專利名稱：一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種治療骨髓增生異常綜合征的清熱解毒涼血中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
骨髓增生異常綜合癥(Myelodysplastic Syndromes,MDS)是一種源于造血干細胞/祖細胞損傷而產生的惡性克隆性疾病。以骨髓病態造血，同時或先后累及紅細胞，白細胞及巨核細胞系造血祖細胞而引起周圍血紅細胞，粒細胞及血小板減少。臨床主要表現為貧血，出血，感染或有肝脾淋巴結腫大。在MDS發生與進展過程中，常呈多態性變化及延續性過程，多數患者具有向白血病轉化的高度危險性。對于MDS治療除干細胞移植外，目前尚無有效的治療方法。MDS發病與進展呈動態連續的過程，在疾病進展過程中科依據患者外周血和骨髓原始細胞數多少對其進行了臨床分型(期)，即:①難治性貧血(refractory anemia,RA):骨髓原始細胞< 5%，外周血原始細胞< 1% 環形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血(refractory anemia with ring sideroblasts, RARS):骨髓與外周血原始細胞數同 RA型，但是，骨髓中環狀鐵粒幼細胞>全骨髓有核細胞15% 原始細胞增多的難治性貧血(refractory anemia with excess of blasts, RAEB):骨髓原始細胞數 5%-20%,外周血原始細胞< 5% 轉變中原始細胞增多的難治性貧血(refractory anemia with excessof blasts in transformation, RAEB-t):當外周血原始細胞> 5%,骨髓原始細胞20% 30%或者見幼稚細胞出現Auer小體等三種現象之一時即可診斷MDS !⑤慢性粒-單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML):骨髓與外周血原始細胞百分率似RAEB，并有少數原始單核細胞(< 5% )，外周血單核細胞成熟且增多(> 1X109/L)。按照上述分型，RA約占MDS發病的半數以上，其中，又有約10-15%的MDS-RA患者轉化為白血病，由于該病多起病隱匿、進展緩慢，因而是中醫藥治療的最佳時機。
發明內容
本發明提供了一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥組合物及其制備方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的:1.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量為:水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3_60重量份、玄參3_60重量份、丹皮3-60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3_60重量份、菌草3_60重量份、山 根3-60重量份、桑葉3-60重量份、甘草3-60重量份。2.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角10-50重量份、熟地10-50重量份、生地10_50重量份。玄參10_50重量份、丹皮10-50重量份、 白茅根10-50重量份、地骨皮10-50重量份、蒲公英10-50重量份、菌草10-50重量份、山豆根10-50重量份、桑葉10-50重量份、甘草10-50重量份。
3.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角20重量份、熟地10重量份、生地20重量份、玄參55重量份、丹皮40重量份、白茅根30重量份、地骨皮10重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉10重量份、甘草25重量份。4.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角15重量份、熟地30重量份、生地10重量份、玄參55重量份、丹皮15重量份、白茅根45重量份、地骨皮15重量份、蒲公英45重量份、茜草30重量份、山豆根55重量份、桑葉15重量份、甘草55重量份。5.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角4 5重量份、熟地15重量份、生地20重量份、玄參55重量份、丹皮40重量份、白茅根10重量份、地骨皮15重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉10重量份、甘草25重量份。6.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角60重量份、熟地55重量份、生地45重量份、玄參10重量份、丹皮55重量份、白茅根60重量份、地骨皮45重量份、蒲公英15重量份、茜草10重量份、山豆根10重量份、桑葉55重量份、甘草15重量份。7.本發明藥物組合物原料藥組成與劑量優選為:水牛角25重量份、熟地25重量份、生地55重量份、玄參25重量份、丹皮60重量份、白茅根25重量份、地骨皮15重量份、蒲公英55重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉25重量份、甘草25重量份。本發明藥物組合物按照常規工藝加入藥學上的常規輔料制成臨床接受的劑型，如湯劑、丹劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑或緩釋劑中的任意一種。本發明藥物組合物的制備方法還可以是:按照常規工藝加入藥學上的常規輔料制成臨床接受的膏滋型、配方顆粒劑、外用貼劑、外用洗劑中任何一種劑型。MDS是長期積累的多重突變作用于干/祖細胞，形成的異常克隆造血逐步替代正常造血的結果。大約50%的患者可以有染色體數目和結構的異常。中醫學認為MDS發病與先天因素，生活因素以及疾病因素有一定關系。在先天因素中體質決定人體對病因的易感性和病機，證候的傾向性。在生活因素中，主要以飲食，起居方面尤為突出，部分MDS患者常繼發于服用或注射細胞毒類藥物，接觸放射線及化學品引起。在疾病因素中，大病，久病導致氣血耗傷，連及陰陽，傷及五臟虛損。MDS癥候錯綜復雜，虛實并見，即具有氣，血，陰，陽之虛征，又見有血瘀，痰阻，邪毒內盛的實證。這種錯綜復雜的臨床經過，與MDS患者在發病過程中正邪消長機制有關。當機體正氣尚能抗邪情況下，通過適當治療疾病易于康復。本發明人認為該病屬溫毒熱毒邪毒所致，熱毒入里侵入機體的臟腑經絡，日久多能化熱，進而多臟受損，邪毒久阻經絡，易成血瘀，瘀滯日久而成癥積腫塊，也可使血不經循常道而出現多種出血癥狀，邪毒進一步發展侵及營血，毒入骨髓或心包而見熱毒熾盛之象。為此，對此類患者應采用清熱解毒，涼血止血活血的方案，以清熱解毒方案加減進行治療，本發明藥物組合物中山豆根，水牛角，白花蛇舌草，半枝蓮清熱解毒，生地，丹皮，白茅根等涼血止血，熟地，玄參等滋陰，熱清毒解病白愈，各臟腑功能自動康復。另外方中白花蛇舌草，半枝蓮還具有殺傷白血病細胞效應，通過干擾腫瘤細胞的生長，代謝及增殖過程，最終誘導，觸發腫瘤細胞的分化，凋亡，生地，熟地具有刺激骨髓干細胞發育效應，丹皮，白茅根具抑菌，消炎，提高機體免疫力功效。加茜草則血得活而益生，加桑葉以補陰而生血。諸藥協調作用可以提高造血干細胞水平，促進骨髓生長發育，調節機體免疫力，并抑制白血病細胞生長。臨床觀察結果顯示，用清熱解毒方治療MDS-RA，總顯效率(基本緩解+部分緩解/總病例數)為89.5%%，明顯高于康力龍對照組的24.69%，兩組比較具有統計學意義(P< 0.01)。可以認為，清熱解毒方治療MDS-RA有明顯d的療效優勢，且安全、價格低廉，值得推廣應用。下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。本發明藥物組合物(實施例1制備)治療MDS-RA的臨床研究1.疾病診斷標準參照《血液病診斷及療效標準》第三版(張之南、沈悌主編，科學出版社，2007)執行。①臨床表現:以貧血癥狀為主，可兼有發熱或出血。②血象:全血細胞減少，或任一、二系細胞減少，有巨大紅細胞、巨大血小板、有核紅細胞等病態造血表現。③骨髓象:有三系或兩系或任一系血細胞的病態造血。④除外疾病:除外其他伴有病態造血的疾病，如慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化、紅白血病、原發性血小板增多癥、急性非淋巴細胞白血病(M2b型)、非造血組織腫瘤等；除外其他紅系增生性疾病,如溶血性貧血、巨幼細胞貧血等；除外其他全血細胞減少疾病，如再生障礙性貧血、PNH等。2.病例選擇標準(I)入組病例標準:符合以下標準可以診斷:①符合MDS診斷標準；②在分組前30天內，經過血細胞計數、骨髓檢查和細胞遺傳學檢查，診斷符合2008年WHO關于MDS分型標準分型為MDS-RAEB但不具備化療條件或拒絕化療者年齡在18 80歲之間；⑤肝、腎功能良好；⑥自愿接受該治療方案。(2)排除病例標準:有下列之一者屬于排除病例:①有其他如再障、PNH等引起的全血細胞減少的疾病；②年齡< 18歲，> 80歲者；③妊娠及哺乳期婦女患有精神疾患或其他病情而不能配合研究治療和監控的要求；⑤合并有心血管、腦血管、肝、腎等嚴重原發性疾病，其中ALT高于正常值上限的2倍以上者，Bun、Cr異常者；⑥不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑦已知對該組合物中任一成分過敏者。3.療效評定標準按照《血液病診斷及療效標準》(第3版，張之南、沈悌，北京:科學出版社)制定:①基本緩解:貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達女100g/l，白細胞達到4.0X109/L，血小板達到80X109/L以上，分類無幼稚細胞。骨髓中原始+早幼細胞<5%，維持至少半年。②部分緩解:貧血、出血癥狀消失，三系血細胞有一定恢復，血中原+早幼細胞< 5%，骨髓中原+早幼細胞較前減少50%，維持至少3個月。③進步:貧血及出血癥狀好轉，不輸血而血紅蛋白較治療前一個月內的常見值增加30g/L，原+早幼細胞數減少。④無效:經充分治療不能達到上述標準者。
4.研究方法米用實用性隨機方法(pragmatic randomized controlled trials, pragmaticclinical trials)，將176例骨髓增生異常綜合征(MDS-RA)患者隨機分為兩組，治療組95例(男:女=51: 44，平均年齡56.7歲)，以本發明藥物組合物水煎服，每日一劑，每日二次；對照組81例(男:女=44: 37，平均年齡58.5歲)，用康力龍每次2mg，每日2次。兩組病例基礎治療相同(血紅蛋白< 35g/L予以輸血支持；血小板< 30X 109/L予以輸注血小板；白血病< 1.5X 109/L予以粒細胞刺激因子)。45天為一療程，療程結束后復查血象，骨髓象，并繼續觀察6個月，復查血象，骨髓象后進行臨床療效評價。5.治療結果治療結果顯示:治療組基本緩解、部分緩解、進步、無效分別為82例(86.3%),3例(3.2%)、2例(2.1%)、無效6(6.32%)例；對照組基本緩解、部分緩解、進步、無效分別為4例(4.9%)、7例(8.6%)、9例(11.1%)、無效61例(75.3%)。兩組病例顯效率比較，有統計學意義(P < 0.01)。安全性指標及不良反應:通過臨床觀察發現，治療組僅有4例出現輕微胃部不適、惡心、腹脹等癥狀，經加焦三仙各10克后癥狀緩解。未出現肝腎功能損害的情況；對照組有36例出現不同程度的肝功能(谷丙轉氨酶)升高，占總病例數的44.44%，28例患者出現食欲不振，腹脹、惡心等消化道癥狀。下述實施例均能實現本發明的技術效果。
具體實施方式
如下:實施例1:水牛角3克、熟地10克、生地20克、玄參55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑葉10克、甘草25克。取上述原料藥，按常規工藝制成湯劑。實施例2:水牛角3克、熟地10克、生地20克、玄參55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑葉10克、甘草25克。取上述原料藥，按常規工藝加入 藥學上的常規輔料制成顆粒劑。實施例3:水牛角15克、熟地30克、生地10克、玄參55克、丹皮5克、白茅根45克、地骨皮15克、蒲公英45克、茜草30克、山豆根10克、桑葉20克、甘草5克。。取上述原料藥，按常規工藝加入藥學上的常規輔料制成丸劑。實施例4:水牛角45克、熟地5克、生地20克、玄參55克、丹皮40克、白茅根10克、地骨皮5克、蒲公英15克、茜草30克、山豆根25克、桑葉10克、甘草25克。取上述原料藥，按常規工藝加入藥學上的常規輔料制成片劑。實施例5:水牛角60克、熟地55克、生地45克、玄參10克、丹皮55克、白茅根60克、地骨皮45克、蒲公英3克、茜草10克、山豆根10克、桑葉55克、甘草5克。取上述原料藥，按常規工藝加入藥學上的常規輔料制成膠囊劑。實施例6:水牛角25克、熟地5克、生地55克、玄參25克、丹皮60克、白茅根5克、地骨皮5克、蒲公英55克、茜草30克、山豆根25克、桑葉25克、甘草25克。取上述原料藥，按常規工藝加入藥學上的常規輔料制成緩釋劑。實施例7:水牛角60克、熟地55克、生地45克、玄參10克、丹皮55克、白茅根60克、地骨皮45克、蒲公英3克、茜草10克、山豆根10克、桑葉55克、甘草5克。取上述原料藥，按常規工藝加入藥學上的常規輔料制成丹劑。
權利要求
1.一種治療骨髓增生異常綜合征的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: 水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3-60重量份、玄參3_60重量份、丹皮3_60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3-60重量份、茜草3_60重量份、山 根3-60重量份、桑葉3-60重量份、甘草3-60重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: 水牛角10-50重量份。熟地10-50重量份、生地10-50重量份。玄參10-50重量份、丹皮10-50重量份、白茅根10-50重量份、地骨皮10-50重量份、蒲公英10-50重量份、菌草10-50重量份、山豆根10-50重量份、桑葉10-50重量份、甘草10-50重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: (1)水牛角20重量份、熟地10重量份、生地20重量份、玄參55重量份、丹皮40重量份、白茅根30重量份、地骨皮10重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉10重量份、甘草25重量份。
(2)水牛角15重量份、熟地30重量份、生地10重量份、玄參55重量份、丹皮15重量份、白茅根45重量份、地骨皮15重量份、蒲公英45重量份、茜草30重量份、山豆根55重量份、桑葉15重量份、甘草55重量份。
(3)水牛角45重量份、熟地15重量份、生地20重量份、玄參55重量份、丹皮40重量份、白茅根10重量份、地骨皮15重量份、蒲公英15重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉10重量份、甘草25重量份。
(4)水牛角60重量份、熟地55重量份、生地45重量份、玄參10重量份、丹皮55重量份、白茅根60重量份、地骨皮45重量份、蒲公英15重量份、茜草10重量份、山豆根10重量份、桑葉55重量份、甘草15重量份。
(5)水牛角25重量份、熟地25重量份、生地55重量份、玄參25重量份、丹皮60重量份、白茅根25重量份、地骨皮15重量份、蒲公英55重量份、茜草30重量份、山豆根25重量份、桑葉25重量份、甘草25重量份。
4.如權利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物加入常規劑型輔料，按照常規工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
5.如權利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為:取原料藥，力口80%乙醇提取2次，第一次加80%乙醇8倍量，加熱回流2小時，濾過，藥渣再加80%乙醇6倍量，加熱回流1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液備用。藥渣加水煎煮兩次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小時，第二次加水6倍量，煎煮1.0小時，合并兩次煎液，備用。合并兩次煎液，濃縮至相對密度為1.13(50°C熱測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量為65% (邊加邊攪拌，緩慢加入)。靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，濃縮至稠膏，80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，并加入適量糊精，混勻，并按照相應制備工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
6.如權利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應用。
7.如權利要求4所述的藥物組合物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應用。
8.如權利要求5所 述的藥物組合物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種治療骨髓增生異常綜合征的清熱解毒涼血中藥組合物及其制備方法。本發明藥物組合物原料藥組成為水牛角3-60重量份、熟地3-60重量份、生地3-60重量份、玄參3-60重量份、丹皮3-60重量份、白茅根3-60重量份、地骨皮3-60重量份、蒲公英3-60重量份、茜草3-60重量份、山豆根3-60重量份、桑葉3-60重量份、甘草3-60重量份。該藥物組合物加入常規劑型輔料，按照常規工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。本發明藥物組合物治療骨髓增生異常綜合征具有明顯療效。
文檔編號A61K35/32GK103169880SQ20111043453
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月21日 優先權日2011年12月21日
發明者魏如慶, 魏興禹, 黃杰, 陳信義 申請人:魏如慶