專利名稱：3-(2-異丁基-5-(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及3-(2-異丁基-5 (4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸化合物、其制備方法及用途。
背景技術：
風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性自身免疫性疾病，是主要致殘性疾病之一，世界范圍內的平均患病率約1% ;我國約有400萬患者，患病率約為(0.32-0.34) %.主要表現為滑膜組織異常增生，隨著病情發展最終導致漸進性軟骨與骨損傷。病理過程中滑膜細胞發生非常重要的生物學變化，除了表達彈性蛋白酶以及膠原蛋白酶外，還參與淋巴細胞、巨噬細胞募集、活化相關的細胞因子以及粘附分子，共同調節RA的病理生理學過程。目前治療RA還沒有特效藥，常規的治療手段只能緩解疼痛、減輕炎癥、減緩或終止關節破壞、提高病人的健康度和行動能力。臨床上常用的藥物包括非留類抗炎藥、慢性抗風濕藥、免疫抑制劑、皮質激素、生物制品等。所以現在迫切需要發現潛在的新型抗風濕性關節炎藥物的靶點，開發能有效治療RA并且縮短治療周期的新藥。研究發現炎癥細胞因子的產生和MMP的激活在RA的發生發展過程中發揮著重要作用。而c-Fos/activator protein-1通過與相應基因的啟動子的AP-1序列相結合，直接控制炎癥細胞因子和下游MMP的表達，從而對RA的發生造成影響。所以可以通過對AP-1-DNA復合物進行3D藥效團模擬篩選出抑制AP-1表達先導化合物的結構。Tsuchida等發現一個新型的環狀二硫十妝 Ac-cyclo [Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys]-NH2具有抑制APl活性的功能，通過3D藥效團模型篩選出具有生物活性的肽類治療藥物，然而由于目前肽類藥物生物利用度較低，藥效不是十分良好，所以作者通過幾種文獻報道的方法將活性肽轉化為非肽類小分子-類肽物，類肽物能夠通過有機化學的方法合成。作者想通過化學設計方法和3D數據庫搜索尋找新的先導化合物，設計并合成具有良好的治療效果的新型小分子APl抑制劑化合物。但由于通過以上兩種方法難以尋找到相應的先導化合物，作者通過Lead-Hopping策略，設計藥物骨架，確定藥效團要素，進行藥物骨架定位及取代位點替換，電腦評估設計藥物分子的可行性，得到benzophenone結構。
發明內容
本發明對苯甲酮結構進行重新設計優化，準備合成了一系列苯甲酮類似物，用與哌啶形成酰胺鍵，并帶有不同的取代基，為一類苯甲酮類似化合物。藥理活性結果表明，該類化合物對APl蛋白具有明顯的抑制作用，其可以用于開發治療風濕性關節炎等多種疾病。下面為制備3-(2-異丁基-5 (4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法具體步驟:步驟a:使化合物
權利要求
1.制備3-(2-異丁基-5 (4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法，包括下列步驟: 步驟a:使化合物
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟a中所述的氧化反應包括:使式(I)化合物在70°C -90°C下在溶劑中與酸混合至預定時間，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化錳進行氧化反應，然后用弱氧化劑氧化得到式(II)化合物。其中所述溶劑為氯苯和二甲基亞砜，所述氧化劑為活化的二氧化錳或者高錳酸鉀，所述的酸包括鹽酸和濃硫酸，所述的弱氧化劑為次氯酸鈉溶液，以及所述預定時間在20分鐘至I小時的范圍內。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟b中，使式(II)化合物在100°C發生酰化反應包括，所述溶劑包括二氯亞砜或二氯甲烷，所述酰化催化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟c中，使式(III)化合物在-10°C-0°C堿性環境下形成酰胺鍵 化合物，所述溶劑選自二氯甲烷或者氯仿，所述縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)或者N，N’ - 二異丙基碳二亞胺(DIC)，所述酰化催化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或者N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo_NHS)，所述堿選自4-甲基嗎啡啉、三乙胺(TEA)或者二異丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，以及所述時間在20分鐘至I小時的范圍內。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟d中，使(IV)化合物在堿性條件下催化劑作用下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物，所述溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈,所選催化劑包括碘化鉀或四丁基溴化銨,所述堿性條件包括鈉或者氫化鈉。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟e中，使式(V)化合物在強堿性條件下開環生成式(VI)化合物，其中所述溶劑為甲醇，所述強堿性條件為甲醇鈉，調節pH所用酸為鹽酸。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟f中，使式(VI)化合物在酸性條件下還原氫化生成式(VII)化合物，其中所用的酸為乙酸和甲酸鈉，所用的還原劑為5%的鈀碳或2.5%的釕碳。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟g中，使式(VII)化合物在堿性性條件下與1-碘-2甲基丙烷反應生成式(VIII)化合物，使(IV)化合物在堿性條件下催化劑作用下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物，所述溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所選催化劑包括碘化鉀或四丁基溴化銨，所述堿性條件包括鈉或者氫化鈉。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟h中，使式(V III)化合物在堿性性條件下水解反應生成式(IX)化合物，其中所用溶劑包括異丁基酮和甲醇，所用酸為濃硫酸，所用堿 為20%的氫氧化鈉水溶液。
全文摘要
本發明提供了苯甲酮類似化合物，具有下列所示的結構該化合物能夠很好地抑制AP1蛋白的生物活性。
文檔編號A61P29/00GK103183634SQ20111044674
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月28日 優先權日2011年12月28日
發明者饒子和, 楊誠, 李治國, 張煒程 申請人:天津市國際生物醫藥聯合研究院有限公司