專利名稱：一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法
技術領域：
本發明涉及溶致液晶包裹藥物的控制釋放技術領域，特別涉及一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法，該方法能夠有效控制藥物的釋放和提高藥物利用率。
背景技術：
近年來，通過微粒載藥實現藥物控制釋放是釋藥技術的一個重要研究領域。目前， 藥物的緩釋控釋制劑多通過改變載體的結構特性來實現控制釋放藥物的速率，然而載藥微粒存在制備過程復雜，制備批次間重復性差，穩定性差，有機溶劑殘留嚴重，成本較高，工業化生產困難等問題。溶致液晶的制備方法簡單，有多種便于操作的方法可以選擇。溶致液晶具有獨特的立方相雙連續水道結構，使其具有優良的傳輸給藥性能和很好的藥物相溶性， 可以擔載不同極性藥物、提高生物利用度、增加藥物體內吸收率，成為蘊含巨大潛力的新一代藥物載體，引起國內外學者的廣泛興趣。溶致液晶包裹藥物實現控制釋放，國內外研究的成果非常豐富，但是對于溶致液晶載藥原位可控釋放吸引了國外從事藥物釋放研究學者目光，國內卻還處于起步階段。溶致液晶獨特的有序結構和奇特的動力學性能，使其具有對外界刺激因素的高度敏感性，能對外界刺激進行迅速的響應。如光、聲、電、溫度、射線及化學變化等。澳大利亞的i^ong等人利用雙親分子的熱敏性特點，研制出了具有溫控開關功能的GMO/植烷三醇溶致液晶溫敏控釋藥物。當溫度高于臨界溫度，載體的親脂分子的相互作用將引起載體收縮，藥物分子被大量釋放出來，而當溫度低于臨界溫度時，載體重新恢復到初始狀態，這種恢復具有可逆性。但是過高的溫度可能會對藥物的藥效產生影響，在生物體內應用中有一定限制。溶致液晶立方相的高度有序分子結構在電場的作用下，液晶分子將會發生彈性形變，將藥物包裹在溶致液晶體系當中，藥物擴散速度隨液晶結構的改變而改變，從而實現脈沖電場控制溶致液晶包裹的藥物的釋放。用脈沖電場控制溶致液晶載藥的緩釋是很好的嘗試。
發明內容
為了克服上述現有技術的缺陷，本發明的目的在于提供一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法，采用熱處理法和乳化法制備GM0/F127溶致液晶微粒，并擔載藥物，然后利用溶致液晶因獨特的雙親分子組成的有序結構而對外界物理因素刺激具有的高度敏感性，通過定量調控脈沖電場信號使溶致液晶分子發生彈性形變來實現藥物的控制釋放，該方法具有控制藥物緩釋的效果和特性，為提高藥物利用率和減少藥物副作用提供了技術方法支持，使得藥物的臨床應用和疾病治療成為可能。為了實現上述目的，本發明采取的技術解決方案如下一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法，包括下列步驟步驟一、采用熱處理法和乳化法制備GM0/F227溶致液晶微粒，按F127與GMO 的質量比為10 80-120稱取原料，用震蕩器物理震蕩5-10分鐘混勻，震蕩器功率為 2000-2500W，震蕩頻率為80-100HZ，放入恒定溫度為50°C _60°C的水浴鍋中，采用磁力攪拌子以40-60轉/分的速度攪拌8-12小時得到粗分散的均質，靜置孵化7-10天，用細胞破碎機間歇超聲探頭超聲3-5次，每次15-20分鐘，間歇5-10分鐘，超聲功率為800-1000W，超聲頻率為20-25KHZ，然后在離心機中以每分鐘1萬轉速度離心5-8分鐘，靜置20-30小時即可制得納米液晶微粒，20-30°C條件下避光保存；步驟二、制備GM0/F127溶致液晶載藥體系，在恒定溫度20°C _30°C下，將步驟一中制備的納米液晶微粒以轉速20-50rmp低速旋轉，并以5_12滴/分鐘的速率，按1. 5-2. Omg/ ml的比例逐滴加入所要擔載的藥物，均勻混合3-5小時，制得GM0/F127溶致液晶載藥體系， 靜置于20-30°C避光保存；步驟三、繪制待擔載的藥物的標準溶液工作曲線，檢測GM0/F127溶致液晶擔載藥物的包裹率，首先根據需要配置不同濃度梯度的藥物標準溶液，利用紫外可見分光光度計測量不同濃度的藥物的特征吸收峰和吸光度，從而繪制出待擔載藥物的標準曲線，用紫外可見分光光度計測量GM0/F127溶致液晶包裹藥物后溶液中游離的藥物的吸光度，用吸光度值的變化來反映藥物的濃度。由包裹率計算公式
^ = W總-Wisxi00O7o
w 游(1-1)式中W總——載體中藥物的總的含量W游——載體外游離藥物的含量計算出GM0/F127溶致液晶載體擔載藥物的包裹率；步驟四、構建溶致液晶在電場效應下發生彈性形變的閾值的計算體系假定溶致液晶的厚度為d，把坐標原點取在膜的中央，同時取ζ軸與指向矢η平行，即膜的上、下界面處于Z = 士d/2位置，在垂直于指向矢η的方向X軸方向施加電場Ε，則電場將使指向矢η 的排列發生變化，從大區域整體來看，分子之間并不互相平行，所以，液晶的立方相結構等效于很多個彎曲垂直排列的液晶盒，液晶受外界電場作用下將發生形變，導致形變所需的能量為曲率彈性能，當GM0/F127溶致液晶的指向矢η發生了形變，根據液晶連續彈性體理論和能量守恒定律，在電場作用下液晶體系的吉布斯自由能G = Gel-Ge(1-2)則有δ G = δ Gel- δ Ge(1-3)式中 Gel——GM0/F127溶致液晶的彈性形變能；Ge——GM0/F127溶致液晶的電場自由能。
權利要求
1. 一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法，其特征在于，包括下列步驟步驟一、采用熱處理法和乳化法制備GM0/F127溶致液晶微粒，按F127與GMO的質量比為10 80-120稱取原料，用震蕩器物理震蕩5-10分鐘混勻，震蕩器功率為2000-2500W， 震蕩頻率為80-100HZ，放入恒定溫度為50°C -60°C的水浴鍋中，采用磁力攪拌子以40-60 轉/分的速度攪拌8-12小時得到粗分散的均質，靜置孵化7-10天，用細胞破碎機間歇超聲探頭超聲3-5次，每次15-20分鐘，間歇5-10分鐘，超聲功率為800-1000W，超聲頻率為 20-25KHZ，然后在離心機中以每分鐘1萬轉速度離心5-8分鐘，靜置20-30小時即可制得納米液晶微粒，20-30°C條件下避光保存；步驟二、制備GM0/F127溶致液晶載藥體系，在恒定溫度20°C-30°C下，將步驟一中制備的納米液晶微粒以轉速20-50rmp低速旋轉，并以5_12滴/分鐘的速率，按1. 5-2. Omg/ml 的比例逐滴加入所要擔載的藥物，均勻混合3-5小時，制得GM0/F127溶致液晶載藥體系，靜置于20-30°C避光保存；步驟三、繪制待擔載的藥物的標準溶液工作曲線，檢測GM0/F127溶致液晶擔載藥物的包裹率，首先根據需要配置不同濃度梯度的藥物標準溶液，利用紫外可見分光光度計測量不同濃度的藥物的特征吸收峰和吸光度，從而繪制出待擔載藥物的標準曲線，用紫外可見分光光度計測量GM0/F127溶致液晶包裹藥物后溶液中游離的藥物的吸光度，用吸光度值的變化來反映藥物的濃度； 由包裹率計算公式式中W總——載體中藥物的總的含量 W游一載體外游離藥物的含量計算出GM0/F127溶致液晶載體擔載藥物的包裹率；步驟四、構建溶致液晶在電場效應下發生彈性形變的閾值的計算體系假定溶致液晶的厚度為d，把坐標原點取在膜的中央，同時取ζ軸與指向矢η平行，即膜的上、下界面處于 Z = 士 d/2位置，在垂直于指向矢η的方向X軸方向施加電場Ε，則電場將使指向矢η的排列發生變化，從大區域整體來看，分子之間并不互相平行，所以，液晶的立方相結構等效于很多個彎曲垂直排列的液晶盒，液晶受外界電場作用下將發生形變，導致形變所需的能量為曲率彈性能，當GM0/F127溶致液晶的指向矢η發生了形變，根據液晶連續彈性體理論和能量守恒定律，在電場作用下液晶體系的吉布斯自由能 G = Gel-Ge(1-2)則有SG= δ Gel- δ Ge(1-3)式中Gel——GMO/F127溶致液晶的彈性形變能； Ge——GMO/F127溶致液晶的電場自由能。
全文摘要
一種用微電場控制溶致液晶擔載藥物分子的緩釋方法，該方法采用脈沖電場對溶致液晶的載藥進行控釋，利用溶致液晶獨特的由雙親分子組成的有序結構對外界物理因素刺激的敏感性和GMO/F127的溶致液晶具有擔載不同極性、不同種類藥物的優點，根據理論推導出的引起液晶發生彈性形變的電場強度閾值計算閾值電流密度jc＝σE，從而設計并完成了小鼠體內的脈沖可控釋放實驗，驗證了由電場控制溶致液晶包裹藥物緩釋方法的有效性，本發明的方法能用量化的條件控制藥物的釋放，顯著提高藥物的藥效和利用率。
文檔編號A61K47/14GK102526745SQ201210023060
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月2日 優先權日2012年2月2日
發明者劉芳娥, 吳曉明, 夏娟娟, 張虎勤, 杜建強, 武亞艷 申請人:西安交通大學