用于治療皮膚疾病的寡糖組合物的制作方法

用于治療皮膚疾病的寡糖組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種組合物，其包含至少一種N-乙酰基-乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一種巖藻糖基化寡糖，所述組合物用于預防和/或治療皮膚病癥和皮膚疾病。優選地所述組合物是一段嬰兒配方。所述的皮膚疾病特別是特應性皮炎。
CNCM I-2116
1999.01.12

CNCM I-3446
2005.06.07

CNCM I-1225
1992.06.30

ATCC BAA-999
2004.06.07

CGMCC 13724
2004.10.01

ATCC 53103
2004.06.07

DSM 13084
2005.06.07
【專利說明】用于治療皮膚疾病的寡糖組合物
[0001] 本發明涉及用于預防/或治療皮膚病癥（例如增強皮膚健康）和皮膚疾病、特別 是特應性皮炎的組合物。
[0002] 發明背景
[0003] 特應性皮炎是一種慢性瘙癢性皮膚病，其常見于兒童，但可以發生于任何年齡。它 還被稱作濕疫或特應性濕疫。在幼兒（youngchildren)年齡組中在食物變態反應（food allergy)與特應性皮炎之間有強關聯性，而食物變態反應疑似常見于具有特應性皮炎的兒 童中。
[0004] 特應性皮炎通常發生在具有特應性趨向的人中。這意味著他們可能發生三種緊密 相關的病癥中的任意一種或全部：特應性皮炎、哮喘和花粉病（變應性鼻炎）。
[0005] 特應性皮炎的現象如下發生。響應于某些觸發因素敏感性皮膚以皮疹的形式突發 斑。這些觸發因素因人而異。就嬰兒（infant)和幼兒而言，需要當心的常見觸發因素列表 包括牛奶和其它可能的嬰兒配方成分，例如小麥或大豆。特應性皮炎可變成惡性循環。某 些物質刺激兒童皮膚，從而使其發紅和發炎。它引起瘙癢，兒童搔抓它，且皮膚變得更為發 炎。皮膚外保護層消失，受累區域變得對刺激物甚至更敏感且易于脫水。嬰兒持續暴露于 最初觸發這些事件的情況。皮疹進一步發生，該循環自身持續存在。
[0006] 尚不了解特應性皮炎的單一原因。它可能反映一種以上病癥。有關潛在的機制存 在許多理論。目前的研究正在探討聚絲蛋白基因突變、皮膚細胞（角質細胞）缺陷、免疫系 統、皮膚表面微生物（細菌、病毒和酵母）和許多其它因素的作用。
[0007] 所有皮膚病癥和皮膚疾病均能影響一般群體或處于變態反應風險中的人群或變 應性的（因此患病的）人群。
[0008] 所述皮膚病癥和皮膚疾病且特別是特應性皮炎對嬰兒、嬰孩（baby)或兒童而言 特別重要，因為他們具有正經歷密集生長和增殖期的敏感性皮膚，這使得其甚至更易于發 生皮膚疾病。其家族中無變態反應史并且其變成變應性的嬰兒群體正在增加。
[0009] 低變應原性食品是一類不可能導致變態反應的食品。已經開發了特別針對嬰兒配 方的低變應原性食品，因為嬰兒和兒童變成越來越可能在其生命的前幾個月/前幾年中發 生變態反應。
[0010] 低變應原性嬰兒配方用于補救（help)、預防和治療變應性疾病以及特別是嬰兒和 有時是幼兒中的食物變態反應。它們一般不使用常見的變應原如小麥、大豆和乳制品制備。 它們通常也來源于牛奶，但是由于其蛋白質被分解的方式，它們被大部分嬰兒良好耐受。 [0011] 低變應原性嬰兒配方一般分成三種主要類型：部分水解的、徹底水解的和基于游 離氨基酸的。水解的嬰兒配方具有分解成較短的易于消化的蛋白質的較大蛋白質鏈，而游 離氨基酸配方根本不包括蛋白質鏈，而是含有所有堿性氨基酸。部分水解的嬰兒配方不同 于徹底水解的嬰兒配方，不同之處在于它們的蛋白質鏈可能更長。低變應原性嬰兒配方具 有缺點，即它們的成本遠高于常規牛奶配方的成本。
[0012] 然而，對用于預防和/或治療嬰兒和甚至是幼兒可能發生的皮膚病癥和皮膚疾 病、尤其是特應性皮炎的低變應原性嬰兒配方仍然存在需求。
[0013] 人乳寡糖（HMO)總的是人乳中排在乳糖和脂肪之后的第三大固體組份。HMO通常 由還原端的乳糖與非還原端的通常含有巖藻糖或唾液酸的碳水化合物芯組成。大約存在 100種已經被分離和表征的乳寡糖，然而這些寡糖僅占尚未表征的總數的一個極少的部分。
[0014] 過去，針對不同目的，使用HMO成分例如巖藻糖基化寡糖（fucosyIated oligosaccharide)、乳糖-N-四糖（lacto-N-tetraose)、乳糖-N-新四糖 (lacto-N-neotetraose)或唾液酸化寡糖（sialylatedoligosaccharide)開發了嬰兒配 方。
[0015] AbbottLaboratories的EP0975235B1 描述 了包含一種或多種人乳寡 糖的合成營養組合物，其中該組合物中的HMO選自8種HMO(3-巖藻糖基乳糖、乳 糖-N-巖藻五糖（lacto-N-fucopentaose)III、乳糖-N-巖藻五糖II、二巖藻糖基乳 糖（difucosyllactose)、2' -巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖I、乳糖-N-新四糖和乳 糖-N-巖藻五糖V)，其中所述組合物旨在用于如下情況：正常的、健康的嬰兒、兒童、成人或 具有專門需求的個體，例如伴隨某些病理學情況的那些個體。該歐洲【專利說明】一般而言， 寡糖保護嬰兒避免呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的病毒和細菌感染。關于特應性皮炎的問 題以及更廣泛地皮膚疾病的預防和/或治療，沒有提及。
[0016] 從以上內容可以看出，對用于預防繼發性特應性皮炎或促進皮膚健康（特別是在 嬰兒和幼兒中預防繼發性特應性皮炎或促進皮膚健康）并且可以方便地和安全地施用的 有效營養組合物存在需求。
[0017] 對通過與脆弱的個體如嬰兒或嬰孩相容的基于非藥物的干預改善皮膚病癥或皮 膚疾病例如特應性皮炎存在需求。
[0018] 對長期降低所述皮膚病癥和皮膚疾病的頻率、發生率、嚴重性和/或持續時間的 作用存在需求。此外，對"隨后的生命期"、尤其是干預后一些年中變得可測的作用存在需 求。
[0019] 對處于或未處于變態反應風險中的嬰兒、嬰孩和兒童的誘導變應性表現、尤其是 皮膚的變應性表現減輕的食物干預存在需求。
[0020] 對誘導維持或改善皮膚健康的所述干預存在需求。
[0021] 發明概述
[0022] 本發明的發明人已經令人驚訝地發現，施用特定人寡糖的混合物在預防和/或治 療皮膚病癥和皮膚疾病、特別是在預防和/或治療特應性皮炎方面和/或在促進皮膚健康 方面特別有效。
[0023] 因此，本發明提供了一種組合物，其包含至少一種N-乙酰基乳糖胺（N-acetyl lactosamine)、至少一種唾液酸化寡糖和至少一種巖藻糖基化寡糖，所述組合物用于預防 和/或治療皮膚病癥和皮膚疾病，優選特應性皮炎。
[0024] 所述組合物優選是合成營養組合物。所述組合物作為合成營養組合物包括三種不 同類型的用途。在第一種情況中，個體且特別是嬰兒是健康的，因為在它們的家族中沒有變 態反應史而不具有任何變態反應的風險。在第二種情況中，個體且特別是嬰兒是健康的，但 是由于在它們的家族中有變態反應史而具有變態反應的風險。在第三種情況中，個體且特 別是嬰兒是變應性的，并且因此是患病的。第一種情況是本發明的優選的目標。
[0025] 發明詳述
[0026] 本文所用的下列術語具有如下含義。
[0027] 術語"嬰兒"意指年齡12個月以下的兒童。
[0028] 術語"幼兒"意指年齡在1歲至3歲之間的兒童。
[0029] 術語"嬰兒配方"意指用于在生命的前4至6個月期間的嬰兒的特別營養用途的 并且其本身滿足該類人的營養需求的食品（1991年5月14日的有關嬰兒配方和第二階段 配方的歐洲委員會指令 91/321/EEC第 1. 2 條（Articlel. 2oftheEuropeanCommission Directive91/321/EECofMayl4, 1991oninfantformulaeandfollow-onformulae))。
[0030] 術語"第二階段配方"意指用于年齡4個月以上的嬰兒的特別營養用途的并且構 成該類人的日趨多樣的飲食中的主要液體要素的食品。
[0031] 術語"一段嬰兒配方（starterinfantformula) "意指用于在生命的前四個月期 間的嬰兒的特別營養用途的食品。
[0032] 術語"嬰孩食品"意指用于在生命的前幾年期間的嬰兒的特別營養用途的食品。
[0033] 術語"嬰兒谷物組合物"意指用于在生命的前幾年期間的嬰兒的特別營養用途的 食品。
[0034] 術語"成長奶（growing-upmilk) "意指適合幼兒的特別營養需求的基于奶的飲 料。
[0035] 術語"斷乳期"意指在此期間用嬰兒飲食中的其它食物替代母乳的一段時間。
[0036] 術語"皮膚疾病"意指特應性皮炎和其它相關皮膚問題。濕疹是特應性皮炎。
[0037] 術語"預防和/或治療皮膚疾病"或"皮膚疾病的預防和/或治療"意指預防皮膚 疾病、即特應性皮炎和其它相關皮膚問題、特別是特應性皮炎和降低皮膚疾病、即特應性皮 炎和其它相關皮膚問題、特別是特應性皮炎的頻率和/或發生率和/或嚴重性和/或持續 時間。發生率涉及任意皮膚疾病的數量。頻率涉及相同皮膚疾病的數量。這種預防包括降 低隨后的生命期的所述皮膚疾病的頻率和/或嚴重性。術語"隨后的生命期"包括干預終 止后的作用。作用"隨后的生命期"可以優選是所述干預終止后2 - 4周、2 - 12個月或數 年（例如2年、5年、10年）。
[0038] 術語"皮膚病癥"意指刺激、妨礙皮膚或使皮膚發炎的病癥。皮膚病癥可導致皮膚 疾病癥狀，例如發紅、腫脹、燒灼和瘙癢。
[0039] 術語"預防和/或治療皮膚病癥"或"皮膚病癥的預防和/或治療"意指促進皮 膚健康和/或預防皮膚脫水和/或增強皮膚水化和/或減輕皮膚的皮疹、粗糙度和/或干 燥。這種預防還包括建立可見的或隱藏的表型，其伴隨在隨后的生命期中所述皮膚病癥的 頻率、發生率、嚴重性和/或持續時間的降低。
[0040] 術語"增強對變應原的口服耐受性"意指當口服攝入時對變應原的敏感性降低。
[0041] 術語"營養組合物"意指給受處理者（subject)提供營養的組合物。該營養組合 物通常通過口服或靜脈內攝入，它通常包含脂質或脂肪來源和蛋白質來源。
[0042] 術語"合成混合物"意指通過化學和/或生物學方法得到的混合物，其在化學上可 以與天然存在于哺乳動物乳中的混合物相同。只要其組分中至少一種是通過化學和/或生 物學（例如酶）方法獲得的，就將組合物稱為是合成的。
[0043] 術語"低變應原性營養組合物"意指不可能導致變態反應的營養組合物。
[0044] 術語"唾液酸化寡糖"意指具有唾液酸殘基的寡糖。
[0045] 術語"巖藻糖基化寡糖"意指具有巖藻糖殘基的寡糖。
[0046] 術語"益生元"意指不可消化的碳水化合物，其通過選擇性地刺激人結腸中健 康細菌例如雙歧桿菌屬（bifidobacteria)的生長和/或活性而有益地影響宿主（Gibson GR,RoberfroidMB.人結腸微生物叢的飲食調節：弓丨入益生元的概念（Dietarymodulation ofthehumancolonicmicrobiota:introducingtheconceptofprebiotics).J Nutr. 1995;125:1401-12)。
[0047] 術語"益生菌"意指對宿主的健康或良好狀態具有有益作用的微生物細胞制品 或微生物細胞組分（SalminenS,OuwehandA.BennoY.等人"益生菌：應當如何定義它們 (Probiotics:howshouldtheybedefined)''TrendsFoodSci.Technol. 1999:10107-10)。
[0048] "變態反應"是已經被醫生檢測到的并且可以偶爾地或以更持久的方式被治療的 變態反應。
[0049] 除非另有說明，否則所有百分比均是重量百分比。
[0050] 本發明的組合物優選是低變應原性組合物。
[0051] 所述組合物含有至少一種N-乙酰基-乳糖胺。也就是說，本發明的組合物含有 N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。適合的含N-乙酰基-乳糖胺的寡 糖包括乳糖-N-四糖（LNT)和乳糖-N-新四糖（LNnT)。
[0052] 因此，根據本發明，N-乙酰基-乳糖胺優選選自乳糖-N-四糖（LNT)和乳糖-N-新 四糖（LNnT)。
[0053]LNT和LNnT可以通過使用例如美國專利No. 5, 288, 637和W096/10086中所述的 糖基轉移酶將糖單元從供體部分酶促轉移到受體部分來化學合成。作為替代選擇，LNT和 LNnT可以通過游離的或與寡糖（例如乳果糖）結合的己酮糖（例如果糖）化學轉化為N-乙 酰基己糖胺或含N-乙酰基己糖胺的寡糖來制備，如Wrodnigg,Τ.M. ;Stutz,A.E. (1999) Angew.Chem.Int.Ed. 38:827-828中所述。然后可以將以該方法產生的N-乙酰基-乳糖胺 轉移至作為受體部分的乳糖。
[0054] 優選地，以干重為基礎，本發明的組合物每IOOg組合物含有0. 1-3gN-乙酰 基-乳糖胺。
[0055] 根據本發明，唾液酸化寡糖選自3' -唾液酸乳糖（sialyllactose)和6' -唾液酸 乳糖。優選地，3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖都存在于所述組合物中。在該實施方案 中，3' -唾液酸乳糖與6' -唾液酸乳糖之比優選在5:1 - 1:2的范圍內。
[0056] 可以通過色譜法或過濾技術從天然來源例如動物乳中分離3' -和6' -形式的唾 液酸乳糖。作為替代選擇，可以通過生物技術方法使用特異性唾液酸轉移酶或唾液酸酶、神 經氨酸酶、通過基于酶的發酵技術（重組或天然酶）、通過化學合成或通過微生物發酵技術 生產它們。在后一種情況中，微生物可以表達它們的天然酶和底物或者可以被改造以產生 相應的底物和酶。可以使用單一微生物培養物或混合培養物。可以通過受體底物始于任意 聚合度（DP)、從DP=I向前啟動唾液酸寡糖形成。作為替代選擇，可以通過化學合成由乳糖 和游離Ν'-乙酰基神經氨酸（唾液酸）生產唾液酸乳糖。唾液酸乳糖還可以從例如日本的 KyowaHakkoKogyo商購獲得。
[0057] 優選地，以干重為基礎，本發明的組合物每IOOg組合物含有0. 05 - 2g、更優選 0. 1 - 2g-種或多種唾液酸化寡糖。
[0058] 巖藻糖基化寡糖可以選自2'-巖藻糖基乳糖、3-巖藻糖基乳糖、二 巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖（即乳糖-N-巖藻五糖I、乳糖-N-巖藻五 糖II、乳糖-N-巖藻五糖III和乳糖-N-巖藻五糖V)、乳糖-N-二巖藻己糖 I(lact〇-N_difucohexaoseI)、巖藻糖基乳糖-N-己糖（fucosyllact〇-N_hexaose)、二 巖藻糖基乳糖-N-己糖I(Difucosyllacto-N-hexaoseI)和二巖藻糖基乳糖-N-新己糖 II(Difucosyllacto_N-neohexaoseII)。特別優選的巖藻糖基化寡糖是2'-巖藻糖基乳糖 (2-FL)。
[0059] 可以通過色譜法或過濾技術從天然來源例如動物乳中分離巖藻糖基化寡糖。作為 替代選擇，它可以通過生物技術方法使用特異性巖藻糖基轉移酶和/或巖藻糖苷酶通過使 用基于酶的發酵技術（重組或天然酶）或微生物發酵技術生產。在后一種情況中，微生物 可以表達它們的天然酶和底物或者可以被改造以產生相應的底物和酶。可以使用單一微生 物培養物或混合培養物。可以通過受體底物始于任意聚合度（DP)、從DP=I向前啟動巖藻糖 基化寡糖形成。作為替代選擇，可以通過化學合成由乳糖和游離巖藻糖生產巖藻糖基化乳 糖。巖藻糖基化乳糖還可以從例如日本的KyowaHakkoKogyo獲得。
[0060] 優選地，以干重為基礎，本發明的組合物每IOOg組合物含有0. 1-3g-種或多種 巖藻糖基化寡糖。
[0061] 在一個優選的實施方案中，本發明的組合物每IOOg組合物包含總量為0. 05-3g 一種或多種N-乙酰化乳糖胺、一種或多種唾液酸化寡糖和一種或多種巖藻糖基化寡糖。
[0062] 本發明的組合物還可以包含至少一種益生菌菌株，所述益生菌菌株優選是雙歧桿 菌屬和/或乳桿菌屬（Lactobacilli)。
[0063] 適合的益生菌菌株包括從芬蘭的ValioOy可獲得的商標為LGG的鼠李糖乳桿 菌（Lactobacillusrhamnosus)ATCC53103、鼠李糖乳桿菌CGMCCL3724、副干酪乳桿菌 (Lactobacillusparacasei)CNCM1-2116、BioGaiaA.B以商標Reuteri銷售的羅伊氏乳 桿菌（Lactobacillusreuteri)、約氏乳桿菌（Lactobacillusjohnsonii)CNCM1-1225、 新西蘭的BLISTechnologiesLimited以名稱KI2銷售的唾液鏈球菌（Streptococcus salivarius)DSM13084、尤其是丹麥的ChristianHansen公司以商標Bbl2銷售的乳雙歧桿 菌（Bifidobacteriumlactis)CNCM1-3446、日本的MorinagaMilkIndustryCo.Ltd.以商 標BB536 銷售的長雙歧桿菌（Bifidobacteriumlongum)ATCCBAA_999、Danisco以商標Bb_03 銷售的短雙歧桿菌（Bifidobacteriumbreve)、Morinaga以商標M-16V銷售的短雙歧桿菌、 Procter&GambleCo.以商標Bifantis銷售的嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacteriuminfantis) 和InstitutRosell(Lallemand)以商標R0070銷售的短雙歧桿菌。
[0064] 優選地，以干重為基礎，本發明的組合物每克組合物含有10e3 - 10el2cfu益生菌 菌株、更優選10e7 - 10el2cfu益生菌菌株。
[0065] 本發明的組合物還可以包含至少一種益生元，通常其量為組合物的0. 3-10重 量％。
[0066] 益生元通常是不可消化的，這意味著它們在胃或小腸中不被分解和吸收，因此當 它們進入結腸時保持完整，在結腸中它們被有益細菌選擇性地發酵。益生元的實例包括某 些寡糖，例如低聚果糖（FOS)和低聚半乳糖（GOS)。可以使用益生元的組合，例如90%G0S和 10%短鏈低聚果糖、例如BENEO-Orafti以商標"Orafti?oligofructose"銷售的產品（參 見http://www.beneo-orafti.com/Our-Products/Oligofructose)(之前是Raftilose? )，或90%G0S和10%菊糖、例如BENEO-Orafti以商標"Orafti?inulin"銷售的產品（參 見http://www.beneo-orafti.com/Our-Products/Inulin)(之前是RaftiHne? )。特別 優選的益生元組合是70%短鏈低聚果糖和30%菊糖，其為BENEO-Orafti以商標"Prebiol" 銷售的產品。
[0067] 本發明的組合物還可以包含其它營養化合物，其與所要求保護的寡糖具有協同作 用以對皮膚、例如皮膚變態反應或特應性皮炎遞送所要求保護的益處。這類另外的化合物 可以是例如低變應原性蛋白質（即水解的或部分水解的蛋白質）、低乳糖成分或低乳糖糖。 認為成分的協同作用可以通過如下事實建立：這些成分全部一起有助于維持低生理水平的 效應器，其保持在皮膚效應（例如特應性皮炎）開始顯現的閾值以下。
[0068] 本發明的組合物優選是合成營養組合物。在這種情況中，它可以是一段嬰兒配方、 嬰兒配方、嬰孩食品、嬰兒谷物組合物、第二階段配方（follow-onformula)或成長奶，所述 組合物優選是一段嬰兒配方。
[0069] 根據一個優選的實施方案，本發明的組合物用于健康嬰兒和健康幼兒。
[0070] 本發明的組合物可以在斷乳期之前和/或期間使用。
[0071] 因此，優選地，本發明的組合物用于降低特應性皮炎的頻率和/或發生率和/或嚴 重性和/或持續時間和/或用于促進皮膚健康。
[0072] 在一種實施方式中，本發明的組合物用于促進皮膚健康和/或用于預防皮膚脫水 和/或用于增強皮膚水化和/或用于減輕皮膚的皮疹、粗糙度和干燥和/或用于增強對變 應原的口服耐受性。
[0073] 本發明還包括包含至少一種N-乙酰基乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一 種巖藻糖基化寡糖的組合物作為合成營養劑用于預防和/或治療皮膚病癥和皮膚疾病、優 選特應性皮炎的用途。
[0074] 本發明還包括包含至少一種N-乙酰基乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一 種巖藻糖基化寡糖的組合物作為合成營養劑用于增強對變應原的口服耐受性的用途。
[0075] 這些用途包括其中組合物是補充劑（優選以單位劑量形式被提供）的情況。
[0076] 上述所有用途特別用于嬰兒和幼兒。本發明的組合物和用途特別適合于處于變態 反應風險中的、具有變態反應家族史的或已經經歷了一些變態反應事件（尤其是呼吸系統 變態反應或皮膚變態反應）的嬰兒和兒童。在一個實施方案中，本發明的組合物和用途應 用于處于變態反應風險中的或已經經歷了變態反應事件（尤其是呼吸系統變態反應或皮 膚變態反應）的青少年或成人。
[0077] 不希望受理論束縛，本發明的發明人認為上述寡糖的組合在預防和/或治療皮膚 病癥和皮膚疾病、特別是特應性皮炎中的效力可能是被乳酸細菌通過它們用特定寡糖摻 合物的刺激所觸發的粘膜免疫調節劑效應的協同作用組合的結果。本發明的發明人認為 建立具有最低炎癥刺激的大部分粘膜相關微生物叢是通過使用炎癥調節劑例如半乳凝素 (galectin)(例如半乳凝素-1和半乳凝素-3)的同時調節選擇性地促進有益共生乳酸細 菌來實現的。此外，所述組合物可以調節內源性微生物叢的代謝，從而導致短鏈脂肪酸的產 生，其會促成激活腸粘膜下的免疫細胞。在觸發粘膜免疫系統后，活化的免疫細胞、免疫活 性化合物和/或免疫介體將循環至包括皮膚在內的遠端位置，在遠端位置它們將發揮免疫 調節活性。這些機制加在一起促成平衡潛在的皮膚炎性病癥，從而導致相關的臨床表現例 如皮炎和濕疹的改善。此外，本發明的發明人認為這類和諧配合的免疫性將表現為皮膚對 外源性刺激物的更低的敏感性和更好的皮膚屏障功能，從而導致與反應性皮膚相關的皮膚 的皮疹、粗糙度和干燥程度降低。
[0078] 寡糖可以被在同一組合物中施用或者可以被相繼施用。
[0079] 如果針對的是生命的0 - 12個月的年齡組，則所述組合物優選是以液體形式被消 耗的營養組合物。它可以是完全營養配方例如嬰兒配方、第二階段配方或成長奶。或者，對 于幼兒組，所述組合物可以是果汁飲品或其它的冷凍的或貯存穩定的飲料或湯，例如，或嬰 孩食品，或嬰兒谷物組合物。
[0080] 本發明的組合物還含有蛋白質來源，優選其量為2.Og以下/lOOkcal，甚至更優選 其量為I. 8g以下/lOOkcal。相信蛋白質的類型對于本發明不是至關重要的，條件是滿足對 必需氨基酸含量的最小需求并且確保良好生長。因此，可以使用以乳清、酪蛋白及其混合物 為基礎的蛋白質來源以及以大豆為基礎的蛋白質來源。就涉及乳清蛋白而言，蛋白質來源 可以以酸乳清或甜乳清或其混合物為基礎，并且可以包括任意所需比例的α-乳清蛋白和 β-乳球蛋白。
[0081] 本發明的組合物一般含有碳水化合物來源。在本發明的營養組合物是嬰兒配方的 情況中，這是特別優選的。在這種情況中，可以使用嬰兒配方中常規存在的任何碳水化合物 來源，例如乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、淀粉以及它們的混合物，但是優選的碳水化合物來源是 乳糖。
[0082] 本發明的組合物一般含有脂質來源。如果本發明的營養組合物是嬰兒配方，則這 是特別相關的。在這種情況中，脂肪來源可以是適用于嬰兒配方的任意脂質或脂肪。優選 的脂肪來源包括油酸棕櫚油（palmoleic)、高油酸葵花油（higholeicsunfloweroil)和 高油酸紅花油（higholeicsaffloweroil)。還可以添加必需脂肪酸亞油酸和α-亞麻酸， 就如同可以添加少量含大量預制的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如魚油或微生物 油。脂肪來源優選具有約5:1 -約15:1、例如約8:1 -約10:1的η-6與η-3脂肪酸比。 [0083] 本發明的組合物還優選含有被認為是每天的飲食中必需的且為營養顯著量的所 有維生素和礦物質。對于某些維生素和礦物質已經確定了最小需求量。本發明的組合物中 任選存在的礦物質、維生素和其它營養素的實例包括維生素Α、維生素Β1、維生素Β2、維生 素Β6、維生素Β12、維生素Ε、維生素Κ、維生素C、維生素D、葉酸、肌醇、煙酸、生物素、泛酸、 膽堿、興、磷（phosphorous)、碘、鐵、鎂、銅、鋅、猛、氯、鉀、鈉、硒、鉻、鑰、牛磺酸和L-肉堿。 礦物質通常以鹽形式被添加。特定的礦物質和其它維生素的存在和量將根據預期使用的群 體而異。
[0084] 如果需要，本發明的組合物可以含有乳化劑和穩定劑，例如大豆、卵磷脂、檸檬酸 單-和二-甘油酯等。
[0085] 本發明的組合物還可以含有其它可以具有有益作用的物質例如乳鐵蛋白、核苷 酸、核苷等。
[0086] 現在本發明的組合物將通過實例被描述。
[0087] 配方可以以任何適合的方法制備。例如，其可以通過將蛋白質、碳水化合物來源和 脂肪來源以適宜的比例一起混合來制備。如果使用乳化劑，則此時可以包括乳化劑。維生 素和礦物質也可以在此時加入，但是通常較遲加入，以避免熱降解。可以將任何親脂性的維 生素、乳化劑等溶解入脂肪來源中，然后混合。然后可以混合入水（優選已經進行了反滲透 的水），以形成液體混合物。水的溫度方便地在約50°C-約80°C的范圍內，以幫助成分分 散。可以使用商購可獲得的液化劑，以形成液體混合物。如果終產物具有液體形式，則在該 階段添加一種或多種N-乙酰基-乳糖胺、一種或多種唾液酸化寡糖和一種或多種巖藻糖基 化寡糖。如果終產物是粉末，則如果需要，同樣可以在該階段添加寡糖。然后將液體混合物 勻化，例如分兩個階段勻化。
[0088] 然后可以將液體混合物熱處理以減少細菌載量，例如通過將液體混合物快速加熱 至約80°C-約150°C范圍內的溫度達約5秒一約5分鐘的一段時間。這可以通過蒸汽注入 (steaminjection)、高壓滅菌器或熱交換器（例如板式熱交換器）來進行。
[0089] 然后，可以將液體混合物冷卻至約60°C至約85°C，例如通過快速冷卻來實現。然 后可以將液體混合物再次勻化，例如分兩個階段勻化，第一個階段在約IOMPa-約30MPa， 第二個階段在約2MPa-約lOMPa。然后可以將勻化的混合物進一步冷卻，以加入任何熱敏 感的組分，例如維生素和礦物質。此時方便地調節勻化的混合物的pH和固體含量。
[0090] 將勻化的混合物轉移至適合的干燥裝置（例如噴霧干燥器或冷凍干燥器）中并且 轉化為粉末。所述粉末應當具有小于約5重量％的水分含量。在該階段可以通過干混合加 入一種或多種N-乙酰基-乳糖胺、一種或多種唾液酸化寡糖和一種或多種巖藻糖基化寡 糖，以及一種或多種益生菌菌株（如果使用的話），或者通過將它們以晶體漿液形式與一種 或多種益生菌菌株（如果使用的話）一起摻合來加入，并且噴霧干燥（或冷凍干燥）。
[0091] 如果優選液體組合物，則可以將勻化的混合物滅菌，然后無菌灌裝入適合的容器 中，或者可以先灌裝入容器中，然后甑餾。
[0092] 在另一個實施方案中，本發明的組合物可以是補充劑，其包含足以在個體中實現 所需作用的量的一種或多種N-乙酰基-乳糖胺、一種或多種唾液酸化寡糖和一種或多種 巖藻糖基化寡糖。該施用形式更適合年齡較大的兒童和成人。優選地，所述的一種或多 種N-乙酰基-乳糖胺的日劑量為0. 1 - 3g，所述的一種或多種唾液酸化寡糖的日劑量為 0. 1 - 2g，所述的一種或多種巖藻糖基化寡糖的日劑量為0. 1 - 3g。
[0093] 包含在補充劑中的寡糖的量將根據補充劑被施用的方式而進行選擇。例如，如果 補充劑每天施用兩次，則每種補充劑可以含有〇. 05 -I. 5gN-乙酰基-乳糖胺、0. 05 -Ig 唾液酸化寡糖和〇. 05 -I. 5g巖藻糖基化寡糖。
[0094] 補充劑可以是例如片劑、膠囊劑、軟錠劑（pastille)或液體的形式。補充劑可以 進一步含有保護性的親水膠體（例如樹膠、蛋白質、改性淀粉）、粘合劑、成膜劑、包囊劑/材 料、壁/殼材料、基質化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑（油、脂肪、蠟、卵磷酯等）、 吸附劑、載體、填充劑、共用化合物（co-compound)、分散劑、潤濕劑、加工助劑（溶劑）、助流 齊U、掩味劑、增重劑（weightingagent)、成膠凍劑（jellifyingagent)和凝膠形成劑。補 充劑還可以含有常規的藥物添加劑和佐劑、賦形劑和稀釋劑，包括但不限于水、任何來源的 明膠、植物膠、木素-磺酸鹽（lignin-sulfonate)、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚 亞烷基二醇、矯味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填充劑等。 [0095]此外，根據政府機構例如USRDA的推薦，補充劑還可以含有適合于口服或胃腸外 施用的有機或無機載體物質以及維生素、礦物質痕量元素和其它微量營養素。
[0096] 本發明的嬰兒配方的組合物的實例如下所示。該組合物僅作為舉例說明給出。另 一個實例基于商購NAN和/或催乳素嬰兒配方（來自Nestl6,瑞士），其中添加了如下所示 的量的本發明的特定寡糖。
[0097]
【權利要求】
1. 組合物，其包含至少一種N-乙酰基-乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一種巖 藻糖基化寡糖，所述組合物用于預防和/或治療皮膚病癥和皮膚疾病，優選特應性皮炎。
2. 根據以上權利要求所述的組合物，其中所述的N-乙酰基-乳糖胺選自乳糖-N-四糖 和乳糖_N_新四糖。
3. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其中所述的唾液酸化寡糖選自3'-唾 液酸乳糖和6' -唾液酸乳糖，并且優選所述組合物既包含3' -唾液酸乳糖，又包含6' -唾液 酸乳糖，3' -唾液酸乳糖與6' -唾液酸乳糖之比優選在5:1 - 1:2范圍內。
4. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其中所述的巖藻糖基化寡糖選自 2 ' -巖藻糖基乳糖、3-巖藻糖基乳糖、二巖藻糖基乳糖、乳糖-N-巖藻五糖（即乳糖-N-巖藻 五糖I、乳糖-N-巖藻五糖II、乳糖-N-巖藻五糖III和乳糖-N-巖藻五糖V)、乳糖-N-二 巖藻己糖I、巖藻糖基乳糖-N-己糖、二巖藻糖基乳糖-N-己糖I和二巖藻糖基乳糖-N-新 己糖Π ，并且優選地所述的巖藻糖基化寡糖是2' -巖藻糖基乳糖（2-FL)。
5. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其中所述組合物還包含至少一種益生 菌菌株，所述的益生菌菌株優選是雙歧桿菌屬和/或乳桿菌屬。
6. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其中所述組合物還包含至少一種益生 J Li 〇
7. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其中所述組合物是一段嬰兒配方、嬰 兒配方、第二階段配方、嬰孩食品配方、嬰兒谷物配方或成長奶，并且優選地所述組合物是 一段嬰兒配方。
8. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其用于健康嬰兒和健康幼兒。
9. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其用于斷乳期之前和/或期間。
10. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其用于預防所述皮膚疾病、特別是特 應性皮炎和降低所述皮膚疾病、特別是特應性皮炎的頻率和/或發生率和/或嚴重性和/ 或持續時間。
11. 根據以上權利要求中任意一項所述的組合物，其用于增強皮膚健康和/或用于預 防皮膚脫水和/或用于增強皮膚水化和/或用于減輕皮膚的皮疹、粗糙度和/或干燥和/ 或用于增強對變應原的口服耐受性。
12. 包含至少一種N-乙酰基乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一種巖藻糖基化寡 糖的組合物作為合成營養劑用于預防和/或治療皮膚病癥和皮膚疾病、優選特應性皮炎的 用途。
13. 包含至少一種N-乙酰基乳糖胺、至少一種唾液酸化寡糖和至少一種巖藻糖基化寡 糖的組合物作為合成營養劑用于增強對變應原的口服耐受性的用途。
14. 根據權利要求12和13中任意一項所述的用途，其中所述組合物是補充劑，其優選 以單位劑量形式被提供。
【文檔編號】A61P37/02GK104302297SQ201180056411
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2011年11月21日 優先權日:2010年11月23日
【發明者】N·斯普倫格 申請人:雀巢產品技術援助有限公司