專利名稱：用于眼用組合物的防腐劑聯合的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于眼用溶液、特別是水性眼用溶液(其易于通過接觸環境而腐壞)的防腐劑的領域。更特別地，本發明涉及眼用組合物，包括用于藥物遞送至眼睛的那些、治療干眼病和用于眼睛護理的那些、隱形眼鏡護理組合物等，它們可受益于保藏。
背景技術：
眼用組合物經常利用至少一種防腐劑，這取決于組合物的類型。這些組合物中包 含的某些治療劑通常對眼睛產生刺激。如果存在降低濃度的防腐劑，在一些情況下該副作用可能減小或消除。另外，這種降低濃度的防腐劑在預防其他副作用方面可是有利的，所述副作用可由某些防腐劑引起。然而，在一些情況下，降低的防腐劑濃度可制備無法通過某些標準的組合物，例如US藥典APET標準和歐洲藥典EP-A和/或EP-B防腐效果標準。各種眼用組合物，例如溶液、乳劑和混懸劑等，用于締合施用的治療或治療組分至眼睛或通過眼睛。例如，水包油型乳劑可用作待施加至眼睛的治療組分的載體。一些組合物通常收益于有效地保藏，例如，對于組合物、或者組合物施加的人或動物不會引起顯著的有害影響的防腐劑和/或一定濃度的防腐劑。需要防腐劑，當加入眼用組合物時，在組合物中提供增強的效果，從而允許使用降低濃度的防腐劑，其穩定這些組合物針對微生物攻擊，但不會引起有害的效果，例如眼睛刺激。發明概述本發明提供一種保護眼用溶液避免微生物攻擊的防腐組合物，包含苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合，其中當所述組合物加入眼用溶液中時，和單獨具有相同濃度的苯甲烴銨離子或聚六亞甲基雙胍(PHMB)的所述眼用溶液相比，苯甲烴銨離子和PHMB在所述組合物中的聯合濃度足以提供針對微生物攻擊的保護。本防腐組合物可用于提供一種眼用溶液，包含足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊的苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)聯合，其中單獨相同量的苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)不足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊。通過在由于第一防腐劑的濃度不足以提供針對所述微生物攻擊的保護而易于受到微生物攻擊的眼用溶液中，提供第二防腐劑(其單獨濃度不足以提供針對所述微生物攻擊的保護)，本發明還提供不易受到微生物攻擊的眼用溶液，其中所述第一防腐劑包含苯甲烴銨離子并且所述第二防腐劑包含聚六亞甲基雙胍(PHMB)。最后，本發明提供一種降低要求保護眼用溶液避免微生物攻擊的防腐劑濃度的方法，包括提供防腐劑的聯合，單獨的量不足以提供保護所述眼用溶液避免微生物攻擊以獲得不易受到微生物攻擊的眼用溶液，其中所述防腐劑的聯合包含苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)。 上述濃度可以經驗確定。即，本領域技術人員可以通過下列試驗來確定PHMB的濃度在給定眼用溶液或組合物中無法有效提供針對微生物攻擊的保護。類似地，本領域技術人員可以通過下列試驗來確定苯甲烴銨離子的濃度在給定眼用溶液或組合物中無法有效提供針對微生物攻擊的保護。最后，本領域技術人員可以確定PHMB和苯甲烴銨離子的聯合在相同眼用溶液或組合物中以這樣的濃度會提供針對微生物攻擊的保護，在該濃度下PHMB和苯甲烴銨離子單獨無法有效提供針對微生物攻擊的保護。
所述苯甲烴銨離子可由苯扎氯銨提供。上述防腐組合物特別有用于制備多劑量劑型的眼用溶液，例如，溶液可包含3ppm的聚六亞甲基雙胍(PHMB)和IOppm的苯扎氯銨。當溶液使用上述防腐組合物配制時，所述溶液滿足Ph Eur-BM標準。聚六亞甲基雙胍(PHMB)具有下列結構
NH NH
I I
HHH其中η是7. 5至13、優選7. 5至IL 5的整數。聚六亞甲基雙胍(PHMB)是用于皮膚上和在隱形眼鏡的清潔液中消毒的消毒液和防腐劑。其是聚合物或低聚物，其中雙胍官能團由具有可變鏈長度的己基烴鏈連接。PHMB在非常低濃度(10mg/l)下是特別殺菌的，并且也是殺真菌的。其具有獨特的作用方法，因為聚合物鏈引入細菌細胞壁中，這會破壞細胞膜并降低其滲透性，這對細菌具有致命的效果。其還已知連接細菌DNA，改變其轉錄，并且引起致命的DNA損壞。其對于高級有機體(例如人體細胞，其具有更復雜和保護性膜)具有非常低的毒性。PHMB是各種尺寸的分子的混合物；不同尺寸的分子具有協同效果。在本發明的一個方面，所述溶液是人工淚液，并且所述溶液可用于治療干性角膜炎。在本發明的另一方面，所述溶液可用于治療升高的眼內壓。發明詳述吃驚地發現，使用各自亞-有效濃度的苯扎氯銨(BAK)和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合提供針對微生物污染的有效保護，滿足微生物防腐效果試驗(APET)規程標準，并且使可源自使用更高濃度的單一防腐劑的任何眼部毒性最小化。本發明對于眼部產品是特別重要的，其中角膜和眼睛毒性可以干擾產品的商業成功。吃驚地發現，由于針對真菌的較差抗微生物效果，3ppm的聚六亞甲基雙胍(PHMB)單獨無法滿足Ph Eur-BM標準。但是，IOppm的聚六亞甲基雙胍(PHMB)和10或20ppm的BAK的聯合通過Ph Eur-BM標準。還發現，20ppm的BAK導致產生無法滿足Ph Eur-BM標準的組合物。但是，20ppm的BAK和3ppm的聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合通過PhEur-BM標準。在本發明的一個方面，聚六亞甲基雙胍(PHMB)以低于有效量存在于眼用組合物中，以輔助保藏眼用組合物，例如以無法有效地保藏組合物的一種或多種組分的量。優選地，聚六亞甲基雙胍(PHMB)以這樣的濃度提供，以不會實質或顯著有害地影響組合物中其他組分的功能，例如包含在組合物中的治療組分，例如喹喔啉組分。在一個實施方案中，聚六亞甲基雙胍(PHMB)的使用濃度為約O. Olppm或更高。例如，聚六亞甲基雙胍(PHMB)可以以約 O. Ippm 至約 IOppm, O. I - 5ppm, O. I - 4. Oppm, O. I -3. Oppm, O. I - 2. Oppm,或O. 1-1. Oppm的量來使用。優選地,聚六亞甲基雙胍(PHMB)以約I. Oppm至約3. Oppm的量存在。本組合物中聚六亞甲基雙胍(PHMB)的非常有效的濃度大于約lppm。這些濃度被選擇以單獨無法有效地保藏組合物，并且不會有害地影響組合物的其他組分，或對施加組合物的人或動物引起顯著有害的影響。這些濃度的聚六亞甲基雙胍(PHMB)聯合本文其他部分所述的苯甲烴銨離子提供防腐效果和可接受地較長產品儲存期。 構成本發明的防腐劑聯合的其他成分是苯甲烴銨離子，其也以亞-有效濃度提供。優選地，苯甲烴銨離子以這樣的濃度提供，以不會實質或顯著有害地影響組合物中其他組分的功能，例如包含在組合物中的治療組分,例如喹喔啉組分。苯甲烴銨離子以鹽例如鹵化物的形式提供，最優選為氯化物，即苯扎氯銨。苯甲烴銨離子的使用濃度為約O. Olppm或更高。例如，苯甲烴銨離子可以以約
O.Ippm至約350ppm的量提供。優選地，苯甲烴銨離子以約I. Oppm至約20ppm的量提供。在本發明的一個方面，提供包含硼酸鹽組分的本組合物。如美國公開的專利申請20040191332所公開的(其通過引用的方式并入)，硼酸鹽組分顯示有效地增強眼用組合物中PHMB的效果。例如，硼酸鹽組分可以增強眼用組合物中上述防腐劑的抗細菌和/或抗真菌活性。在一個實施方案中，相對于不含硼酸鹽組分的基本上相同的組合物，硼酸鹽組分會延長組合物的儲存期。本文有用的硼酸鹽組分包括但不限于硼酸、硼酸鹽等、及其混合物。例子包括但不限于硼砂、四硼酸鈉、過硼酸鈉、正硼酸、偏硼酸、及其混合物等。本發明涵蓋使用任何合適的含硼化合物，例如在本組合物中眼科上可接受的含硼化合物，依照本發明其有效地增強組合物的防腐效果。硼酸鹽組分可以以可有效地增強組合物中的苯甲烴銨離子和/或聚六亞甲基雙胍(PHMB)的效果的任何量存在于組合物中。在一個實施方案中，硼酸鹽組分的使用濃度為約O. 001%(w/v)或更高。例如,硼酸鹽組分可以以約O. 001%至約10%(w/v)或約20%(w/v)的量來使用。在另外例子中，硼酸鹽組分可以以約O. 005%至約5%(w/v)或約10%(w/v)的量使用。在另外例子中，硼酸鹽組分可以以約O. 005%或O. 01%至約2%(w/v)或約4%(w/v)的量使用。有利地，硼酸鹽組分以約0.01%至約1%( 八)的量存在。在本發明的另一方面，如美國公開的專利申請20040191332所公開的，甘油組分(例如但不限制甘油等及其混合物)也可以增強組合物中上述防腐劑的效果。例如，當組合物也包含硼酸鹽組分時，甘油組分可以增強組合物中聚六亞甲基雙胍(PHMB)的效果。甘油組分可以以有效地增強聚六亞甲基雙胍(PHMB)的效果的任何量存在于組合物中。例如，甘油組分可以增強組合物中聚六亞甲基雙胍(PHMB)的抗細菌和/或抗真菌活性。在一個實施方案中，相對于不含甘油組分的基本上相同的組合物，甘油組分會延長組合物的儲存期。甘油組分非常有效地增強眼用組合物(包括具有水性組分和油性組分的乳劑)的防腐效果。在一個實施方案中，甘油組分以約O. 001%(w/v)或更高的濃度用于組合物。例如，甘油組分可以以約0.001%至約30%( 八)的量來使用。甘油組分可以以下列量來使用約
0.005% 或約 O. 01% 或約 O. 1% 至約 10% (w/V)或約 15%(w/v)或約 20%(w/v)或約 30%(w/v)。優選地，甘油組分以約O. 1%至約5%(w/v)的量存在。在本發明的進一步重要方面，本組合物基本上不含某些碳水化合物和/或醇或糖-醇(即多元醇)。例如，組合物可以基本上不含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等及其混合物。在一個實施方案中，聚六亞甲基雙胍(PHMB)包含在組合物中，所述組合物基本上不含本文其他地方描述的一種或多種某些碳水化合物、醇和/或多元醇，并且相對于包含這些物質的基本上相同的組合物(例如包含1.5%(w/v)的一種或多種這樣的碳水化合物、醇和 /或多元醇)，具有一種或多種增強的效果，優選具有增強的防腐效果。在一個特別有用的實施方案中，組合物基本上不含甘露醇。在一個實施方案中，相對于包含I. 5%(w/v)的甘露醇的基本上相同的組合物，基本上不含甘露醇的本組合物的基本上相同的組合物在一個實施方案中，相對于包含
1.5%(w/v)的甘露醇的基本上相同的組合物，基本上不含甘露醇的防腐組合物具有延長的儲存期。簡言之，關于碳水化合物和/或醇或糖-醇(即多元醇)，上面討論的組合物基本上由眼用溶液組成，所述眼用溶液包含足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊的苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合，其中單獨相同量的苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)不足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊，并且溶液可進一步包含上面討論的硼酸鹽和/或甘油組分、和/或上面討論的治療組分。治療組分可包含在本發明的組合物中。有用的治療組分的例子包括但不限于NMDA拮抗劑；抗菌物質，例如內酰胺抗生素，如頭孢西丁、正甲酰胺基硫霉素及其他硫霉素衍生物、四環素、氯霉素、新霉素、羧芐西林、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、萬古霉素、頭孢菌素V、頭孢噻啶、利福霉素SV鈉、短桿菌肽、桿菌肽及磺胺類藥物；氨基糖甙類抗生素，例如慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫蘇霉素及妥布霉素；喹諾酮，例如諾氟沙星、氧氟沙星等；呋喃西林及其類似物；抗組胺劑及減充血劑，例如新安替根、撲爾敏、四氫唑啉(tetrahydrazoline)、安他唑啉及其類似物；組胺釋放肥大細胞抑制劑,例如色甘酸等；消炎劑，例如可的松、氫化可的松、氫化可的松酯、倍他米松、地塞米松、磷酸鈉地塞米松、潑尼松、甲基潑尼松龍、甲羥松、氟甲松龍、潑尼松龍、磷酸鈉潑尼松龍、去炎松、吲哚美辛(indainethacin)、蘇靈大及其類似物；縮瞳劑及抗膽堿劑，例如二乙氧磷酰硫膽堿、匹魯卡品、水楊酸毒扁豆堿、異氟磷、腎上腺素、二新戊酰腎上腺素、碘化二乙氧磷酰硫膽堿新斯的明、地美溴銨、氯化氨甲酰膽堿、乙酰甲膽堿、氯貝膽堿及其類似物；擴瞳劑，例如阿托品、后馬托品、東莨菪堿、羥苯丙胺、麻黃堿、可卡因、托品酰胺、苯腎上腺素、環噴托酯、奧芬溴銨、優卡托品；諸如此類物質及其混合物。其他治療組分包括但不限于抗青光眼藥，例如噻嗎洛爾，特別是其馬來酸鹽及R-噻嗎洛爾，以及噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾和/或R-噻嗎洛爾與匹魯卡品的結合物；腎上腺素能促效劑和/或拮抗劑，例如腎上腺素及腎上腺素配合物，以及前體藥物，例如酒石酸氫鹽、硼酸鹽、鹽酸化物及地匹福林衍生物；碳酸酐酶抑制劑，例如乙酰唑胺、雙氯磺酰胺、2-對羥苯基-硫代噻吩-磺酰胺、6-羥基-2-苯并噻唑磺酰胺及6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生動物化合物，例如伊維菌素、息瘧啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素及皮質類留醇制品；具有抗病毒活性的化合物，例如無環鳥苷、5-碘-2’-去氧尿苷(IDU)、阿糖腺苷(Ara-A)、三氟尿苷、干擾素及諸如聚肌胞的干擾素誘導劑；抗真菌劑，例如節絲霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、納塔霉素及咪康唑；麻醉劑，例如依替卡因可卡因、丁氧普魯卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸達克羅寧、納依卡因、鹽酸非那卡因、哌羅卡因、鹽酸丙對卡因、鹽酸丁卡因、海克卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因及丙胺卡因；眼用診斷劑，例如(a)用于檢查視網膜的診斷劑，例如熒光素鈉，(b)用于檢查結膜、角膜及淚器的診斷劑，例如熒光素及玫瑰紅，及(C)用于檢查異常瞳孔反應的診斷劑，例如乙酰甲膽堿、可卡因、腎上腺素、阿托品、羥苯丙胺及匹魯卡品；在外科手術中用作輔劑的眼用試劑，例如α -糜蛋白酶及玻璃酸酶；贅合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其鹽及去鐵胺；免疫抑制劑及抗代謝劑，例如甲氨碟吟、環磷酰胺、6-疏基嘌呤及硫唑嘌呤；以及上述試劑的結合物，例如抗菌劑/消炎劑結合物，如硫酸新霉素與磷酸鈉地塞米松的結合物，以及共同用于治療青光眼的結合物，例如馬來酸噻嗎洛爾與乙酸喹核酯的結合物；諸如此類物質 及其混合物。其他有用的治療組分包括諸如Woodward等人在美國專利No. 5，688，819中公開的降眼壓劑；諸如Cairns等人在美國專利No. 4，474，787中公開的吡喃并喹啉衍生物；諸如Chandraratna在美國專利No. 5，089, 509中公開的具有類維生素A活性的化合物；諸如Muchowski等人在美國專利No. 4, 089, 969中公開的酮咯酸/卩比咯-I-羧酸；諸如Hayakawa等人在美國專利No. 4，382，892中公開的氧氟沙星/苯并惡嗪衍生物；以及Lipton等人在美國專利No. 5，922，773中公開的美金剛胺。美國專利No. 5，688，819; 4，474，787; 5, 089，509;4，089，969;4，382，892和5，922，773的公開內容通過引用的方式全部并入本文。在一個有用的實施方案中，本治療組分包括腎上腺素能激動劑。腎上腺素能激動劑可以是PKa大于約7，例如約7 (或大于約7)至約9的含胺的化學個體。在一個實施方案中，有用的治療組分包括α-腎上腺素能激動劑。α-腎上腺素能激動劑的例子包括但不限于阿屈非尼、腎上腺酮(adrenolone)、阿米福林、阿普尼定、布屈嗪、喹惡啉、可樂定、環噴他明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、麻黃堿、腎上腺素、苯氧唑啉、呱那芐、呱法辛、羥苯丙胺、異波帕胺、茚咪唑啉、異美丁、美芬丁胺、阿拉明、甲氧胺、甲己胺、甲噻嗯唑啉(metizolene)、米多君、萘唑啉、去甲腎上腺素、去甲苯福林、異辛胺、去甲對羥福林、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯甲醇胺、苯丙甲胺、甲羥苯丙胺、環己丙胺、偽麻黃堿、利美尼定、脫氧腎上腺素、四氫唑啉、噻胺唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、酪胺、丁芐唑啉等等及其混合物。其他治療劑包括環孢霉素、比馬前列素和溴莫尼定。在一個有用的實施方案中，治療組分包括α-2-腎上腺素能激動劑。如本文使用的，術語"α -2腎上腺素能激動劑"包括化學個體，例如化合物、離子、配合物等，所述化學個體可通過例如與節后交感神經末梢上的突觸前α -2受體結合，或與例如平滑肌細胞上的突觸后α-2受體結合產生最終交感神經阻滯反應,從而引起調節性(accommodation)增強。交感神經阻滯反應的特征在于抑制、減小或阻止通過交感神經系統傳送的沖動作用。本發明的α-2腎上腺素能激動劑可與α-2腎上腺素能受體突觸前結合，引起負反饋以降低神經元去甲腎上腺素的釋放。此外，所述α-2腎上腺素能激動劑還可與α-2腎上腺素能受體發生突觸后作用，抑制β_腎上腺素能受體受激形成環腺苷酸，該作用與其他細胞內通道上的突觸后α-2腎上腺素能受體作用一起引起睫狀肌松弛。無論突觸前α-2腎上腺素能受體還是突觸后α-2腎上腺素能受體，其活性均可導致腎上腺素能的影響降低。腎上腺素能影響的降低導致由膽堿能神經支配引起的收縮增強。α -2腎上腺素能激動劑還包括具有神經保護活性的化合物。例如，5-溴-6- (2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉就是一種具有神經保護活性的α -2-腎上腺素能激動劑，但其作用機理尚未知曉。下面列出了用于本發明的代表性α -2腎上腺素能激動劑，但本發明并不限于所列的具體種類及化合物亞氨基咪唑啉，包括可樂定、阿普尼定；咪唑啉，包括萘唑啉、賽洛唑啉(xymetazol ine)、四氫唑啉及曲馬唑啉；咪唑,包括地托咪定、美托咪定及右美托咪定；吖庚因，包括B-HT 920 (6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8四氫-4H-噻唑并[4，5-d]_吖庚因及B-HT 933 ;噻嗪，包括甲芐噻嗪；惡唑烷，包括利美尼定；胍，包括呱那芐及呱法辛；兒茶酚胺等等。特別有用的α-2-腎上腺素能激動劑包括喹喔啉組分。在一個實施方案中， 喹喔啉組分包括喹喔啉及其衍生物和混合物。喹喔啉的衍生物包括但不限于(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其鹽和混合物。在一個實施方案中，喹喔啉的衍生物包括5-鹵化物-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其鹽和混合物。5-鹵化物-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的〃鹵化物〃可以是氟化物、氯化物和碘化物，或者優選是溴化物以形成亦被稱溴莫尼定的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉(溴莫尼定)。其他有用的喹喔啉和喹喔啉衍生物是熟知的。例如，有用的喹喔啉和喹喔啉衍生物包括由美國專利No. 5，021，416;美國專利No. 5，703，077和美國專利No. 3，890，319公開的那些。所述三份專利的公開內容通過引用的方式全部并入本文。喹喔啉及其衍生物例如溴莫尼定含有胺，并且優選pKa值大于約7，優選約7. 5至約9。亦特別考慮用作本發明組合物的治療組分的物質為通過類似的方式起作用以提供預期治療效果的前述化學個體的類似物、鹽(如可眼用的鹽)和其他衍生物。在一個有用的實施方案中，本組合物中治療組分的量為約O. 01%至約30%(w/v)。治療組分的量可以為約O. l%(w/v)至約10%(w/v)。例如，治療組分的量可以為約O. l%(w/v)至約O. 6%(w/v)。在一個實施方案中，治療組分是腎上腺素能激動劑，并且以約O. l%(w/V)至約O. 6%(w/v)例如約O. 15%(w/v)存在于組合物中。本發明的組合物可方便地為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液，或為水包油或油包水的液態乳液。本發明的組合物可包括同一大類組合物中常規采用的一種或多種成分。 本發明的組合物可以為水性懸浮液、油性懸浮液和水包油乳液，如美國公開的專利申請20040191332中公開。本發明組合物的載體組分為可眼用的。載體組分或其他物質，當與眼組織基本相容時即為“可眼用的”。即，當其與眼組織接觸時，未產生顯著的或不適當的有害效果。優選地，可眼用的物質亦與本發明組合物的其他組分基本相容。載體組分可包括一種或多種有效提供可眼用性的組分和/或其他有益于組合物和/或施用組合物的眼部和/或眼部待治療患者的組分。有利地，載體組分為含水基的，例如包括大量即至少約50重量％的水。可用于本發明載體組分的適宜物質的實例包括水、水與水混溶性溶劑的混合物，所述水混溶性溶劑例如低級鏈烷醇或芳烷醇、油性組分、植物油、聚乙二醇、石油基膠狀物、乙基纖維素、油酸乙酯、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蘧酸異丙基酯、其他常規采用的可眼用物質等等及其混合物。載體組分亦可包括輔助物質，例如乳化齊IJ、潤濕劑、增稠齊U、緩沖劑組分、酸和/或堿、張力調節劑組分、表面活性劑組分、粘度調節劑、潤滑劑組分、防腐劑組分、其他用于眼用制劑的物質等，包括但不限于眼用組合物中常規使用的所述物質。可任選使用的增稠劑的實例包括但不限于多種聚乙二醇、碳蠟、石油膠狀物等。適合的緩沖劑包括但不限于無機緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑等，及有機緩沖劑，例如乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、緩血酸胺等。
可任選用于本發明組合物的張力調節劑包括但不限于右旋糖、氯化鉀和/或氯化鈉等，優選氯化鈉。可任選用于本發明組合物的酸包括，硼酸、鹽酸、乙酸、其他在所使用濃度內為可眼用的酸等等。可包括在本發明組合物中的堿包括但不限于氫氧化鈉和/或氫氧化鉀、其他堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物、有機堿、其他在所使用濃度內為可眼用的堿等等。如果包括酸/堿/緩沖劑，優選它們使和/或保持本發明組合物的pH值在生理上可接受的范圍內，更優選約4至約8. 5，進一步優選約6至約8，特別優選約6. 8至約8。可任選用于本發明組合物的表面活性劑組分包括但不限于脂蛋白洗滌劑，當其存在于組合物中時，將降低組合物與眼(淚)液之間的表面張力。優選使用非離子表面活性劑。可任選用于本發明組合物的粘度劑包括但不限于纖維素衍生物，例如在羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、其他眼用制劑中有益的粘度誘導物質等等。在本發明的一個實施方案中，本組合物包含多陰離子組分。有利地，多陰離子組分以向眼部施用組合物時有效潤滑眼部的量存在。多陰離子組分的量通常為組合物的至少約約O. l%w/v。例如，多陰離子組分的量可為組合物的約O. 1%或約O. 2%至約l%(w/v)或5%(w/V)或約10%(w/v)。在另外例子中，多陰離子組分的量為組合物的約O. 6%至約I. 8%(w/v)。多陰離子組分公開于美國公開的專利申請20040191332中。包括在本發明范圍內的還有施用至眼部后其粘度提高的防腐化合物。例如，美國專利No. 5，212，162中公開的“膠凝多糖”，所述專利通過引用的方式全部并入本說明書。所述專利亦公開了包含角叉藻聚糖及帚叉藻聚糖的眼用制劑，所述眼用制劑施用時為部分膠凝的液體，滴入眼內后即發生膠凝。此外，美國專利No. 4，136，173,4, 136，177和4，136，178亦公開了包含黃原膠及豆角膠的治療組合物的用途，所述治療組合物以液體的形式向眼部遞送，并在滴注時發生膠凝。美國專利No. 4，861，760公開了包含吉蘭糖膠的眼用組合物，所述眼用組合物向眼部施用時為未膠凝的液體，并在滴注時發生膠凝。所述四份專利的公開內容全部通過引用的方式全部并入本說明書中。包括在本發明范圍內的還有防腐油狀物、軟膏、凝膠等等。本發明的組合物可包括，例如環糊精組分，以提高包括在組合物中的一種或多種其他組分的溶解度。例如，環糊精存在下疏水類固醇的水溶性通常表現出一個數量級或更多的增加。任何適合的環糊精組分均可依據本發明而采用。有用的環糊精組分包括但不限于，有效提高溶解性差的活性組分的表觀溶解度，優選提高其水溶性的環糊精物質，和/或提高所述活性組分的穩定性和/或減少所述活性組分的有害副作用。有用的環糊精組分的實例包括但不限于α -環糊精、α -環糊精的衍生物、β -環糊精、β -環糊精的衍生物、Y -環糊精、Y -環糊精的衍生物、羧甲基-β -環糊精、羧甲基-乙基-β -環糊精、二乙基-β -環糊精、二甲基-β -環糊精、甲基環糊精、無規甲基環糊精、葡糖基環糊精、麥芽糖基環糊精、羥乙基-β -環糊精、羥丙基-β -環糊精、磺丁基醚-β -環糊精等等及其混合物。如本說明書中所用，術語“衍生物”，當其涉及環糊精時，是指具有環糊精的特征化學結構、足以用作環糊精組分的任何取代的或以其他方式修飾的化合物，例如，以提高活性組分的溶解性和/或穩定性和/或減少活性組分的有害副作用、和/或以與活性組分形成包合配合物(inclusive complex),如本說明書所述。本發明組合物根據其具體應用，還可包括一種或多種其他組分。例如可將本發明的組合物配制為包括施用至眼部的治療組分。
可向眼部施用本發明的防腐組合物。適當配制的所述組合物可用于代替本領域常規的組合物。例如，所述組合物可用于向眼部施用治療組分。在一個實施方案中，本發明組合物中的一種抗生素施用至眼部。在另一個實施例中，本發明的組合物可用作外科手術灌洗劑。本發明的組合物亦可用于隱形眼鏡護理中，例如，以使鏡片的佩戴安全且舒適。通過將本發明的組合物代替本領域常規的組合物，可將適當配制的本發明組合物用于常規的隱形眼鏡護理方案中。在多數情況下，所述隱形眼鏡護理方案包括在一定條件下使鏡片與一定量的本發明組合物相接觸以獲得有益的或所需的隱形眼鏡護理效果。下列非限制性例子示出本發明的某些方面。以下實施例中提出的各制劑均通過常規方式混合所列組分來制備。各種所述制劑均進行了簡化的防腐效果試驗，測試中使用的測定菌為金黃色葡萄球菌(S. aureus)、綠膿桿菌(P. aeruginosa)、白色念珠菌(c. albicans)、大腸桿菌(E.coli)和/或黑曲霉(A.niger)。制劑的測試按照指定的美國藥典防腐效果試驗(Preservative Efficacy Test, USP)、歐洲藥典效果試驗-A (Efficacy Test-A, EP-A)及歐洲藥典效果試驗-B (Efficacy Test-B, EP-B)標準進行。每種制劑各十(10)毫升使用約105cfu/ml的測試菌進行測試。在適當的時間間隔，用Dey Engley培養基(DE)作為中和劑(neutralize!·)介質檢測細菌及真菌存活量。DE及過濾足以中和組合物中的抗微生物劑。將每種樣品各一(I)毫升稀釋于九(9)毫升DE中。一(I)毫升1:10的稀釋液通過O. 45.mu. m的過濾器過濾，并用IOOml鹽水/聚山梨酯80溶液洗滌。用IOOml鹽水/聚山梨酯80溶液二次洗滌濾出液后，將濾液置于TSA板上檢測細菌，并在SAB板上檢測真菌。本發明不限于示例性實施方案的范圍，該范圍僅僅旨在描述本發明的特定方面。除了本文公開的那些，通過仔細閱讀初始提交的申請材料(包括權利要求書)，本領域技術人員將明白本發明的各種改變。旨在所有這些修改都落入所附權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種保護眼用溶液避免微生物攻擊的防腐組合物，包含苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合，其中當所述組合物加入眼用溶液中時，和單獨具有相同濃度的苯甲烴銨離子或PHMB的所述眼用溶液相比，苯甲烴銨離子和PHMB在所述組合物中的聯合濃度足以提供針對微生物攻擊的保護。
2.權利要求I所述的溶液，其中所述苯甲烴銨離子由苯扎氯銨提供。
3.權利要求I所述的溶液，其中所述PHMB具有下列結構
4.權利要求I所述的溶液，包含O.I至IOppm的PHMB和O. I至30ppm的苯甲烴銨離子。
5.權利要求3所述的溶液，包含3ppm的PHMB和IOppm的苯甲烴銨離子。
6.權利要求I所述的溶液，其中所述溶液是多劑量劑型。
7.權利要求5所述的溶液，其中所述溶液是人工淚液。
8.—種眼用溶液，包含足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊的苯甲烴銨離子和PHMB的聯合，其中單獨相同量的苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)不足以保護所述眼用溶液避免微生物攻擊。
9.權利要求8所述的溶液，其中所述苯甲烴銨離子由苯扎氯銨提供。
10.權利要求8所述的溶液，其中所述PHMB具有下列結構
11.權利要求8所述的溶液,包含O.I至IOppm的PHMB和O. I至30ppm的苯甲烴銨離子。
12.權利要求11所述的溶液，包含3ppm的PHMB和IOppm的苯甲烴銨離子。
13.權利要求8所述的溶液，其中所述溶液是多劑量劑型。
14.權利要求8所述的溶液，其中所述溶液是人工淚液。
15.一種降低要求保護眼用溶液避免微生物攻擊的防腐劑濃度的方法，包括提供防腐劑的聯合，單獨的量不足以提供保護所述眼用溶液避免微生物攻擊以獲得不易受到微生物攻擊的眼用溶液，其中所述防腐劑的聯合包含苯甲烴銨離子和PHMB。
16.權利要求15所述的溶液，其中所述苯甲烴銨離子由苯扎氯銨提供。
17.權利要求15所述的溶液，其中所述PHMB具有下列結構
18.權利要求16所述的溶液,包含O.I至IOppm的PHMB和O. I至30ppm的苯甲烴銨離子。
19.權利要求18所述的溶液，包含3ppm的PHMB和IOppm的苯甲烴銨離子。
20.權利要求15所述的溶液，其中所述溶液是多劑量劑型。
21.權利要求17所述的溶液，其中所述溶液是人工淚液。
全文摘要
本發明提供保護眼用溶液避免微生物攻擊的防腐組合物，包含苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合，其中當組合物加入眼用溶液中時，和單獨具有相同濃度的苯甲烴銨離子與聚六亞甲基雙胍(PHMB)的所述眼用溶液相比，所述組合物中苯甲烴銨離子和聚六亞甲基雙胍(PHMB)的聯合濃度足以提供針對微生物攻擊的保護。
文檔編號A61K9/00GK102883708SQ201180023036
公開日2013年1月16日 申請日期2011年4月6日 優先權日2010年4月7日
發明者W·L·提恩, R·S·格雷厄姆, R·斯瑞庫馬 申請人:阿勒根公司