專利名稱：瑞格列奈滴丸及其制備方法
瑞格列奈滴丸及其制備方法技術領域
本發明的實施例涉及一種瑞格列奈新劑型及其制備方法，具體涉及一種瑞格列奈滴丸及其制備方法。
背景技術：
瑞格列奈化學名為S(+)-2-乙氧基-4-{2_[(3-甲基-142-(1-吡啶基)苯基)_ 丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，化學結構式如下
分子式=C27H36N2O4
分子量452.59
瑞格列奈(以下簡稱RGLN)通過抑制胰腺β細胞膜中ATP依賴的鉀離子通道，抑制K+從β細胞外流，導致細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+，使Ca2+通過電壓控制的鈣離子通道內流，刺激胰島素釋放。在β細胞膜AT P-敏感鉀通道上的結合位點與磺酰脲類不同，RGLN僅在葡萄糖存在的情況下，才能夠刺激胰島素的分泌，當葡萄糖濃度降低時， RGLN的作用也減弱。與磺酰脲類不同的另一特點是RGLN對胰島素的胞泌(exocytosis) 作用無直接刺激作用，不影響β細胞中的胰島素合成，其刺激胰島素釋放的作用不會被2， 4-二硝基酚抑制W，5]。RGLN與其它口服降糖藥(OAD)相比，治療時與生理狀況接近，在保護II型糖尿病患者的β細胞，防止其在自然進程中進一步退化方面具有獨特的優點。 RGLN只在進餐時促進胰島素分泌，因此應選擇進餐前30min的任何時間服用，推薦劑量每次為0. 5mg 4. Omg,根據患者的用餐習慣，每天餐前服用2次 4次，每日推薦最大劑量不超過16mg。該藥不抑制前體胰島素(proinsulin)的生物合成，也不直接刺激β細胞分泌胰島素。RGLN對心肌和骨骼肌的離子通道無影響，對功能受損的細胞不能發揮作用。
瑞格列奈屬于格列奈類藥物，格列奈類藥物通過抑制胰腺β細胞膜上ATP敏感的鉀離子通道，抑制K+的外流，導致細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使胞外Ca2+ 大量進人細胞內，發揮促進胰島素釋放的作用。
與磺酰脲類藥物相比，格列奈類藥物具有“快開——'決閉”的特性，是起效快、作用時間短的胰島素促泌劑，且顯著降低HbAlc水平。其“快開”作用刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早期相胰島素分泌相似，可以有效地增強早期相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高；而它的“快閉”作用不會同時導致基礎或第2相胰島素分泌的升高，能夠預防高胰島素血癥，并減少低血糖傾向。這種“快開一‘決閉”的特性，起到模仿生理性胰島 素分泌的目的，可防止對P細胞的過度刺激，起到了保護P細胞的功能。相比之下，那格列 奈的這種“快開一‘決閉”作用最為明顯。此外，格列奈類藥物的另一特點為促分泌作用， 具有葡萄糖敏感性，即在空腹狀態下服用藥物，僅僅使血中胰島素和葡萄糖水平發生較輕 微的變化；而在進餐前服用，則可以快速促進胰島素分泌，有效地控制餐后血糖升高。格列奈類藥物吸收迅速，服藥后Ih內即可達到峰值；其半衰期較短，在1.證以內 可快速消除。這種特點對其能夠模仿生理性胰島素分泌具有重要意義。其蛋白結合率較高， 在體內主要通過肝藥酶系統氧化代謝，經膽汁排泄。另外，食物對其吸收存在一定影響。瑞格列奈(repaglinide)，由德國Boehringer Ingelheim 公司研制，由丹麥 Novo Nordisk公司開發并于1998年在美國首次上市，商品名I^randinJOOO年在中國上市，商品 名諾和龍，是非磺酰脲類結構的胰島素分泌促進劑，口服給藥用以治療2型糖尿病。
發明內容
本發明實施例的目的之一在于提供一種生物利用度高，釋放快速的瑞格列奈滴 丸。本發明瑞格列奈滴丸包括下列成分瑞格列奈5至10重量份聚乙二醇4000 (PEG4000) 30 至 50 重量份聚乙二醇6000 (PEG6000) 40 至 65 重量份更優化的配方是瑞格列奈5重量份聚乙二醇4000 (PEG4000) 38 重量份聚乙二醇6000(PEG6000) 57 重量份本發明制備的瑞格列奈滴丸每丸重15至30mg，每丸含瑞格列奈0. 5至1. 5mg ；更 佳的實施例，瑞格列奈滴丸每丸重20mg，每丸含瑞格列奈lmg。在此基礎上，本發明實施例的另一個目的在于提供所述瑞格列奈滴丸的制備方 法，為選取滴丸設備為DWJ-AS型實驗滴丸機，選用管徑1. 3至1. 4mm,滴距調整為4至 5cm，冷凝柱高度90至100cm ；控制藥液溫度85°C ；冷卻柱冷凝液溫度5至10°C，滴速50至60滴/分鐘，控制丸 重15至30mg/丸；冷凝劑選用二甲硅油，粘度為100mm2/S。將處方量的PEG4000、PEG6000加入滴罐中，藥液溫度設置為85°C，待PEG4000、 PEG6000液化后加入處方量的瑞格列奈，充分混合1小時后開始滴加，通過調節罐內壓力來 控制滴加速度，藥液滴入二甲硅油基質中緩慢下降冷卻，最后收集后浙去二甲硅油后用石 油醚清洗，揮干即得。本發明的滴丸劑是將固體或液體藥物溶解混懸或乳化于基質中，然后滴入到與藥 物基質不相混溶的液體冷卻劑中，通過收縮冷卻成球形的小丸。本發明將瑞格列奈制成滴 丸劑，能大幅度地提高難溶性藥物的粒度，同時增大擴散面積，有利于藥物快速釋放，故生物利用度高，進入體內后崩解快，起效迅速，與普通的片劑、膠囊及顆粒劑等劑型相比，大大地提高了生物利用度。
另外本發明制備方法工藝可行、質量可控、所得產品穩定性好。
具體實施方式
實施例一
一種瑞格列奈滴丸，包括下列成分
瑞格列奈50g
聚乙二醇4000(PEG4000) 380g
聚乙二醇6000(PEG6000) 570g
制成50000丸，每丸重20mg，含瑞格列奈lmg。
所述的瑞格列奈滴丸的制備方法為
選取滴丸設備為DWJ-AS型實驗滴丸機，選用管徑1. 3至1. 4mm,滴距調整為4至 5cm，冷凝柱高度90至IOOcm ；
控制藥液溫度85°C ；冷卻柱冷凝液溫度5至10°C，滴速50至60滴/分鐘，控制丸重:20mg/ 丸；
冷凝劑選用二甲硅油，粘度為100mm2/S。
將處方量的PEG4000、PEG6000加入滴罐中，藥液溫度設置為85°C，待PEG4000、 PEG6000液化后加入處方量的瑞格列奈，充分混合1小時后開始滴加，通過調節罐內壓力來控制滴加速度，藥液滴入二甲硅油基質中緩慢下降冷卻，最后收集后浙去二甲硅油后用石油醚清洗，揮干即得。
實施例二
一種格列奈滴丸，包括下列成分
瑞格列奈70g
聚乙二醇4000(PEG4000) 430g
聚乙二醇6000(PEG6000) 500g
制成50000丸，每丸重20mg，含瑞格列奈1. %ig。
實施例二的制備方法與實施例一相同。
實施例三
一種格列奈滴丸，包括下列成分
瑞格列奈50g
聚乙二醇4000(PEG4000) 500g
聚乙二醇6000(PEG6000) 650g
制成50000丸，每丸重2%ig，含瑞格列奈lmg。
實施例三的制備方法中，除了控制丸重為2%ig/丸之外，其余與實施例一相同。
權利要求
1.一種瑞格列奈滴丸，其特征在于包括下列成分瑞格列奈5至10重量份聚乙二醇4000 30至50重量份聚乙二醇6000 40至65重量份。
2.根據權利要求1所述瑞格列奈滴丸，其特征在于所述瑞格列奈滴丸包括下列成分瑞格列奈5重量份聚乙二醇4000 38重量份聚乙二醇6000 57重量份。
3.根據權利要求1或2所述瑞格列奈滴丸，其特征在于所述的瑞格列奈滴丸每丸重 15 至 30mg。
4.根據權利要求3所述瑞格列奈滴丸，其特征在于所述的瑞格列奈滴丸每丸重20mg。
5.根據權利要求1或2所述瑞格列奈滴丸，其特征在于所述的瑞格列奈滴丸每丸含瑞格列奈0. 5至1. 5mg。
6.根據權利要求5所述瑞格列奈滴丸，其特征在于所述的瑞格列奈滴丸每丸含瑞格列奈Img。
7.權利要求1至6任一權利要求所述瑞格列奈滴丸的制備方法，其特征在于將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加入滴丸設備的滴罐中，藥液溫度設置為85°C，待聚乙二醇4000、聚乙二醇6000液化后加入瑞格列奈，充分混合1小時后開始滴加，通過調節罐內壓力來控制滴加速度，藥液滴入二甲硅油基質中緩慢下降冷卻，最后收集后浙去二甲硅油后用石油醚清洗，揮干即得。
8.根據權利要求7所述方法，其特征在于所述的滴丸設備為DWJ-AS型實驗滴丸機， 管徑1. 3至1. 4mm,滴距調整為4至5cm，冷凝柱高度90至100cm。
9.根據權利要求7所述方法，其特征在于所述的冷卻柱冷凝液溫度5至10°C，滴速50 至60滴/分鐘。
10.根據權利要求7所述方法，其特征在于所述的二甲硅油粘度為100mm2/s。
全文摘要
本發明公開了一種瑞格列奈滴丸，包括下列成分瑞格列奈5至10重量份，聚乙二醇4000 30至50重量份，聚乙二醇6000 40至65重量份。本發明另外還公開了所述瑞格列奈滴丸的制備方法。本發明將瑞格列奈制成滴丸劑，能大幅度地提高難溶性藥物的粒度，同時增大擴散面積，有利于藥物快速釋放，故生物利用度高，進入體內后崩解快，起效迅速，與普通的片劑、膠囊及顆粒劑等劑型相比，大大地提高了生物利用度。另外本發明制備方法工藝可行、質量可控、所得產品穩定性好。
文檔編號A61K9/20GK102512390SQ201110448529
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者張茂, 朱德其 申請人:成都恒瑞制藥有限公司