一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物 膠囊。
【背景技術】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學名稱為反式_4_[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的 特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼 吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003]目前，關于鹽酸氨溴索的多晶型已經公開了很多專利和文獻。
[0004] 專利ZL201210513123. 6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥 物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0005] 專利ZL201210231927. 7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
[0006] 專利申請201410071920. 2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發明的 鹽酸氨溴索使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔 崩解片中含有鹽酸氨溴索10-30重量份、填充劑50-80重量份、崩解劑10-15重量份、助流 劑0. 3-1. 6重量份、潤滑劑0. 4-1. 6重量份、矯味劑8-16重量份。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，本發明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各種制劑的制備，利用本發明提供 鹽酸氨溴索晶型化合物制成的膠囊制備方法簡單、穩定性好、溶出度高。
【發明內容】
[0008] 本發明的發明目的在于提供一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物膠 嗇 裳。
[0009] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物膠囊，所述的組合物膠囊 由鹽酸氨溴索、瓜爾膠、微晶纖維素、十二烷基硫代琥珀酸鈉、聚維酮K30、95%乙醇、硬脂酸 鎂制成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0010] 本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物膠囊由1-2重量份的鹽 酸氨溴索、1. 2-1. 6重量份的瓜爾膠、18. 00-18. 30重量份的微晶纖維素、0. 60-0. 70重量份 的十二烷基硫代琥珀酸鈉、0. 60-1. 0重量份的聚維酮K30、8-12重量份的95%乙醇、0. 4-0. 6 重量份的硬脂酸鎂制成。
[0011] 本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述組合物膠囊由2重量份的鹽酸 氨溴索、1. 4重量份的瓜爾膠、18. 15重量份的微晶纖維素、0. 65重量份的十二烷基硫代琥 珀酸鈉、〇. 80重量份的聚維酮K30、10重量份的95%乙醇、0. 5重量份的硬脂酸鎂制成。
[0012] 本發明的第三優選技術方案為，所述組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振動篩粉機將原料鹽酸氨溴索過篩80目； 2) 稱量：根據工藝處方稱量； 3) 粘合劑配制：將處方量的聚維酮K30加入到95%乙醇中，攪拌溶解均勾，待用； 4) 制粒：將處方量的鹽酸氨溴索、瓜爾膠、微晶纖維素、十二烷基硫代琥珀酸鈉加入到 濕法制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入聚維酮K30醇溶液，濕混切割70-110秒制 軟材，18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度為65°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇18目尼龍 網安裝在搖擺式顆粒機中整粒； 6) 混合：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到三維運動混合機中，主機頻率 50Hz，混合15分鐘； 7) 膠囊填充：將混合后的顆粒加入到膠囊填充機中，控制裝量差異在合格范圍內； 8) 包裝。
[0013] 本發明的第四優選技術方案為，所述鹽酸氨溴索的晶體的制備方法包括以下步 驟： (1) 將鹽酸氨溴索粗品加入到體積為鹽酸氨溴索重量的8倍的甲醇、乙酸乙酯、環己烷 的混合溶液中，甲醇、乙酸乙酯、環己烷的體積比為5:1:1，升溫至35°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為鹽酸氨溴索重量 10倍的異丙醇、水的混合溶液，異丙醇與水的體積比為3. 5:2,攪拌速度為180轉/分鐘，加 入速度為95毫升/分鐘； (3) 異丙醇、水的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為IOW的聲場下，以5°C / 小時降溫至〇°C，養晶3小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸氨溴索晶體化合物。
[0014] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性 質，經試驗發現，本發明的鹽酸氨溴索化合物具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各 種制劑的制備，利用本發明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的膠囊制備方法簡單、穩定性 好、溶出度高。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-K a射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0017] 實施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 (1) 將鹽酸氨溴索粗品加入到體積為鹽酸氨溴索重量的8倍的甲醇、乙酸乙酯、環己烷 的混合溶液中，甲醇、乙酸乙酯、環己烷的體積比為5:1:1，升溫至35°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為鹽酸氨溴索重量 10倍的異丙醇、水的混合溶液，異丙醇與水的體積比為3. 5:2,攪拌速度為180轉/分鐘，加 入速度為95毫升/分鐘； (3) 異丙醇、水的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為IOW的聲場下，以5°C / 小時降溫至〇°C，養晶3小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸氨溴索晶體化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0019] 實施例2:鹽酸氨溴索膠囊的制備 處方：以重量份計，2份實施例1制得的鹽酸氨溴索晶型化合物，1. 2份瓜爾膠，18份微 晶纖維素，〇. 6份十二烷基硫代琥珀酸鈉，0. 6份聚維酮K30,8份95%乙醇，0. 4份硬脂酸鎂。
[0020] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動篩粉機將原料鹽酸氨溴索過篩80目； 2) 稱量：根據工藝處方稱量； 3) 粘合劑配制：將處方量的聚維酮K30加入到95%乙醇中，攪拌溶解均勾，待用； 4) 制粒：將處方量的鹽酸氨溴索、瓜爾膠、微晶纖維素、十二烷基硫代琥珀酸鈉加入到 濕法制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入聚維酮K30醇溶液，濕混切割70-110秒制 軟材，18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度為65°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇18目尼龍 網安裝在搖擺式顆粒機中整粒； 6) 混合：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到三維運動混合機中，主機頻率 50Hz，混合15分鐘； 7) 膠囊填充：將混合后的顆粒加入到膠囊填充機中，控制裝量差異在合格范圍內； 8) 包裝。
[0021] 實施例3:鹽酸氨溴索膠囊的制備 處方：以重量份計，2份實施例1制得的鹽酸氨溴索晶型化合物，1. 4份瓜爾膠，18. 15 份微晶纖維素，0. 65份十二烷基硫代琥珀酸鈉，0. 8份聚維酮K30,10份95%乙醇，0.