專利名稱：沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化工醫藥制備領域，涉及一種抗菌藥物的緩控釋制劑及其制備工藝， 具體地說是沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球及其制備方法。
背景技術：
沃尼妙林屬于截短側耳素類獸用抗生素，該類化合物的作用靶點不同于其它抗菌藥，它主要是作用于細菌50S核糖體亞基，通過抑制肽基轉移酶的活性而使細菌蛋白質合成受阻，從而實現抑菌作用。沃尼妙林抗菌譜廣，對G+、G-和支原體菌均有作用，對鏈球菌、 葡萄球菌、豬滑液支原體、豬肺炎支原體、豬痢疾短螺旋體、結腸菌毛樣短螺旋體、豬胸膜肺炎放線桿菌和細胞內勞森菌等均有較強的抑制作用，尤其是對支原體屬和螺旋體屬高度敏感。沃尼妙林及其鹽的水溶性好，口服吸收快，半衰期只有I. 3-2. 7小時，因此通過制備緩控釋劑型能夠使其實現長期藥效，減少給藥次數。殼聚糖(CS)是具有生物黏附性和多種生物活性的天然高分子聚氨基多糖，進入體內可經多種酶生物降解，被生物體完全吸收；殼聚糖微球作為一種良好的生物有機載體，可以吸附藥物分子，制備緩控釋藥物微球，實現藥物的緩控釋、組織靶向、提高藥物穩定性等滿意的效果。采用殼聚糖乳化交聯固化法制備殼聚糖微球是較常規的制備技術，采用的交聯劑通常為含有醛基的化合物，藥物制劑中常用的化學交聯劑為戊二醛，隨著生物交聯劑的快速發展，京尼平和香草醛也被用于殼聚糖微球合成中。超臨界流體浸潰法是將小分子藥物負載到聚合物微球中的一種技術，相比于普通的浸潰方法，超臨界流體浸潰法具有更多的優點，比如二氧化碳與其他溶劑相比更加安全可靠，制備結束后容易與藥物和聚合物分離；超臨界流體可以使聚合物微球發生溶脹，藥物分子可以在較短的時間內擴散至聚合物載體的內部，縮短浸潰過程的時間。
發明內容
本發明要解決的技術問題，就是要提供一種沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球及其制備方法，所制緩控釋微球采用殼聚糖微球作為聚合物載體，制備過程中用化學或生物交聯劑交聯聚合殼聚糖，目標產品具有藥物作用時間延長、穩定性提高的特點，載藥量為 I 10%。本發明要解決上述的技術問題，是通過以下的技術方案實現的
一種沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，制成其有效成分的原料以重量份數計包括沃尼妙林或沃尼妙林鹽I 10份、殼聚糖微球載體10 100份、水或PBS (磷酸鹽的簡稱) 緩沖溶液I 10份；其中
制成殼聚糖微球載體有效成分的原料，包括以重量份數計的殼聚糖3 20份、化學交聯劑或生物交聯劑I 30份；還包括以體積份數計的乳化劑O 15份、分散介質150 3000份；重量份數與體積份數的比例關系為克毫升。作為本發明的一種限定，所述沃尼妙林鹽為沃尼妙林鹽酸鹽、沃尼妙林磷酸鹽或沃尼妙林酒石酸鹽中的一種。作為本發明的另一種限定，所述乳化劑為司盤-80、吐溫-80、吐溫-85、泊洛沙姆、 0P-10 (烷基酚聚氧乙烯醚)中的一種或至少兩種的混合物；
所述化學交聯劑為戊二醛；所述生物交聯劑為京尼平或香草醛；
所述分散介質為大豆油、橄欖油、花生油、葵花油或液體石蠟中的一種或至少兩種的混合物。作為本發明的一種具體化，當殼聚糖微球載體的交聯劑為化學交聯劑時，該殼聚糖微球載體的制備方法包括以下步驟
(11)殼聚糖溶液的配制
取體積重量比為16. 5 IOOmL lg的2%乙酸溶液和殼聚糖，混合攪拌均勻，靜置待氣泡消去，制得重量體積比濃度為I 6%的殼聚糖溶液Al ；
(12)乳化劑的制備
取乳化劑與分散介質，其中以體積分數計乳化劑為分散介質的O 10% ;將乳化劑分散在分散介質中，制得乳化劑-分散介質溶液BI ；
(13)乳化制備化學交聯殼聚糖微球載體
將Al逐滴加入到BI中，攪拌乳化30 min，得到混合均勻的混合液Dl ;加入化學交聯劑，固化I 12h后，離心分離，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽濾，干燥，即得化學交聯的殼聚糖微球載體。作為本發明的另一種具體化，當殼聚糖微球載體的交聯劑為生物交聯劑時，殼聚糖微球載體的制備方法包括以下步驟
(21)殼聚糖溶液的配制
取體積重量比為16. 5 IOOmL lg的2%乙酸溶液和殼聚糖，混合攪拌均勻，靜置待氣泡消去，制得重量體積比濃度為I 6%的殼聚糖溶液A2 ；
(22)生物交聯劑溶液的配制
分別取蒸餾水、生物交聯劑，在10 60°C下混合攪拌O. 5 4h，即得重量體積比濃度為O. I 2%的生物交聯劑溶液B2 ；
(23)乳化劑的制備
取乳化劑與分散介質，其中以體積分數計乳化劑為分散介質的O 10% ;將乳化劑分散在分散介質中，O 60°C下配制乳化劑-分散介質溶液C ；
(24)乳化制備生物交聯殼聚糖微球載體
將A2加入到C中，攪拌得到混合均勻的混合液D2 ；
取溶液B2加入D2中，固化I 12h后，離心分離，石油醚或乙酸乙酯清洗，將所得微球抽濾，干燥，即得生物交聯的殼聚糖微球載體。本發明還提供了上述沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的制備方法，采用單釜操作或雙釜操作，將沃尼妙林/沃尼妙林鹽經二氧化碳超臨界浸潰法吸附于以殼聚糖與交聯劑交聯得到的多孔微球載體中，具體地
單釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽、PBS溶液、殼聚糖微球放入同一個高壓釜內， 在50 150°C,5 IOMPa下通入二氧化碳,保持30min后降溫卸壓,通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球；雙釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽和PBS溶液放在第一高壓釜M中，殼聚糖微球載體放在第二高壓釜N中；其中，兩高壓釜M和N采用串聯方式連接；二氧化碳在50 100°C， 3 IOMPa下依次通入第一高壓釜M和第二高壓釜N，30min后降溫卸壓，通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球。由于采用了上述的技術方案，本發明與現有技術相比，所取得技術進步在于提供的緩控釋微球采用殼聚糖微球作為聚合物載體，在微球的制備過程中用化學或生物交聯劑交聯聚合殼聚糖，使用二氧化碳相比其他溶劑更加安全可靠，制備結束后容易與藥物和聚合物分離；超臨界流體可以使聚合物微球發生溶脹，藥物分子可以在較短的時間內擴散至聚合物載體的內部，縮短浸潰過程的時間，通過高壓反應最終制得沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，目標產品具有藥物作用時間延長、穩定性提高的特點，載藥量為I 10%。本發明用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。本發明下面將結合具體實施例作進一步詳細說明。
具體實施例方式實施例1-11分別為一種沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球及其制備方法。一、每一實施例的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的有效成分如下表所示 表1-1制備沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的有效成分
權利要求
1.一種沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，其特征在于制成有效成分的原料包括以重量份數計的沃尼妙林或沃尼妙林鹽I 10份、殼聚糖微球載體10 100份、水或PBS 緩沖溶液I 10份；其中制成殼聚糖微球載體有效成分的原料，包括以重量份數計的殼聚糖3 20份、化學交聯劑或生物交聯劑I 30份；還包括以體積份數計的乳化劑O 15份、分散介質150 3000 份；重量份數與體積份數的比例關系為克毫升。
2.根據權利要求I所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，其特征在于所述沃尼妙林鹽為沃尼妙林鹽酸鹽、沃尼妙林磷酸鹽或沃尼妙林酒石酸鹽中的一種。
3.根據權利要求I所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，其特征在于所述乳化劑為司盤-80、吐溫-80、吐溫-85、泊洛沙姆、0P-10中的一種或至少兩種的混合物；所述化學交聯劑為戊二醛；所述生物交聯劑為京尼平或香草醛；所述分散介質為大豆油、橄欖油、花生油、葵花油或液體石蠟中的一種或至少兩種的混合物。
4.根據權利要求I一3中任一項所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，其特征在于殼聚糖微球載體的交聯劑為化學交聯劑，該殼聚糖微球載體的制備方法包括以下步驟(11)殼聚糖溶液的配制取體積重量比為16. 5 IOOmL lg的2%乙酸溶液和殼聚糖，混合攪拌均勻，靜置待氣泡消去，制得重量體積比濃度為I 6%的殼聚糖溶液Al ；(12)乳化劑的制備取乳化劑與分散介質，其中以體積份數計乳化劑為分散介質的O 10% ;將乳化劑分散在分散介質中，制得乳化劑-分散介質溶液BI ；(13)乳化制備化學交聯殼聚糖微球載體將Al逐滴加入到BI中，攪拌乳化30 min,得到混合均勻的混合液Dl ;加入化學交聯劑，固化I ia后，離心分離，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽濾，干燥，即得化學交聯的殼聚糖微球載體。
5.根據權利要求I一3中任一項所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球，其特征在于殼聚糖微球載體的交聯劑為生物交聯劑，該殼聚糖微球載體的制備方法包括以下步驟(21)殼聚糖溶液的配制取體積重量比為16. 5 IOOmL lg的2%乙酸溶液和殼聚糖，混合攪拌均勻，靜置待氣泡消去，制得重量體積比濃度為I 6%的殼聚糖溶液A2 ；(22)生物交聯劑溶液的配制分別取蒸餾水與生物交聯劑，在10 60°C下混合攪拌O. 5 4h，即得重量體積比濃度為O. I 2%的生物交聯劑溶液B2 ；(23)乳化劑的制備取乳化劑與分散介質，其中以體積分數計乳化劑為分散介質的O 10% ;將乳化劑分散在分散介質中，O 60°C下配制乳化劑-分散介質溶液C ；(24)乳化制備生物交聯的殼聚糖微球載體將A2加入到C中，攪拌得到混合均勻的混合液D2 ；取溶液B2加入D2中，固化I 12h后，離心分離，石油醚或乙酸乙酯清洗，抽濾，干燥， 即得生物交聯的殼聚糖微球載體。
6.如權利要求1-3中任一項所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的一種制備方法，其特征在于它采用單釜操作或雙釜操作，將沃尼妙林/沃尼妙林鹽經二氧化碳超臨界浸潰法吸附于以殼聚糖與交聯劑交聯得到的多孔微球載體中，具體地單釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽、PBS溶液、殼聚糖微球放入同一個高壓釜內， 在50 150°C, 5 IOMPa下通入二氧化碳,保持30min后降溫卸壓,通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球；雙釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽和PBS溶液放在第一高壓釜中，殼聚糖微球載體放在第二高壓釜中，上述兩高壓釜采用串聯方式連接；二氧化碳在50 100°C，3 IOMPa下依次通入兩高壓釜，30min后降溫卸壓，通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/ 沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球。
7.如權利要求4所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的一種制備方法，其特征在于它采用單釜操作或雙釜操作，將沃尼妙林/沃尼妙林鹽經二氧化碳超臨界浸潰法吸附于以殼聚糖與交聯劑交聯得到的多孔微球載體中，具體地單釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽、PBS溶液、殼聚糖微球放入同一個高壓釜內， 在50 150°C,5 IOMPa下通入二氧化碳,保持30min后降溫卸壓,通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球；雙釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽和PBS溶液放在第一高壓釜中，殼聚糖微球載體放在第二高壓釜中，上述兩高壓釜采用串聯方式連接；二氧化碳在50 100°C，3 IOMPa下依次通入兩高壓釜，30min后降溫卸壓，通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/ 沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球。
8.如權利要求5所述的沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球的一種制備方法，其特征在于采用單釜操作或雙釜操作，將沃尼妙林/沃尼妙林鹽經二氧化碳超臨界浸潰法吸附于以殼聚糖與交聯劑交聯得到的多孔微球載體中，具體地單釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽、PBS溶液、殼聚糖微球放入同一個高壓釜內， 在50 150°C,5 IOMPa下通入二氧化碳,保持30min后降溫卸壓,通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球；雙釜操作即將沃尼妙林或沃尼妙林鹽和PBS溶液放在第一高壓釜中，殼聚糖微球載體放在第二高壓釜中，兩高壓釜采用串聯方式連接；二氧化碳在50 100°C，3 IOMPa下依次通入兩高壓釜，30min后降溫卸壓，通過二氧化碳超臨界浸潰法將沃尼妙林/沃尼妙林鹽吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其鹽的緩控釋微球。
全文摘要
本發明公開了一種沃尼妙林/沃尼妙林鹽的緩控釋微球及其制備方法，所述緩控釋微球為粒徑0.1～100微米的多孔型球形結構，采用殼聚糖微球作為聚合物載體，制備過程中用化學或生物交聯劑交聯聚合殼聚糖，其中殼聚糖微球載體的制備方法包括殼聚糖溶液的配制、交聯劑溶液的配制、乳化劑制備、乳化制備緩控釋微球載體等步驟；本發明所提供的制備方法采用單釜操作或雙釜操作，將沃尼妙林/沃尼妙林鹽經二氧化碳超臨界浸漬吸附于以殼聚糖與交聯劑交聯得到的多孔微球載體中。本發明所提供的目標產品具有藥物作用時間延長、穩定性提高的特點，載藥量為1～10%。用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。
文檔編號A61P31/04GK102579364SQ20121005510
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月5日 優先權日2012年3月5日
發明者于奕峰, 張越, 陳愛兵 申請人:河北科技大學