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8μm的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿托伐他汀脂質體。5.一種藥物組合物，其特征在于，由權利要求1至4任一項所述的阿托伐他汀脂質體以及藥學上可接受的載體組成。6.一種藥物組合物，其特征在于，由權利要求1至4任一項所述的阿托伐他汀脂質體和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體組成。7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂質體優選為阿托伐他汀鈣脂質體，所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽優選為苯磺酸氨氯地平。8.包含權利要求1至7任一項所述的阿托伐他汀脂質體的片劑、膠囊劑、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或分散片。9.一種制備權利要求5、8任一項所述的藥物組合物的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(A)將阿托伐他汀脂質體粉碎，過篩；(B)將稀釋劑、內加崩解劑、外加崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑分別進行干燥，過篩粉碎；(C)將已過篩的稀釋劑、內加崩解劑、助流劑、溶解度促進劑在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的阿托伐他汀脂質體和已混合均勻的上述輔料在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將黏合劑用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，整粒，制得阿托伐他汀脂質體顆粒I；(G)將外加崩解劑、潤滑劑和阿托伐他汀脂質體顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得阿托伐他汀脂質體顆粒II，備用；(H)測定阿托伐他汀脂質體顆粒II中的主藥含量，計算片重或粒重；(I)使用旋轉壓片機將阿托伐他汀脂質體顆粒II壓制成片劑或分散片，或者使用膠囊分裝機將阿托伐他汀脂質體顆粒II分裝成膠囊劑。10.一種制備權利要求6至8任一項所述的藥物組合物的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(A)將阿托伐他汀脂質體粉碎，過篩；(B)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽進行干燥，過篩粉碎，然后與已過篩的阿托伐他汀脂質體在混合器中按等量遞加法混合均勻；(C)將稀釋劑、內加崩解劑、外加崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、溶解度促進劑分別進行干燥，過篩粉碎；(D)將已過篩的稀釋劑、內加崩解劑、助流劑、溶解度促進劑在混合器中混合均勻；(E)將已混合均勻的阿托伐他汀脂質體、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，和已混合均勻的上述輔料在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(F)將黏合劑用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(G)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀顆粒I；(H)將外加崩解劑、潤滑劑和氨氯地平阿托伐他汀顆粒I在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀顆粒II，備用；(I)測定氨氯地平阿托伐他汀顆粒II中的兩主藥含量，計算片重或粒重；(J)使用旋轉壓片機將氨氯地平阿托伐他汀顆粒II壓制成片劑或分散片，或者使用膠囊分裝機將氨氯地平阿托伐他汀顆粒II分裝成膠囊劑。全文摘要本發明涉及一種阿托伐他汀脂質體、其制備方法以及含有它的藥物組合物，所述的藥物組合物的活性成分為阿托伐他汀和/或氨氯地平。本發明的阿托伐他汀脂質體由阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽和磷脂組成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽的1～10倍。由阿托伐他汀脂質體制備的藥物組合物，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通阿托伐他汀藥物組合物溶出更迅速、藥效發揮更快、生物利用度顯著性提高的優點。文檔編號A61P3/06GK101804029SQ20101017278公開日2010年8月18日申請日期2010年5月15日優先權日2010年5月15日發明者王麗燕申請人:王麗燕