專利名稱：磷丙泊酚鈉與阿芬太尼藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種復方藥物，特別涉及磷丙泊酚鈉與阿芬太尼復方藥物，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
目前手術中的麻醉誘導需同時使用鎮痛及鎮靜麻醉藥物，臨床上常聯合給予麻醉鎮痛藥芬太尼類和麻醉鎮靜藥丙泊酚。阿芬太尼(alfentanil)是一種超短效的阿片類藥物，起效快、作用消退快、鎮痛作用強，對心血管系統影響小，但鎮靜作用極弱。不良反應包括心血管抑制作用、阿片樣中樞神經系統效應、呼吸抑制作用等。丙泊酚是一種短效酚基烷類藥物，起效快、持續時間短、蘇醒迅速平穩，但鎮痛作用較弱、難溶于水，臨床上使用劑型為乳劑，穩定性較差。磷丙泊酹鈉(fospropofol disodium)是丙泊酚的一種水溶性的前體藥物，于2008年12月12日由美國食品藥品管理局(FDA) 批準上市，該前藥靜脈注射給藥后在體內被內皮細胞表面的堿性磷酸酶代謝產生活性藥物丙泊酚，其在大腦組織內迅速達到平衡，從而發揮劑量依賴性的鎮靜催眠作用。
I期臨床研究表明，活性代謝產物丙泊酚相比脂肪乳劑的丙泊酚可誘導產生更強效的麻醉作用。磷丙泊酚鈉作為一種前體藥物，具有起效快、水溶性強、穩定性好的特點。
發明內容
針對現有技術存在的缺陷與不足，本發明的主要目的是提供一種新的復方麻醉藥磷阿合劑(磷丙泊酚鈉與阿芬太尼藥物組合物)，將麻醉鎮痛藥和麻醉鎮靜藥聯合使用能夠兼具鎮痛、鎮靜作用，減少麻醉醫師的給藥次數，使麻醉誘導過程更為便捷。本發明實現過程如下
一種兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和，
A)第一活性成分阿芬太尼；
B)第二活性成分磷丙泊酚鈉；
經試驗證明，第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)，最好是I : (250 1000)。根據劑型的不同，第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的1(Γ99. 9%，一般為10 50%。本發明以常規藥用制劑的形式來使用。所述的常規藥物用制劑含作為活性成分在制劑中與藥學上可接受的載體，該藥用制劑可以是固體形式如片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑，也可以是液體形式如注射劑、乳劑等，優選劑型為注射液。上述制劑中可含有輔助物質、穩定劑、潤濕劑和其它常用的添加劑，如氯化鈉、葡萄糖、乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、 花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、抗壞血酸、甘露醇等。上述的制劑可按照各種制劑常規的制備工藝制成。
本發明使用滅菌注射用水，其中作為小水針的滅菌注射用水用量是每劑2-10ml。 以上所述每劑的量，指每一次臨床應用時的使用劑量，或每一單位制劑的組成成分的量，如每一支注射劑的量。本發明注射劑的附加劑包括pH值調節劑和等滲調節劑。本發明用于調節pH值的酸是生理上可接受的有機酸或無機酸，其中生理上可接受的酸選自檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸、乳糖酸。調節 PH值的堿是磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉等。考慮人體可接受及常用滅菌注射用水的pH值范圍， 故選擇pH值范圍為6. 0-7.0。本發明中等滲調節劑選用氯化鈉、葡萄糖。其中氯化鈉的濃度范圍是O. 5^0. 9%，葡萄糖的濃度范圍是4 5%。本發明將麻醉鎮痛藥和麻醉鎮靜藥聯合使用能夠兼具更好的鎮痛、鎮靜作用，減少麻醉醫師的給藥次數，使麻醉誘導過程更為便捷。臨床上通常使用靜脈泵來進行麻醉藥的輸入，本發明具有好的水溶性，方便靜脈輸入，能使患者迅速處于“休眠”狀態，為器官功能的恢復贏得時間，創造條件，使麻醉誘導過程更為便捷。
發明內容
以下通過實施例進一步說明本發明，但不限于實施例。實施例I
根據阿芬太尼及磷丙泊酚鈉的常用劑量及相關實驗，確定復方制劑的配方為
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉2500mg
氯化鈉9mg
注射用水加至 IOml
加適量O. lmol/L鹽酸調節pH值至6. 0-7. O,充分混合，灌瓶(每瓶2ml)
本發明的制備方法包括以下幾步在配液容器中加入少量滅菌注射用水，加入氯化鈉及準確處方量的阿芬太尼和磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢滴加PH值調節劑如鹽酸、磷酸二氫鈉等，調pH值范圍為6.0-7.0，補加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的藥用炭， 攪拌30-60min，砂濾棒粗濾脫碳，并用O. 22Mm的微孔濾膜濾至澄明度合格，定裝量并分裝于安瓿瓶中，于121°C熱壓滅菌I小時。實施例2
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉3000mg
氯化鈉9mg
注射用水加至IOml
制備方法與實施例I相同。實施例3
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉1250mg
葡萄糖40mg注射用水加至 IOml 制備方法與實施例I相同。實施例4
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉1250mg
葡萄糖40mg
注射用水加至 IOml 制備方法與實施例I相同。實施例5 :穩定性試驗
將按比例配制好的實施例I注射液Iml注入2ml安瓿中，121°C熱壓滅菌I小時，再將注射液進行影響因素試驗及加速試驗
1.高溫試驗將制備好的注射液置于60°C高溫條件下留樣觀察10天，分別于O天、5 天、10天取樣進行檢測；
2.光照試驗將制備好的注射液置于光照強度為4500土 500 Lx的光照箱內，分別于 O天、5天、10天取樣進行檢測；
3.加速試驗將制備好的注射液置于40±2°C條件下留樣觀察半年，分別于1、2、3、6 個月時檢測。實驗結果顯示該注射液穩定，無降解產物出現，外觀、性狀、pH值無變化。經HPLC 檢測，阿芬太尼及磷丙泊酚鈉在復方中的含量變化不超過3%。實施例6:藥效學研究
本實驗主要針對該制劑在鎮痛和催眠兩方面的應用，發明人在第四軍醫大學進行相關實驗，使用實施例I制得的藥物作為以下藥效研究使用，各種實驗情況如下
I.試驗材料實驗試藥及儀器
阿芬太尼(A)，宜昌人福藥業有限責任公司，批號090401 ;磷丙泊酚鈉(F)，宜昌人福藥業有限責任公司，批號100701 ;磷阿合劑(A-F)，制備方法如實施例I所述。試驗動物及飼養條件
昆明種小鼠，雌雄各半，體重18_22g，由第四軍醫大學實驗動物中心提供；室溫 20-25°C，相對濕度為38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固體飼料和自來水，自由攝食飲水，良好通風。每日打掃室內衛生2次，保持室內沒有明顯的氨臭味。2.試驗方法 (I)鎮痛效應
鎮痛效應采用熱板法評價。以用藥前二次痛反應的平均值為基礎痛閾，取基礎痛閾在 10-30S內的小鼠進行試驗。將痛閾合格的雌性小鼠50只隨機分為以下5組(n=10):①陰性對照組:給予生理鹽水(10. 0ml/kg, i. v.);②A組致痛前Imin給予A (O. 5mg/kg, i. v.)； ③F組致痛前Imin給予F (250mg/kg, i. V.);④A-F組分別在致痛前Imin給予A-F (I. Oml/kg, i. v.)。(2)催眠效應
小鼠50只，雌雄各半，隨機分為以下5組(n=10):①陰性對照組給予生理鹽水(10. Oml/kg, i. V.);② A 組致痛前 Imin 給予 A (O. 5mg/kg，i. ν·);③ F 組致痛前 Imin 給予 F (250mg/kg, i. v. ) !④ A-F 組分別在致痛前 Imin 給予 A-F (I. Oml/kg, i. v.)。給藥后觀察翻正反射消失率(以翻正反射消失>30 s為計)計算入睡率；以注藥至翻正反射消失的時間作為睡眠潛伏期；以翻正反射消失至翻正反射恢復時間作為睡眠持續期。(3)統計學分析
所得試驗數據均經SPSS 11.0統計學數據處理軟件進行計算，試驗結果均表示為i ±s，使用ANOVA進行多組均數之間差別的統計學檢驗，兩兩比較采用LSD法，入睡率的比較采用X2檢驗。P〈0.05認為差別具有統計學意義。3.試驗結果
(I)鎮痛效應
試驗結果表明，試驗動物的基礎痛閾無顯著性差異(P>0. 05)oF組未觀察到鎮痛效應， 各時間點痛閾與陰性對照組相比均無顯著性差異(P>0. 05) ；A組有較強鎮痛效應，時間持續約lOmin，給藥后l、5、10min痛閾與陰性對照組及F組相比均有顯著性差異(P〈0. 05)； A-F組在給藥后l、5、10min的鎮痛效應與陰性對照組、A組相比均顯著增強(P〈0. 05)，Imin 痛閾比陰性對照組、A組延長41.8s、6.3s，5min痛閾比陰性對照組、A組延長11. 4s、 2.8s。實驗結果表明，A-F具有較好的鎮痛效應。實驗數據見表I。
表I小鼠熱板法痛閾值實驗Cn=IO, X土s)
權利要求
1.一種兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于包括藥學上可接受的載體和，A)第一活性成分阿芬太尼；B)第二活性成分磷丙泊酚鈉；第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)。
2.根據權利要求I所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(250 1000)。
3.根據權利要求I所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的10、9. 9%。
4.根據權利要求3所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的10飛0%。
5.根據權利要求I所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物可配制成醫藥上允許的任意劑型。
6.根據權利要求5所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物為片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑、注射劑或乳劑。
7.根據權利要求6所述的兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物為注射劑。
8.權利要求I所述藥物組合物在制備兼具鎮痛、鎮靜作用藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種兼具鎮痛、鎮靜作用的藥物組合物，其含有阿芬太尼和磷丙泊酚鈉，二者的重量比是1(100~2500)。本發明以常規藥用制劑的形式來使用，優選劑型為注射液。本發明將麻醉鎮痛藥和麻醉鎮靜藥聯合使用能夠兼具更好的鎮痛、鎮靜作用，減少麻醉醫師的給藥次數，使麻醉誘導過程更為便捷。
文檔編號A61P29/00GK102579465SQ20121002093
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月30日 優先權日2012年1月30日
發明者關月, 文愛東, 熊利澤, 王超, 賈娜 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學