專利名稱：用于治療cns疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[b]噻吩衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新雜環化合物。
背景技術：
由于精神分裂癥以及雙相性精神障礙、心境障礙和情緒障礙的原因是不同的，因此需要藥物具有多種藥理作用以產生寬的治療譜。W02004/026864A1披露了由下述通式表示的喹諾酮衍生物
權利要求
1.一種由通式(I)表示的雜環化合物或其鹽 [通式I]
2.根據權利要求I所述的化合物，其中 R1表示選自由含有I 2個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的雜原子的飽和或不飽和的雜單環基，并且該雜單環基選自由吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異噁唑基、噻唑基、吡喃基和噻吩基組成的組中的雜環基； 其中，在由R1表示的雜環基上，可存在I 5個選自由下述(I) (66)的基團組成的組的基團作為取代基 (1)低級燒基； (2)低級鏈烯基； (3)鹵素取代的低級烷基； (4)低級燒氧基； (5)苯氧基； (6)低級燒硫基； (7)鹵素取代的低級烷氧基； (8)羥基； (9)苯基低級燒氧基； (10)輕基低級燒基； (11)低級燒氧基低級燒基； (12)齒素原子； (13)氰基； (14)苯基； (15)硝基；(16)氨基； (17)含有I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、氨基低級烷酰基、低級烷酰基氨基低級烷酰基和低級烷氧羰基氨基低級烷酰基組成的組的基團作為取代基的氨基； (18)低級烷酰基； (19)苯基上可含有單低級烷基的苯磺酰基； (20)羧基； (21)低級燒氧擬基； (22)竣基低級燒基； (23)低級燒氧擬基低級燒基； (24)低級烷酰基氨基低級烷酰基； (25)羧基低級鏈烯基； (26)低級燒氧擬基低級鏈稀基； (27)可含有I 2個選自由低級烷基和I 3個鹵素原子取代的低級烷基組成的組的基團作為取代基的氨基甲酰基低級鏈烯基； (28)可含有I 2個選自由下述(i) (Ixxviii)的基團組成的組的基團作為取代基的氨基甲酰基 (i)低級燒基、 (ii)低級燒氧基、 (iii)羥基低級烷基、 (iv)低級燒氧基低級燒基、 (V)苯氧基低級燒基、 (vi)鹵素取代的低級烷基、 (Vii)可含有I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、苯甲酰基和氨基甲酰基組成的組的基團的氨基低級烷基、 (viii)可含有I 3個選自由低級烷基、羥基、低級烷氧羰基和苯基低級烷氧基組成的組的基團作為取代基的環C3-C8烷基、 (ix)環C3-C8烷基取代的低級烷基、 (X)低級鏈烯基、 (Xi)含有I 2個氨基甲酰基的低級烷基，所述氨基甲酰基可含有I 2個選自由低級烷基、可含有單低級烷基的苯基和可含有單低級烷氧基的苯基組成的組的基團作為取代基、 (xii)含有I 2個低級燒氧擬基的低級燒基、 (xiii)呋喃基上可含有I 2個低級烷基作為取代基的呋喃基低級烷基、 (xiv)四氧咲喃基低級燒基、 (XV) 1,3- 二氧戊環基低級烷基、 (xvi)四氧批喃基低級燒基、 (xvii)吡咯基可含有I 2個低級烷基作為取代基的吡咯基低級烷基、 (xviii)經可含有單氧基的二氫吡唑基取代的低級烷基、(xix)吡唑基可含有I 3個低級烷基作為取代基的吡唑基低級烷基、 (XX)咪唑基低級烷基、 (xxi)批淀基低級燒基、 (xxii)吡嗪基上可含有I 3個、優選I個低級烷基作為取代基的吡嗪基低級烷基、 (xxiii)吡咯烷基上可含有I 2個選自由氧基和低級烷基組成的組的基團作為取代基的吡咯烷基低級烷基、 (xxiv)哌啶基上可含有I 3個選自由苯甲酰基和低級烷酰基組成的組的基團作為取代基的哌啶基低級烷基、 (XXV)哌嗪基上可含有I 3個低級烷基作為取代基的哌嗪基低級烷基、(xxvi)嗎啉基低級燒基、 (xxvii)噻吩基上可含有I 3個低級烷基作為取代基的噻吩基低級烷基、 (xxviii)噻唑基低級燒基、 (xxix)二氫苯并呋喃基低級燒基、 (XXX)苯并批喃基上可含有單氧基作為取代基的苯并卩比喃基低級燒基、 (xxxi)苯并咪唑基低級燒基、 (xxxii)低級烷基上可含有I 3個低級烷氧羰基的吲哚基低級烷基、 (xxxiii)低級烷基上含有I 3個選自由氨基甲酰基和低級烷氧羰基組成的組的取代基的咪唑基低級烷基、 (xxxiv)可含有I 3個選自由低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基低級烷基組成的組的基團作為取代基的吡啶基、 (XXXV)可含有I 3個選自由低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷酰基和苯甲酰基組成的組的基團作為取代基的吡咯烷基、 (xxxvi)可含有選自由低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷酰基和苯基上可含有I 3個選自由低級烷基和鹵素原子組成的組的基團作為取代基的苯甲酰基組成的組的I 3個基團的哌啶基、 (xxxvii)可含有單氧基的四氫呋喃基、 (xxxviii)可含有單氧基的六氫氮雜基、 (xxxix)可含有I 3個選自由低級烷基、苯基和呋喃基組成的組的基團作為取代基的吡唑基、 (xl)噻唑基、 (xli)可含有I 3個低級烷基的噻二唑基、 (xlii)可含有I 3個低級烷基的異噁唑基、 (xliii)吲唑基、(xliv) n引哚基、 (xlv)四氫苯并噻唑基、 (xivi)可含有I 3個選自由低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子和氧基組成的組的基團作為取代基的四氫喹啉基、 (xlvii)可含有I 3個低級烷基的喹啉基、 (xlviii)苯并間二氧雜環戍烯基低級燒基、(xlix)可含有I 3個選自由下述基團組成的組的基團作為取代基的苯基或萘基，所述基團為 齒素原子；低級燒基；低級燒氧基；齒素取代的低級燒基；齒素取代的低級燒氧基；低級鏈烯基；可含有I 2個選自由低級烷酰基、低級烷基磺酰基、低級烷基和芳基組成的組的基團的氣基；氣橫酸基；低級燒硫基；低級燒酸基；低級燒氧擬基；批略基；低級塊基；氛基；硝基；苯基氧基；苯基低級燒氧基；輕基；輕基低級燒基；可含有I 2個選自由低級燒基和苯基組成的組的基團的氨基甲酰基；吡唑基；可含有單氧基的吡咯烷基；噁唑基；可含有I 3個低級烷基的咪唑基；可含有單氧基的二氫呋喃基；可含有兩個氧基的噻唑烷基低級烷基；咪唑基低級烷酰基和哌啶基羰基、 (I)氰1基低級燒基、 (Ii)可含有選自由低級烷基和氧基組成的組的I 3個基團的二氫喹啉基、 (Iii)鹵素取代的低級烷基氨基、 (Iiii)低級燒硫基低級燒基、 (Iiv)可含有低級烷基的脒基、 (Iv)脈基低級燒基、 (Ivi)低級鏈烯氧基低級燒基、 (Ivii)苯基上可含有I 3個選自由低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷基和鹵素取代的低級燒氧基組成的組的取代基的苯基氣基、 (Iviii)苯基低級鏈烯基、 (Iix)可含有I 3個低級烷基的吡啶基氨基、 (Ix)苯基和/或低級烷基上可含有I 3個選自由鹵素原子、低級烷基、鹵素取代的低級燒基、齒素取代的低級燒氧基、低級燒氧基、氣基甲酸基和低級燒氧擬基組成的組的基團作為取代基的苯基低級烷基、 (Ixi)低級炔基、 (Ixii)苯基上可含有I 3個選自由低級烷氧基、N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲酰基和氧代吡咯烷基組成的組的基團作為取代基的苯氧基低級烷基、 (Ixiii)可含有單氧基的異噁唑烷基、 (Ixiv) 二氫茚基、 (Ixv)苯基低級燒氧基低級燒基、 (Ixvi)四氫吡喃基、 (Ixvii)可含有I 3個選自由低級烷酰基和苯甲酰基組成的組的基團的氮雜環丁基、(Ixviii)可含有I 3個選自由低級烷酰基和苯甲酰基組成的組的基團的氮雜環丁基低級燒基、 (Ixix)四唑基、 (Ixx)可含有單氧基的二氫吲哚基、 (Ixxi)可含有I 3個選自由低級烷基和低級烷硫基組成的組的基團的三唑基、 (Ixxii)可含有I 3個氨基甲酰基的咪唑基、 (Ixxiii)可含有I 3個低級烷基的噁唑基、 (Ixxiv)可含有I 3個低級燒基的異噻唑基、(Ixxv)苯并咪唑基、 (Ixxvi)可含有單氧基的二氫苯并噻唑基、 (Ixxvii)可含有I 3個低級烷氧羰基的噻吩基，和 (Ixxviii)可含有I 3個低級燒基的B惡唑基低級燒基、 (29)氨基上可含有I 2個選自由低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷酰基、苯基、苯基低級烷基、苯甲酰基和氨基上可含有I 2個低級烷基作為取代基的氨基取代的烷基組成的組的基團的氨基低級烷基； (30)由可含有I 2個選自由低級烷基和鹵素取代的低級烷基組成的組的基團的單氨基甲酰基取代的低級烷基； (31)可含有I 2個低級烷基的硫代氨基甲酰基； (32)氨磺酰基； (33)可含有單氧基的唑烷基； (34)可含有選自由氧基和低級烷基組成的組的I 2個取代基的咪唑烷基； (35)可含有單氧基的吡咯烷基； (36)咪唑基； (37)三唑基； (38)異噁唑基； (39)可含有I 3個選自由低級烷基，低級烷酰基，低級烷基苯磺酰基，氧基，羥基和可含有I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、低級烷氧羰基和低級烷酰基氨基低級烷酰基組成的組的基團的氨基組成的組的取代基的哌啶基； (40)可含有I 3個選自由下述基團組成的組的取代基的哌啶基羰基，所述的基團為低級烷基，羥基，羥基低級烷基，低級烷酰基，羧基低級烷基，低級烷基氨基甲酰基低級烷基，氨基甲酰基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，可存在I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、低級烷氧羰基和苯甲酰基組成的組的基團的氨基，可存在I 3個選自由低級烷酰基、低級烷氧羰基和苯甲酰基組成的組的基團的哌啶基，可存在I 3個低級烷基作為取代基的哌嗪基，1,4- 二氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸基，嗎啉基，可存在單低級烷基作為取代基的TK氧_■氣雜卓基，批唳基，批唳氧基，批唳基低級燒氧基，可存在單氧基的四氧喧啉基，苯并間二氧雜環戊烯基，苯基上可存在由鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基和鹵素取代的低級烷氧基組成的組的I 3個基團的苯基低級烷氧基，可存在I 3個選自由鹵素原子、低級烷氧基和羥基組成的組的基團的苯基，苯基可含有I 3個選自由氰基、鹵素原子、低級燒基、低級燒氧基和齒素取代的低級燒基組成的組的基團的苯氧基，苯基上可存在I 3個選自由鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基和鹵素取代的低級烷基組成的組的基團的苯基低級烷基，以及苯基上可含有I 3個選自由鹵素原子和低級烷氧基組成的組的基團的苯甲酰基； (41)可含有I 3個選自由 下述基團組成的組的基團作為取代基的吡咯烷基羰基，所述基團為羥基低級烷基，氨基甲酰基，羥基，氨基上可含有I 2個選自由低級烷基、低級燒酸基和苯甲酸基組成的組的基團的氣基，嗎琳基低級燒基，卩比略燒基低級燒基，喊唳基低級烷基，哌嗪基上可含有單低級烷基作為取代基的哌嗪基低級烷基，氨基上可存在I 2個低級烷基作為取代基的氨基低級烷基，苯基上可含有I 3個鹵素取代的低級烷氧基的苯氧基，苯基上可含有I 3個鹵素取代的低級烷氧基的苯氧基低級烷基和可存在氧基的四氫喹啉基； (42)可含有I 3個選自由下面的基團組成的組的基團的哌嗪基羰基，所述基團為低級燒基，環C3-C8燒基，低級燒酸基，輕基低級燒基，低級燒氧基低級燒基，低級燒氧擬基，氨基上可含有I 2個低級烷基作為取代基的氨基低級烷基，哌啶基上可含有I 2個低級燒基作為取代基的喊唳基低級燒基，嗎琳基低級燒基，批略燒基低級燒基，I，3- _■氧戍環基低級燒基，四氧咲喃基低級燒基，低級燒基上可含有I 2個苯基作為取代基的卩比唳基低級燒基，咪唑基低級燒基，咲喃基低級燒 基，批略燒基擬基低級燒基，可含有I 2個低級燒基作為取代基的哌啶基，吡啶基上可含有I 3個選自由低級烷基、氰基和鹵素取代的低級烷基組成的組的基團作為取代基的吡啶基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，可存在I 3個選自由齒素原子和低級燒基組成的組的基團的苯基，苯甲酸基，咲喃基擬基，苯基低級燒氧擬基和氧基; (43)TK氧氣雜基擬基； (44)可含有I 3個選自由低級烷基和吡啶基組成的組的取代基的六氫-I，4-二氮雜擬基; (45)可含有I 3個低級燒基的_■氧批略基擬基； (46)硫代嗎琳基擬基； (47)可含有I 3個選自由低級烷基、哌啶基低級烷基和苯基組成的組的基團的嗎啉基擬基; (48)可含有I 3個苯基的噻唑烷基羰基，所述苯基可含有I 3個選自由低級烷氧基和氰基組成的組的基團； (49)氮雜雙環[3.2. 2]壬基羰基； (50)可含有I 3個鹵素取代或未取代的苯氧基的8-氮雜雙環[3.2. I]辛基羰基； (51)_■氫^引噪基擬基； (52)四氫喹啉基羰基； (53)四氫吡啶并[3.4-b]吲哚基羰基； (54)嗎啉基低級烷基； (55)哌嗪基上可含有I 3個低級烷基的哌嗪基低級烷基； (56)嗎啉基羰基低級烷基； (57)哌嗪基上可含有I 3個低級烷基的哌嗪基羰基低級烷基； (58)氧基； (59)氣基上可含有I 2低級燒基的氣基低級燒氧基； (60)低級燒氧基低級燒氧基； (61)可含有I 3個選自由氧基、低級烷基、低級烷酰基和低級烷氧羰基組成的組的基團的哌嗪基； (62)嗎啉基； (63)可含有選自由氧基和苯基組成的組的I 3個基團的1，3，8_三氮雜螺[4.5]癸基擬基; (64)可含有I 3個吡啶基的四氫吡啶基羰基；(65)可含有單硫代基的咪唑燒基擬基，以及 (66)1,4- 二氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸基。
3.根據權利要求I或2所述的化合物，其中A為低級亞烷基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中R1表示選自由含有I 2個氮原子的選自由吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基組成的組的飽和或不飽和的雜單環基中的雜環基；并且 在由R1表示的雜環基上可存在I 5個選自由如權利要求2中限定的(I) (66)組成的組的基團作為取代基。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中R1表示選自由含有I 2個氮原子的選自吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基的飽和或不飽和的雜單環基中的雜環基；并且 在由R1表示的雜環基上，可存在I 5個選自由以下顯示的(I)、(4)、(10)、(17)、(18)、(21)、(28)、(29)、(30)、(33)、(34)、(35)、(36)、(39)、(61)和(62)組成的組的基團作為取代基 (I)低級燒基， (4)低級燒氧基， (10)輕基低級燒基， (17)含有I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、氨基低級烷酰基、低級烷酰基氨基低級烷酰基和低級烷氧羰基氨基低級烷酰基組成的組的基團作為取代基的氨基， (18)低級烷酰基， (21)低級烷氧羰基， (28)可含有I 2個選自由下述(i)、(ii)、(iv)、(xii)和(xxi)的基團組成的組的基團作為取代基的氨基甲酰基 (i)低級燒基、 (11)低級燒氧基、 (iv)低級燒氧基低級燒基、 (xii)含有I 2個低級燒氧擬基的低級燒基、 (xxi)批淀基低級燒基， (29)氨基上可含有I 2個選自由低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷酰基、苯基、苯基低級烷基、苯甲酰基和氨基上可含有I 2個低級烷基作為取代基的氨基取代的低級烷基組成的組的基團的氨基低級烷基， (30)由可含有I 2個選自由低級烷基和鹵素取代的低級烷基組成的組的基團的單氨基甲酰基取代的低級烷基， (33)可含有單氧基的唑烷基， (34)可含有I 2個選自由氧基和低級烷基組成的組的取代基的咪唑烷基， (35)可含有單氧基的吡咯烷基， (36)咪唑基， (39)可含有I 3個選自由低級烷基，低級烷酰基，低級烷基苯磺酰基，氧基，羥基和可含有I 2個選自由低級烷基、低級烷酰基、低級烷氧羰基和低級烷酰基氨基低級烷酰基組成的組的基團的氨基組成的組的取代基的哌啶基， (61)可含有I 3個選自由氧基、低級烷基、低級烷酰基和低級烷氧羰基組成的組的基團的哌嗪基， (62)嗎啉基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1表示含有I 2個氮原子的選自哌啶基、批唑基和噻唑基的飽和或不飽和雜單環基，并且，在所述由R1表示的雜環基上，可存在I 3個選自如權利要求 5 中所限定的(I)、(4)、(10)、(17)、(18)、(21)、(28)、(29)、(30)、(33)、(34)、(35)、(36)、(39)、(61)和(62)組成的組的基團作為取代基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R1表示含有I 2個氮原子的選自哌啶基、批唑基和噻唑基的飽和或不飽和雜單環基，并且，在所述由R1表示的雜環基上，可存在I 3個選自由下述(I)、(17)和(28)所示組成的組的基團作為取代基 (I)低級燒基； (17)含有I 2個選自由低級烷基和低級烷酰基組成的組的基團作為取代基的氨基；和 (28)可含有I 2個低級烷基的氨基甲酰基。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R1表示 含有單低級烷基和單低級烷酰基氨基的吡唑基； 含有單低級烷基和單N，N- 二-低級烷基氨基的吡唑基； 含有單N，N- 二-低級烷基氨基甲酰基的哌啶基；或 含有單N，N- 二-低級烷基氨基甲酰基的噻唑基。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的根據權利要求I 8中任一項所述的通式(I)的雜環化合物或其鹽和可藥用載體。
10.根據權利要求I 8中任一項所述的通式(I)的雜環化合物或其鹽作為藥物的用途。
11.根據權利要求I 8中任一項所述的通式(I)的雜環化合物或其鹽在治療或預防中樞神經系統疾病的方法中的用途。
12.根據權利要求11所述的化合物的用途，其中，所述中樞神經系統疾病為選自由精神分裂癥；難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥；情感紊亂；精神紊亂；情緒紊亂；1型雙相性精神障礙型雙相性精神障礙；抑郁癥；內因性抑郁癥；重性抑郁癥；憂郁癥和難控制的抑郁癥；情緒惡劣性障礙；循環情感性障礙;驚恐發作;驚恐性障礙；廣場恐懼癥；社交恐懼癥；強制性障礙；創傷后精神緊張性障礙；泛化性焦慮癥；急性應激障礙；癔病；軀體化障礙；轉化障礙；疼痛類疾病；疑病癥；造作性障礙；分離性障礙；性功能障礙；性欲障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經性厭食癥；神經性貪食癥；睡眠障礙；適應性障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏癥；醫源性快感缺乏癥；心理或智力因素導致的快感缺乏癥；與抑郁癥相關的快感缺乏癥；與精神分裂癥相關的快感缺乏癥；精神錯亂；認知障礙；與阿爾茨海默病、帕金森病和其它神經變性類疾病相關的認知障礙；由阿爾茨海默病、帕金森病和相關的神經變性類疾病引起的認知障礙；精神分裂癥的認知障礙；由難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥引起的認知障礙；嘔吐；暈動癥；肥胖癥；偏頭痛；痛苦(疼痛)；精神發育遲緩；自閉癥(孤獨癥)；圖雷特氏病；抽動癥；注意缺乏/多動癥；行為紊亂；和唐氏綜合征組成的組。
13.一種用于制備由通式(I)表示的雜環化合物或其鹽的方法
全文摘要
本發明涉及用于治療CNS疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[B]噻吩衍生物。本發明公開了由通式(1)表示的雜環化合物或其鹽，其中R2表示氫原子或低級烷基；A表示低級亞烷基或低級亞鏈烯基；以及R1表示芳基或雜環基。本發明的化合物對包括中樞神經系統疾病的精神疾病具有寬的治療譜，無副作用且具有高安全性。
文檔編號A61P1/14GK102702182SQ20111044232
公開日2012年10月3日 申請日期2006年8月31日 優先權日2005年8月31日
發明者伊藤展明, 山下博司, 松原淳, 櫻井庸二, 黑田英明 申請人:大塚制藥株式會社