治療急性呼吸道感染的寡糖組合物的制作方法

治療急性呼吸道感染的寡糖組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了包含至少一種N-乙酰乳糖胺、至少一種唾液酰寡糖和至少一種巖藻糖化的寡糖的組合物，其用于預防急性呼吸道感染(ARI)和/或減輕所述ARI感染的癥狀。優選地，所述組合物是一段嬰兒配方食品。所述急性呼吸道感染特別是細支氣管炎或耳炎。
【專利說明】治療急性呼吸道感染的寡糖組合物
發明領域
[0001]本發明涉及用于預防急性呼吸(道)感染(ARI)和/或減輕所述ARI的癥狀的組合物。
[0002] 發明背景
[0003]呼吸道感染非常常見，尤其是在嬰兒和幼兒當中。例如，在一歲以內，嬰兒通常會經歷三到六次此類感染。此類感染通常開始是細菌感染，且經常隨后是病毒感染，例如流行性感冒。呼吸道細菌感染的實例包括肺炎、細支氣管炎、鼻竇炎、咽炎和中耳炎。
[0004]急性呼吸道感染(ARI)是繼發性細菌感染(與上呼吸道感染相反)。其可以導致中耳感染、支氣管炎、細支氣管炎、肺炎、鼻竇炎、咽炎、耳炎或膿毒性咽喉炎。患有慢性肺病、哮喘、糖尿病或免疫系統減弱的人群更容易產生此類并發癥。
[0005]多發的急性呼吸道感染(ARI)通常與急性中耳炎相關聯。其為中耳的感染，其中連接中耳腔和經口腔的外部環境的咽鼓管變得發炎并隨后堵塞，將細菌包埋在中耳內。在嚴重的情況下，鼓膜可能在壓力下爆裂，使得感染的液體進入內耳。這是非常危險的狀況，如果不進行治療將可能導致永久性聽力損傷。
[0006]急性中耳炎顯示出與通常在鼻咽腔的固有微生物群中發現的致病菌的活性相關。數量上而言，最顯著的病原體是肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) (35%的情況)、無法歸類的流感嗜血菌(Haemophilus influenzae) (30%的情況)和粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhal is) (10% 的情況)。
[0007]50%的兒童在一歲以內有過至少一次急性中耳炎發作，且35%的兒童在一至三歲期間有過急性中耳炎的復發。
[0008]細支氣管炎是另一種由影響通往肺部的微小氣道(稱為細支氣管)的感染引起的常見呼吸道疾病。由于這些氣道發炎，其腫脹且充滿粘液，使得呼吸困難。
[0009]盡管其通常是溫和的疾病，某些嬰兒還是面臨需要住院治療的更嚴重疾病的風險。增加罹患嚴重細支氣管炎風險的病癥包括早產、早期慢性心臟病或肺部疾病，以及由于疾病或藥物治療引起的免疫系統減弱。
[0010]患有細支氣管炎的幼兒更可能在日后發展為哮喘，但是否該疾病引發或觸發哮喘或者是否最終發展為哮喘的兒童單純地更易于在嬰兒時期患有細支氣管炎尚不明確。
[0011]細支氣管炎通常是由病毒感染引發，其一般而言是由呼吸道合胞病毒(RSV)引發。超過半數的細支氣管炎病例都是由RSV感染引起，且在冬季和早春季最廣泛。其它與細支氣管炎相關的病毒包括鼻病毒、流感病毒和人變性肺病毒。
[0012]根據上文，可以發現需要預防ARI感染和/或減輕ARI癥狀，特別是細支氣管炎和急性中耳炎(或耳炎)的癥狀的有效方法。
[0013]總體而言，人乳寡糖(HMO)是人乳中在乳糖和脂肪之后的第三大固體成分。HMO通常包含在還原末端的乳糖與在非還原末端通常包含巖藻糖或唾液酸的碳水化合物核心。已經分離并鑒定了大約一百種人乳寡糖，然而這些僅代表了還未鑒定的總數量中的非常小的部分。[0014]在過去，出于不同目的，嬰兒配方食品開始發展使用HMO組分，例如巖藻糖化的寡糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖或唾液酰寡糖。
[0015]來自雅培公司(Abbott Laboratories)的EP0975235B1描述了包含一種或多種人乳寡糖的合成的營養組合物，其中組合物中的HMO是選自八種HMO (3-巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖II1、乳糖-N-巖藻五糖11、二巖藻糖基乳糖、2 ’ -巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖1、乳糖-N-新四糖和乳糖-N-巖藻五糖V)，其中所述組合物預期用于正常的健康嬰兒、兒童、成人或有特殊需要的個體(例如那些伴有某些病理學病癥的個體)。總而言之，該歐洲專利陳述了寡糖類保護嬰兒避免呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的病毒和細菌感染。
[0016]根據上文，可以發現需要預防急性呼吸道感染和/或減輕急性呼吸道感染癥狀、特別是針對嬰兒和幼兒的感染和/或癥狀且可以方便和安全施用的有效的營養組合物。
[0017]需要在易感個體，尤其是嬰兒，更尤其是呈現出此類病史或風險因素的嬰兒中，減輕ARI (特別是耳炎或細支氣管炎)的癥狀和/或降低嚴重性、復發率、發病率和/或持續時間。
[0018]需要這類干預，其可保持脆弱個體的代謝平衡，并因此不會伴隨副作用，例如干擾免疫系統或炎癥狀態改變。
[0019]需要與脆弱個體如嬰兒或兒童相容的非基于藥物的干預方法來改善癥狀并減輕通常與急性呼吸道感染相關的狀況，特別是耳炎和細支氣管炎。這些狀況可以包括對睡眠質量和/或數量、疼痛、活動過度或活動減退和/或哭泣時間的作用。
[0020]發明簡沭
[0021]令人吃驚地，發明人已經發現包含特定的人寡糖混合物的組合物對于用以預防急性呼吸道感染(ARI)和/或減輕·急性呼吸道感染的癥狀特別有效，特別是在預防和/或減輕細支氣管炎或耳炎的癥狀中有效。
[0022]因此，本發明提供了包含至少一種N-乙酰乳糖胺、至少一種唾液酰寡糖和至少一種巖藻糖基寡糖的組合物，其用于預防急性呼吸道感染和/或減輕急性呼吸道感染癥狀。
[0023]發明詳沭
[0024]如本文所用，以下術語具有下列含義。
[0025]術語“嬰兒”的含義是12個月以內的兒童。
[0026]術語“幼兒”的含義是一至三歲之間的兒童。
[0027]術語“嬰兒配方食品”的含義是預期用于出生后最初四個月至六個月期間嬰兒特殊營養使用且其自身滿足該階段人群的營養需求的食品(1991年5月14日歐委會導則91/321/EEC關于嬰兒配方食品和后續配方食品的內容的條款1.2)。
[0028]術語“后續配方食品”的含義是預期用于四個月以上嬰兒的特殊營養使用且包含該階段人群的逐漸多樣化膳食中的主要液體成分的食品。
[0029]術語“一段嬰兒配方食品”的含義是預期用于出生后最初四個月以內嬰兒的特殊
營養使用的食品。
[0030]術語“嬰兒食品”的含義是預期用于出生后最初幾年的嬰兒特殊營養使用的食品。
[0031]術語“嬰兒谷物組合物”的含義是預期用于出生后最初幾年的嬰兒特殊營養使用的食品。
[0032]術語“成長牛奶”的含義是適用于幼兒特定營養需要的基于牛奶的飲料。[0033]術語“斷奶期”的含義是母乳由嬰兒膳食中的其它食物代替的時期。
[0034]術語“預防ARI”的含義是預防和降低ARI，特別是耳炎和細支氣管炎的復發率和/或發病率和/或嚴重性和/或持續時間。發病率是有關任何ARI的發病次數。復發率是有關相同ARI的發病次數。該預防包括在以后生活中降低所述ARI的復發率和/或嚴重性。術語“在以后生活中”包含在終止該干預后的作用。“在以后生活中”中的作用可以優選在終止所述干預后2-4周、2-12個月或數年(例如2、5、10年)。
[0035]術語“減輕ARI的癥狀”的含義是減少ARI的癥狀，尤其是細支氣管炎或耳炎的癥狀，以及特別是使患有ARI的嬰兒和幼兒的呼吸過程容易和/或減輕疼痛和/或促進睡眠
和/或穩定活動性。
[0036]術語“營養組合物”的含義是向個體提供營養的組合物。該營養組合物通常經口服或靜脈內攝入，且通常包含脂質或脂肪來源和蛋白質來源。
[0037]術語“合成混合物”的含義是通過化學和/或生物學方法獲得的混合物，其可以與哺乳動物乳中天然存在的混合物在化學上相同。
[0038]術語“低變應原的營養組合物”的含義是不容易引發過敏反應的營養組合物。
[0039]術語“唾液酰寡糖”的含義是帶有唾液酸殘基的寡糖。
[0040]術語“巖藻糖化的寡糖”的含義是帶有巖藻糖殘基的寡糖。
[0041]術語“益生元”的含義是不可消化的碳水化合物，其通過選擇性地刺激人類結腸內的健康細菌例如雙歧桿菌的生長和/或活性從而有利地作用于個體(GibsonGRj Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:1ntroducingthe concept of prebiotics.J Nutr.1995;125:1401-12)。
[0042]術語“益生菌”的含義是對宿主健康或幸福具有有利作用的微生物細胞制劑或微生物細胞的組分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人“Probiotics:how should theybe defined” Trends Food Sc1.Technol.1999:10107-10)。
[0043]“過敏癥”是可以由醫師檢查到且可以臨時治療或以更加持久的方式治療的過敏癥。
[0044]除非另外指明，全部百分比都是重量百分比。
[0045]本發明的組合物優選地是低變應原的營養組合物。
[0046]所述組合物包含至少一種N-乙酰乳糖胺。即，其包含N-乙酰乳糖胺和/或包含含有N-乙酰乳糖胺的寡糖。適合的含有N-乙酰乳糖胺的寡糖包括乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
[0047]因此，根據本發明，N-乙酰乳糖胺優選地選自乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖_N_新四糖(LNnT)。
[0048]LNT和LNnT可以使用例如US專利號5，288，637和W096/10086中所述的糖基轉移酶將來自供體部分的糖單元經酶轉移至受體部分來進行化學合成。或者，LNT和LNnT可以如 Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E.(1999) Angew.Chem.1nt.Ed.38:827-828 中所述，通過將游離的(例如果糖)或與寡糖結合的酮基-己糖類(例如乳果糖)化學轉化為N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的寡糖來制備。按照該方法制備的N-乙酰乳糖胺隨后可以轉移至作為受體部分的乳糖。
[0049]優選地，本發明的組合物包含每100g組合物為0.l_3g的N-乙酰乳糖胺乳糖(基于干重)。
[0050]根據本發明，唾液酰寡糖選自3’-唾液酰乳糖和6’-唾液酰乳糖。優選地，3’-唾液酰乳糖和6’ -唾液酰乳糖都存在于所述組合物中。在該實施方案中，3’ -唾液酰乳糖和6’ -唾液酰乳糖的比例優選地為5:1和1:2之間。
[0051]唾液酰乳糖的3’ -和6’ -形式可以通過色譜或過濾技術從天然來源例如動物乳中分離。或者，它們可以通過生物技術方法使用特定的唾液酸轉移酶或唾液酸酶、神經氨酸酶，或者通過基于酶的發酵技術(重組或天然酶類)、通過化學合成或微生物發酵技術來制備。在后一種情況中，微生物可以表達其天然酶類和底物，或者可以經基因操作用于制備各自的底物和酶類。可以使用單一微生物培養物或混合培養物。可以由受體底物從任何DP=I以上的聚合水平(DP)開始，引發形成唾液酰寡糖。或者，唾液酰乳糖可以經化學合成方法從乳糖和游離N’ -乙酰神經氨酸(唾液酸)制備。唾液酰乳糖也可以從市場獲得，例如購自日本的Kyowa Hakko Kogyo公司。
[0052]優選地，本發明的組合物包含每100g基于干重的組合物中0.05_2g，更加優選
0.l-2g的唾液酰寡糖。
[0053]所述巖藻糖化的寡糖可以選自2’ -巖藻糖基乳糖、3-巖藻糖基乳糖、二巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖(即乳糖-N-巖藻五糖1、乳糖-N-巖藻五糖I1、乳糖-N-巖藻五糖III和乳糖-N-巖藻五糖V)、乳糖-N- 二巖藻六糖1、巖藻糖基乳糖-N-六糖、二巖藻糖基乳糖_N_六糖I和二巖操糖基乳糖-N-新六糖II。特別優選的巖操糖化的寡糖是2’ -巖藻糖基乳糖(2-FL)。
[0054]所述巖藻糖化的寡糖可以經色譜或過濾技術從天然來源例如動物乳中分離。或者，它們可以經生物技術方法使用特定的巖藻糖基轉移酶和/或巖藻糖苷酶，或者使用基于酶的發酵技術(重組或天然酶類)或微生物發酵技術來制備。在后一種情況中，微生物可以表達其天然酶類和底物，或者可以經基因操作用于制備各自的底物和酶類。可以使用單一微生物培養物或混合培養物。可以由受體底物從任何DP=I以上的聚合水平(DP)開始，引發形成巖藻糖化的寡糖。或者，巖藻糖化的寡糖可以經化學合成方法從乳糖和游離巖藻糖制備。巖藻糖化的寡糖也可以從市場獲得，例如購自日本的Kyowa Hakko Kogyo公司。
[0055]優選地，本發明的組合物包含每100g基于干重的組合物中0.l-3g巖藻糖化的寡糖。
[0056]在優選的實施方案中，本發明的組合物包含每100g組合物中0.05_3g總量的N-乙酰乳糖胺、唾液酰寡糖和巖藻糖化的寡糖。
[0057]本發明組合物可以進一步包含至少一種益生菌菌株，所述益生菌菌株優選地是雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)和 / 或乳桿菌屬(Lactobacilli)。
[0058] 適合的益生菌菌株包括購自芬蘭Valio Oy的商標為LGG的鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC53103 ;鼠李糖乳桿菌 CGMCC1.3724、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、售自 BioGaia A.B 的商標為 Reuteri 的羅伊乳桿菌(Lactobacillus reuteri);約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、售自新西蘭BLISTechnologies Limited的命名為K12的唾液鏈球菌(Streptococcussalivarius)DSM13084 ;尤其是售自丹麥Christian Hansen公司的商標為Bb12的乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)CNCM1-3446 ;售自日本 Morinaga Milk Industry 有限公司的商標為BB536的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999;售自Danisco的商標為Bb_03的短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve);售自Morinaga的商標為M-16V的短雙歧桿菌；售自Procter & Gamble公司的商標為Bifantis的嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)和售自 Institut Rosell (Lallemand)的商標為 R0070 的短雙歧桿菌。[0059]優選地，本發明組合物包含每g基于干重的組合物為10e3-10el2CfU的益生菌菌株，更加優選10e7_10el2cfu。
[0060]本發明的組合物可以進一步包含至少一種益生元，通常包含0.3-10%組合物重量的量。
[0061]益生元通常是不可消化的，在某種程度上它們在胃或小腸內不能降解和吸收，并因此當它們進入結腸時保持完整，在其中它們可以選擇性的被有益菌發酵。益生元的實例包括某些寡糖，例如寡聚果糖(FOS)和寡聚半乳糖(GOS)。可以使用的益生元組合例如90%G0S與10%短鏈寡聚果糖，例如售自BENEO-Orafti的商標為Orafti?果糖的產品(以
前為RaftilosefO，或io%菊糖，例如售自BENEO-Orafti的商標為Orafti?菊糖(以前
為Raftn丨ne?)的產品。特別優選的益生元組合是70%短鏈寡聚果糖和30%菊糖，其是售自BENEO-Orafti的商標為“Prebiol”的產品。
[0062]本發明組合物可以進一步包含至少一種噬菌體(細菌噬菌體)或噬菌體混合物，優選地針對致病性的鏈球菌屬(Streptococci)、嗜血菌屬(Haemophilus)、莫拉菌屬(Moraxella)、葡萄球菌屬(Staphylococci)。
[0063]本發明的組合物優選地是合成營養組合物。在此情況下，其可以是一段嬰兒配方食品、嬰兒配方食品、嬰兒食品、嬰兒谷物組合物、后續配方食品或成長牛奶，且所述組合物優選地是一段嬰兒配方食品。
[0064]根據優選的實施方案，本發明的組合物用于罹患ARI的嬰兒和幼兒。
[0065]本發明的組合物可以用于斷奶期之前和/或期間使用。
[0066]本發明組合物可以進一步包含至少一種噬菌體或噬菌體混合物，例如針對致病性的鏈球菌屬、嗜血菌屬、莫拉菌屬、葡萄球菌屬。
[0067]因此，優選地本發明組合物是用于使患有ARI或具有ARI早期癥狀的嬰兒呼吸過程容易、減輕疼痛、改善睡眠和/或減輕癥狀。
[0068]ARI特別是細支氣管炎或耳炎。
[0069]本發明還包括包含至少一種N-乙酰乳糖胺、至少一種唾液酰寡糖和至少一種巖藻糖化的寡糖的組合物作為合成營養物用于預防和/或治療急性呼吸道感染、優選細支氣管炎或耳炎的用途。
[0070]該用途包括所述組合物是補充劑的情況，優選以單位劑量形式提供。
[0071]上文所述的全部用途特別預期用于嬰兒和幼兒。本發明的組合物和用途特別適用于有罹患呼吸道感染和/或炎癥風險、具有呼吸道感染或炎癥家族史或者已經經歷過呼吸道感染或炎癥(和/或呼吸道過敏)的某些發作的嬰兒和幼兒。在一項實施方案中，本發明組合物和用途適用于有罹患呼吸道感染或炎癥風險或已經經歷過呼吸道感染或炎癥(和/或呼吸道過敏)的發作的青少年或成人。[0072]不希望被理論束縛，發明人相信上文所述寡糖的組合在預防ARI和/或減輕ARI癥狀中的效力可以是由上文所述寡糖組合所引發的協同作用的結果。一方面，促進了共生的口咽部微生物群，并且另一方面有效地抑制了致病的微生物群。例如，已知大量的口咽病原體的粘附被特定的可溶的乳寡糖(見上文)減緩。認為這種促進和抑制的組合導致了口咽部微生物群的建立，其具有最佳的和平衡的(i)生態位占據、(ii)微生物群-宿主相互作用、以及(iii)生態穩定性。這意味著(i)即使面臨外源性的非生物和生物挑戰，仍然保持穩定的口咽部生態平衡。因此，在干預期之外潛在感染物被競爭抑制，并且不容易建立和引發ARI疾病。
[0073]所述寡糖可以在同一組合物中施用或者依次施用。
[0074]如果所述年齡段是0-12個月，那么該組合物優選地是以液態形式施用的營養組合物。其可以是營養完全的配方食品例如嬰兒配方食品、后續配方食品或成長牛奶。或者，對于幼兒組，該組合物可以是例如果汁飲料或其它冷藏或耐儲存的飲料或湯，或嬰兒食品，或嬰兒谷物組合物。
[0075]本發明的組合物還包含蛋白質來源，優選為每IOOkcal低于2.0g的量，甚至更加優選每IOOkcal低于1.8g的量。蛋白質的類型對于本發明不是決定性的，條件是要滿足必需氨基酸含量的最低需求并保證滿意生長。因此，可以使用的蛋白質來源是基于乳清、酪蛋白及其混合物，以及基于大豆的蛋白質來源。當考慮乳清蛋白時，該蛋白質來源可以基于酸乳清或甜乳清或其混合物，且可以包含以任何期望比例的a-乳清蛋白和(6-乳球蛋白。
[0076]所述蛋白質可以是完整的或水解的或者完整和水解的蛋白質的混合物。可以期望提供部分水解的蛋白質(水解程度在2-20%之間)，例如用于認為具有發生牛奶過敏風險的嬰兒。一般而言，水解蛋白可以降低過敏(對牛奶或對其它變應原)的風險。如果需要水解蛋白，該水解過程可以如期望的和如本領域已知的方法進行。例如，乳清蛋白水解物可以以一個或多個步驟將乳清部分酶水解進行制備。如果用作起始原料的乳清部分是基本上不含乳糖的，發現在水解過程中該蛋白質經受更少的賴氨酸阻斷。這使得賴氨酸阻斷的程度從大約賴氨酸總重的15%減少至低于賴氨酸重量的10% ;例如，大約7%賴氨酸重量，其大大地提高了所述蛋白質來源的營養質量。
[0077]本發明的組合物一般包含碳水化合物來源。特別優選本發明的營養組合物是嬰兒配方食品。在此情況下，通常在嬰兒配方食品中發現的任何碳水化合物來源例如乳糖、蔗糖、麥芽糊精、淀粉及其混合物都可以使用，但優選的碳水化合物來源是乳糖。
[0078]本發明的組合物一般包含脂質來源。如果所述本發明營養組合物是嬰兒配方食品時，其特別相關。在此情況下，所述脂質來源可以是任何適用于嬰兒配方食品的脂質或脂肪。優選的脂肪來源包括棕櫚油、高油酸葵花籽油和高油酸紅花油。還可以加入必需脂肪酸亞油酸和a -亞麻酸，以及少量包含大量形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油類，例如魚油或微生物油類。脂肪來源優選地具有n-6與n-3脂肪酸約5:1至約15:1的比例；例如約8:1至約10:1。
[0079]本發明的營養組合物還優選地包含被認為是每日膳食所必需的營養上有意義的量的所有維生素和礦物質。已經確定了某些維生素和礦物質的最小需求量。任選地存在于本發明組合物中的礦物質、維生素和其它營養物的實例包括維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E、維生素K、維生素C、維生素D、葉酸、肌醇、煙酸、生物素、泛酸、膽堿、?丐、磷、碘、鐵、鎂、銅、鋅、猛、氯、鉀、鈉、硒、鉻、鑰、牛磺酸和L-肉堿。礦物質通常以鹽的形式加入。特定礦物質以及其它維生素的存在和量將根據預期的人群而不同。
[0080]如果必要，本發明組合物可以包含乳化劑和穩定劑，例如大豆、卵磷脂、檸檬酸單甘油酯或二甘油酯等。[0081]本發明組合物還可以包含其它可以具有有利作用的物質，例如乳鐵蛋白、核苷酸類、核苷類等。
[0082]現將本發明組合物以舉例的方式進行描述。
[0083]該配方食品可以以任何適合的方法制備。例如，其可以通過將蛋白質、碳水化合物來源和脂肪來源一起以合適的比例混合來制備。如果使用，可以在此時包含乳化劑。可以在此時加入維生素和礦物質，但通常較晚加入以避免熱降解。任何親脂性維生素、乳化劑等可以在混合前預先溶于脂肪來源中。水(優選的水是經過反滲透的)可以隨后混入，以形成液態混合物。水的溫度方便地處于大約50° C至大約80° C之間，以有助于成分的擴散。可以使用市場可獲得的液化器形成液態混合物。如果終產物具有液態形式時，可以在該階段加入N-乙酰乳糖胺、唾液酰寡糖和巖藻糖化的寡糖。如果終產物是粉末，在需要時，寡糖類同樣可以在該階段加入。隨后將液態混合物均質化，例如分兩個階段。
[0084]隨后可將該液態混合物熱處理以減少細菌荷載量，例如通過將該液態混合物快速加熱至約80° C至約150° C持續約5秒至約5分鐘。其可以通過蒸汽注入、高壓釜或熱交換器(例如板式熱交換器)的方式來進行。
[0085]隨后，將該液態混合物冷卻至約60° C至約85° C，例如通過瞬時冷卻法冷卻。然后將該液態混合物再次均質化，例如分兩階段進行，第一階段在約IOMpa和約30Mpa之間，第二階段在約2Mpa和約IOMpa之間。該均質化的混合物隨后進一步冷卻，以加入熱敏感的成分，例如維生素和礦物質。該均質化的混合物的pH和固體含量在此時方便地調整。
[0086]將該均質化的混合物轉移至合適的干燥設備例如噴霧干燥器或冷凍干燥器中并轉化為粉末。該粉末應當具有低于約5%重量的含水量。在該階段通過干燥混合或者通過將它們混入晶體的糖漿形式中來加入N-乙酰乳糖胺、唾液酰寡糖和巖藻糖化的寡糖，并且如果使用的話，同時加入益生菌菌株，并噴霧干燥(或冷凍干燥)。
[0087]如果優選液態組合物，可以將該均質化的混合物滅菌，隨后無菌填裝入適合的容器中，或先裝入容器中并隨后蒸餾。
[0088]在另一項實施方案中，本發明組合物可以是補充劑，其包含足夠達到個體中所需效果的量的N-乙酰乳糖胺、唾液酰寡糖和巖藻糖化的寡糖。該施用形式更加適合于較大兒童和成人。優選地，N-乙酰乳糖胺的每日劑量是0.l_3g，唾液酰寡糖的每日劑量是0.l-2g，以及巖藻糖化的寡糖的每日劑量是0.l-3g。
[0089]包含在補充劑中的寡糖的量根據所述補充劑的施用方式來選擇。例如，如果該補充劑每天施用兩次，則每次補充劑可包含0.05-1.5g的N-乙酰乳糖胺、0.05-lg的唾液酰寡糖和0.05-1.5g的巖藻糖化的寡糖。
[0090]例如，所述補充劑可以是片劑、膠囊、錠劑或液體形式。該補充劑可以進一步包含保護性的水膠體(例如樹膠、蛋白質、變性淀粉)、粘合劑、薄膜成型劑、包封劑/材料、外壁/外殼材料、基質化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油類、脂肪、蠟類、卵磷脂類等)、吸附劑、載體、填充劑、輔助化合物、分散劑、潤濕劑、加工助劑(溶劑)、助流劑、味道掩蔽劑、增重劑、膠結劑和凝膠成型劑。該補充劑還可以包含常規藥用添加劑和佐劑、賦形劑和稀釋劑，包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木素磺酸鹽、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷基二醇類、矯味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填充劑等。
[0091]此外，依照政府機構的推薦，例如USRDA，該補充劑可以包含適用于口服或胃腸外施用的有機或無機載體材料以及維生素、礦物質微量元素和其它微量營養物。
[0092]根據本發明的嬰兒配方食品組合物的實例見下文。該組合物僅用于解釋說明。另一個實例是基于市售的NAN和/或Lactogen嬰兒配方食品(來自雀巢公司，瑞士)，其中所加入的本發明的特定寡糖的量如下文所述。
[0093]
【權利要求】
1.包含至少一種N-乙酰乳糖胺、至少一種唾液酰寡糖和至少一種巖藻糖化的寡糖的組合物，其用于預防急性呼吸道感染和/或減輕急性呼吸道感染的癥狀。
2.如上述權利要求所述的組合物，其中N-乙酰乳糖胺是選自乳糖-N-四糖和乳糖_N_新四糖。
3.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中唾液酰寡糖是選自3’-唾液酰乳糖和6’ -唾液酰乳糖，并且優選地所述組合物同時包含3’ -唾液酰乳糖和6’ -唾液酰乳糖，3’ -唾液酰乳糖和6’ -唾液酰乳糖的比例優選地為5:1至1:2之間。
4.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中巖藻糖化的寡糖選自2’-巖藻糖基乳糖、3-巖藻糖基乳糖、二巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖(即，乳糖-N-巖藻五糖1、乳糖-N-巖藻五糖I1、乳糖-N-巖藻五糖III和乳糖-N-巖藻五糖V)、乳糖-N- 二巖藻六糖1、巖藻糖基乳糖-N-六糖、二巖藻糖基乳糖-N-六糖I和二巖藻糖基乳糖-N-新六糖II，并且優選地，巖藻糖化的寡糖是2’ -巖藻糖基乳糖(2-FL)。
5.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物還進一步包含至少一種益生菌菌株，所述益生菌菌株優選雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)和/或乳桿菌屬(Lactobacilli)。
6.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種益生J Li o
7.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種噬菌體或噬菌體混合物。
8.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物是一段嬰兒配方食品、嬰兒配方食品、后續配方食品、嬰兒食品配方、嬰兒谷物配方食品或成長牛奶，且所述組合物優選地是一段嬰兒配方食品。
9.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其用于罹患急性呼吸道感染的嬰兒和幼兒。
10.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其在斷奶期前和/或斷奶期間使用。
11.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其用于使患有ARI或具有ARI早期癥狀的嬰兒呼吸過程容易、減輕疼痛、改善睡眠和/或減輕癥狀。
12.包含至少一種N-乙酰乳糖胺、至少一種唾液酰寡糖和至少一種巖藻糖化的寡糖的組合物作為合成營養物用于預防和/或治療急性呼吸道感染、優選細支氣管炎或耳炎的用途。
13.如上述權利要求所述的用途，其中該組合物是補充劑，優選以單位劑量形式提供。
14.如權利要求1-10中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含水解和/或部分水解的蛋白質，優選其為足夠或能夠降低過敏癥的風險的量。
【文檔編號】A61P31/00GK103582485SQ201180056475
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2011年11月21日 優先權日:2010年11月23日
【發明者】N·斯普倫格 申請人:雀巢產品技術援助有限公司