專利名稱：中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應用。
背景技術：
RNA干擾(RNAi)是細胞內由小分子RNA誘發的特定基因表達水平下調的ー種現象，通過轉錄后沉默的機制完成。其中，小干擾RNA(SiRNA)是引發RNAi的有效分子之一， 具有互補雙鏈的結構，每條鏈由21-23個核苷酸組成。化學合成siRNA技術的建立不僅為基礎研究提供了有力的工具，更為今后的臨床治療手段帶來新的前景。然而，siRNA容易被降解、不易穿過細胞膜以及相對分子量較大等性質制約了其在醫療領域的進ー步發展，亟待安全有效的遞送系統的建立。目前，很多材料和方法上的研究都集中于構建納米級siRNA遞送體系的探索上。 研究表明，減小遞送材料的毒性和副作用，同時保證siRNA遞送體系的穩定性和轉染效率是優化其體內效果時最首要的問題，因此探索在整體上解決這些問題的策略就顯得非常重要了。類似于DNA遞送領域的發展，目前對于siRNA非病毒載體的研究主要集中于陽離子載體材料，包括陽離子高分子和陽離子脂質。這些陽離子材料都可以在生理條件下的水溶液中直接通過靜電作用與siRNA復合形成遞送顆粒。通過對材料結構和性質的改性，很多研究也致力于調控給藥顆粒的尺寸、穩定性、毒性和靶向性等方面的性能，從而改進其在醫療領域的應用前景。但是正電性成分自身的性質使得陽離子材料具有ー些內在的缺陷。 其一，陽離子成分(如可在生理條件下質子化的一級胺)往往會引起細胞毒性問題，陽離子可能造成細胞膜的損壞、凋亡通路的激活以及培養基成分的損失。第二，陽離子材料和 siRNA之間的靜電作用并不穩定，由此形成的聚電解質顆粒容易被環境因素所影響，在高鹽離子強度或者強剪切力的情況下變得松散或變形，不能持久維持給藥體系的結構和性能。 例如已有研究表明，siRNA與聚丙烯亞胺(PPI)的復合顆粒在磷酸緩沖液(PBS)環境中的 48小時內粒徑發生了明顯的改變。而隨著聚電解質顆粒在緩沖液環境中放置時間的增長， 其轉染效率也有顯著的下降。其三，由于至今沒有明確的機理可以定向地破壞靜電作用，所以siRNA從聚電解質顆粒中的釋放依然是不可控制的過程。這些陽離子給藥系統難以避免的缺陷嚴重制約了基因藥物在醫療領域的發展。
發明內容
本發明的目的是提供中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應用。本發明首先保護中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應用。所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b) (a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。所述中性樹枝狀高分子材料具體可為式I所示化合物。
權利要求
1.中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體的應用。
2.ー種藥物載體，它的活性成分為中性樹枝狀高分子材料。
3.如權利要求1所述的應用或如權利要求2所述的藥物載體，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b)(a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。
4.如權利要求3所述的應用或藥物載體，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為式I所示化合物；
5.如權利要求4所述的應用或藥物載體，其特征在于式I中，n= 15、23或40 ；所述藥物為核酸藥物。
6.中性樹枝狀高分子材料在制備復合藥物中的應用。
7.ー種復合藥物，它的活性成分為中性樹枝狀高分子材料和藥物的復合物。
8.如權利要求6所述的應用或如權利要求7所述的復合藥物，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b)(a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。
9.如權利要求8所述應用或復合藥物，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為式I 所示化合物；
10.式I所示化合物；
全文摘要
本發明公開了中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應用。所述中性樹枝狀高分子材料具體可為式I所示化合物，式I中，n為0-128之間的任一數值。本發明提供的樹枝狀高分子材料具有pH敏感性，在生理條件下呈中性，而在低pH時PAMAM內部的三級胺會質子化變為正電性材料。其獨特性質使得這種中性樹枝狀材料在pH5的條件下可以復合siRNA，而后通過PAMAM表面酰肼基團間的交聯將siRNA固定其中并形成穩定的遞送系統。本發明提供的交聯復合物，具有良好的穩定性、安全性和可控性，從而克服陽離子高分子或陽離子脂質材料的局限。基于中性樹枝狀材料的交聯遞送顆粒顯示出優于傳統遞送系統的潛力，并在基因治療領域有著廣闊的應用前景。
文檔編號A61K47/34GK102552924SQ20121001240
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月16日 優先權日2012年1月16日
發明者劉杰, 羅瑩 申請人:北京大學