專利名稱：一種中藥固體制劑及其適應癥的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥固體制劑，具體涉及一種用于手足口病及外感類疾病的預防或治療的中藥固體制劑及其制法和適應癥，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
中醫理論認為外感病證的主要證候有邪在肺衛、濕邪困脾、腸道濕熱、邪在少陽以及肺熱證、膽熱證、胃熱證、腑實證、膀胱熱證等。這些證候的共同特征是具有季節性、發病急、病程短，均不外是由于外邪襲表、外邪人里和外邪留戀引起相應臟腑功能失常所致的證候。主要包括感冒、外感發熱、濕阻、痢疾、瘧疾等。手足口病是一種常見的以腸道病毒引起的傳染疾病，多發于小兒，主要表現為充血性皰疹或丘疹，周圍紅潤疼痛，且多發于手、足、口腔而得名，傳播速度快，傳播范圍廣。少數患兒可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜炎等并發癥，個別重癥患兒如果病情發展快，可導致死亡。手足口病已在世界多個國家和地區暴發和流行。近年來在中國的發病率顯著升高，并呈現季節性流行和全年散發趨勢，并有重癥病例及死亡病例報告，給家庭和社會帶來了巨大的損失和影響。中國在2008年5月將其規定為法定報告管理的丙類傳染病。手足口病是全球性傳染病，世界大部分地區均有此病流行的報道。1957年新西蘭首次報道該病。1958年分離出柯薩奇病毒，1959年提出手足口病命名。早期發現的手足口病的病原體主要為Cox A16型，1969年EV71在美國被首次確認。此后EV71感染與Cox A16 感染交替出現，成為手足口病的主要病原體。對于手足口病的治療，西醫主要以對癥支持治療、加強護理和密切觀察病情變化為主；傳統中醫理論中尚未見有手足口病之病名，本病是以發熱、手足口部位出現皰疹或皮疹為特征而命名，中醫上對普通型治療原則為清熱解毒、化濕透邪，所以清熱、解毒、化濕為其主要的治療手段。目前手足口病尚無特異性治療方法，以支持療法為主，絕大多數患者可自愈。然而少數患者預后效果差，可出現死亡例，主要是因為后期并發癥嚴重，搶救不及時造成的。按照傳統及現代中醫學理論，手足口病病位在肺、脾、心三臟，其病基特點為實、 熱、濕。外感時邪疫毒侵犯人體，衛表被遏，肺氣失宜，故見發熱、咳嗽、流涕。素體濕熱內蘊、 心經火盛，內外交爭，心經之火上蒸于口舌，脾胃濕熱熏蒸于四肢，則發為皰疹。濕熱執蘊積脾胃，運化失調，則出現胃納欠佳和惡心嘔吐等。手足口病屬于中醫“溫病”、“濕溫”、“時疫” 等范疇，是實癥、熱癥，治療方法有祛風清熱、清心瀉火、清暑化濕、滋陰降火等。臨床上預防和治療手足口病及外感類疾病多采用抗病毒、降溫及對癥治療，個別還要用激素，其治療效果具有一定的局限性，適用范圍小，不能清除體內的濕熱及解毒作用，治標不治本，易反復發作，治療不徹底，西藥長期使用后，易損傷肝臟及腎臟，甚至產生一些嚴重的不良反應，而且治療緩慢，使臨床用藥安全存在隱患。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有治療技術上的不足，提供一種用于手足口病及外感類病預防和輕癥治療的中藥固體制劑及其制備方法，本發明的制劑不但治療效果好，而且制備工藝簡單，價格低廉。本發明的目的之一，提供一種主要用于手足口病及外感類病預防和輕癥治療的中藥固體制劑及其制法。本發明的目的之一，提供一種手足口病及外感類病預防和輕癥治療的方法。中醫理論認為外感病證的主要證候有邪在肺衛、濕邪困脾、腸道濕熱、邪在少陽以及肺熱證、膽熱證、胃熱證、腑實證、膀胱熱證等。這些證候的共同特征是具有季節性、發病急、病程短，均不外是由于外邪襲表、外邪人里和外邪留戀引起相應臟腑功能失常所致的證候。主要包括感冒、外感發熱、濕阻、痢疾、瘧疾等。外感病證是外邪所傷，所以外感病證的治療要點，首先是及時有效地祛除外邪。隨外邪性質和證候特征不同，而分別采用疏風、散寒、清熱、化濕、祛暑、通腑、截瘧等治法。其次要調理失常的臟腑功能。調理臟腑功能不僅有助于促進失調的臟腑功能早日恢復，也有助于祛除外邪。手足口病以發熱和手、足、口腔等部位的丘疹或皰疹為主要癥狀，傳染性強，發病有一定的季節性，符合溫病“疫疹”的特點。中醫對出疹和發斑疾病的認識歷史悠久，對疹的最早記載為《素問.至真要大論》“少陽司天，客勝則丹胗外發”，此處所言丹胗，即是火毒熾盛而外發的紅疹。斑疹相提并論，見于隋代巢元方《諸病源候論.傷寒斑疹候》“毒既未散而表已虛，熱毒乘虛出于皮膚，所以發斑瘡隱疹如錦文，重者，喉口、身體皆成瘡也”。葉天士認為“斑疹皆是邪氣外露之象”，但“宜見不宜見多”，主張“急急透斑為要”。而清代對斑和疹的病機治法有一定區別，陸子賢說“斑為陽明熱毒，疹為太陰風熱”，吳坤安說“斑由陽明胃熱而發，疹因肺受風溫而生”，故“斑宜清胃泄熱、涼血化斑，疹應宣肺達邪、清營透疹”。疫疹作為病名首見于清代余師愚《疫疹一得》，余氏認為“疫疹者，四時不正之癘氣。夫癘氣，乃無形之毒，胃虛者感而受之”，“大者為斑，小者為疹”，認為斑和疹無實質區別，僅是大小之異。而疫疹辨證上可分風熱傷絡、衛氣同病、邪遏膜原、陽明熾熱、氣營(血)兩燔、 血熱妄行、毒陷心包、正氣暴脫、余邪未盡等，分別治以疏風宣肺透疹、清解表里、疏利透達、 清胃解毒涼血、氣營兩清、清心開竅解毒、益氣固脫回陽、健脾和胃養陰等，《溫病條辨》中說
“太陰風溫......但熱不惡寒而渴者，辛涼平劑銀翹散主之”。中醫辨證認為手足口病屬于
“溫病”范疇，濕熱疫毒經口鼻而入，發于手足，上熏口咽，外透肌膚，發為皰疫，并見發熱、倦怠、惡心、便秘等癥狀；或邪毒內陷，出現高熱、抖動、肢體痿軟，甚則發生喘、脫，危及生命。 嬰幼兒系稚陰稚陽之體，感受疫毒后，病情變化迅速，宜早發現，早治療，防惡變。金銀花，有名忍冬，為忍冬科多年生半常綠纏繞木質藤本植物。藥材金銀花為忍冬科忍冬屬植物忍冬及同屬植物干燥花蕾或帶初開的花。金銀花自古被譽為清熱解毒的良藥。它性甘寒氣芳香，甘寒清熱而不傷胃，芳香透達又可驅邪。金銀花既能宣散風熱，還善清解血毒，用于各種熱性病，如身熱、發疹、發斑、熱毒瘡癰、咽喉腫痛等癥，均效果顯著。連翹，是清熱解毒的中藥，主治熱病初起，風熱感冒，發熱，心煩，咽喉腫痛，急性腎炎等。藿香，為唇形科多年生草本植物，能夠祛暑解表，化濕和胃。用于夏令感冒，寒熱頭痛，胸脘痞悶，嘔吐泄瀉，妊娠嘔吐，鼻淵，手、足癬。艾葉，為菊科植物艾的葉能夠散寒止痛，溫經止血。用于少腹冷痛，經寒不調，宮冷不孕，吐血，衄血，崩漏經多，妊娠下血；外治皮膚瘙癢，脫皮。醋艾炭溫經止血。用于虛寒性出血。薄荷，土名叫“銀丹草”，為唇形科植物“薄荷”即同屬其他干燥全草。它是辛涼性發汗解熱藥，治流行性感冒、頭疼、目赤、身熱、咽喉、牙床腫痛等癥。外用可治神經痛、皮膚瘙癢、皮疹和濕疹等。紫草，為紫草科植物紫草、新藏假紫草或滇紫草的根，用于涼血，活血，解毒透疹。 用于血熱毒盛、斑疹紫黑、麻疹不透、瘡瘍、濕疹、水火燙傷。清熱涼血，用于麻疹，熱病癍疹， 濕疹，尿血，血淋，血痢，瘡瘍，丹毒，燒傷，熱結便秘。生甘草，是豆科多年生草本植物。能夠補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛， 調和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒， 緩解藥物毒性、烈性。本發明的金銀花疏風清熱、解表透疹；連翹疏散風熱、清熱解毒、散結消腫；藿香芳香化濕、解表透疹、和胃止嘔；紫草涼血活血、解毒透疹；薄荷疏散風熱、宣毒透疹、清利咽喉；艾葉祛濕止癢、溫經散寒；生甘草清熱解毒、緩急止痛、調和藥性。現代藥理研究證實金銀花能抗菌、抗病毒、抗炎解熱、抗內毒素、促進白細胞吞噬功能；連翹能抗炎、抗菌、抗病毒、解熱、鎮痛、抗內毒素；藿香能抗真菌、抗細菌、抗病毒、發汗解熱鎮痛、止嘔止瀉；紫草能抗菌、抗病毒、抗炎、輕度解熱；薄荷能抗菌、抗病毒、發汗解熱、抗炎止痛；艾葉能抗菌、 抗病毒、抗過敏、增強免疫；甘草能抗菌、抗病毒、抗炎、抗變態反應、調節機體免疫。全方起到抗病毒、抗炎、解熱鎮痛、調節免疫等作用，對手足口病患兒的病因和癥狀均有針對性治療。在前期初試過程中，發現患兒多數能配合治療，而且未見毒副反應，能夠安全、有效的應用于臨床。本發明解決的技術方案如下一種中藥固體制劑，主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花250-350份、 連翹250-350份、藿香160-240份、艾葉70-130份、薄荷70-130份、紫草160-240份、生甘草 70-130 份。作為本發明優選的技術方案，一種中藥固體制劑，主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花觀0-320份、連翹觀0-320份、藿香185-215份、艾葉90-110份、薄荷 90-110份、紫草185-215份、生甘草90-110份。作為本發明優選的技術方案，一種中藥固體制劑，主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花300份、連翹300份、藿香200份、艾葉100份、薄荷100份、紫草200份、 生甘草100份。作為本發明優選的技術方案，優選加入藥學上可接受的賦形劑制成本發明的中藥固體制劑。本發明的目的之一，提供一種制備中藥固體制劑的方法包括以下步驟(1)按重量組分稱取處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，同時收集揮發油，備用；(2)煎液合并、過濾，濃縮濾液；
(3)加入乙醇，靜置，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入填充劑和崩解劑混合均勻，然后加入增溶劑以及步驟 (1)中所得揮發油，加入潤濕劑制備軟材，過篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒，壓片、填充膠囊或裝袋制成中藥固體制劑。上述所述的制備方法，其中步驟(1)中第一次加水10-12倍量浸泡30-60分鐘，煎煮及蒸餾1. 5小時；第二次、第三次分別加8-10倍量各煎煮及蒸餾1小時。上述所述的制備方法，其中步驟(2)中濾液濃縮至相對密度約為1.10 1. 12 (60 0C )。上述所述的制備方法，其中步驟(3)中加入乙醇，使含醇量達60% -65%之間。上述所述的制備方法，其中步驟(3)中加入乙醇后靜置M-48小時。本發明的中藥固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和分散片等。上述固體制劑所用的賦形劑包括填充劑、崩解劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑和潤滑劑。其中，填充劑選自淀粉、乳糖、可壓性淀粉、山梨醇、微晶纖維素、糊精中的一種或幾種，優選為淀粉和甘露醇。其中，崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、干淀粉中的一種或幾種，優選低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮。其中，甜味劑選自蔗糖、甜菊糖、阿斯巴坦、糖精鈉中的一種，優選為甜菊糖。其中，增溶劑選自聚乙二醇6000、吐溫80、吐溫20、司盤80和司盤20中的一種，優選吐溫80。其中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、月桂醇硫酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種，優選為聚乙二醇4000。其中，潤濕劑選自30 %的乙醇溶液。作為本發明的優選實施方案，一種中藥固體制劑，主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花250-350份、連翹250-350份、藿香160-240份、艾葉70-130份、薄荷 70-130份、紫草160-240份、生甘草70-130份，且包含填充劑230-350份、崩解劑10_30份、 增溶劑10-20份和潤滑劑5-10份；優選加入甜味劑0. 5-2份。本發明的目的之一，提供了一種治療以下適應癥手足口病、感冒、外感發熱、寒熱頭痛、胸脘痞悶、咽喉腫痛、濕阻、痢疾、瘧疾等的方法。本發明的目的之一，提供了一種明顯抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、痢疾、 傷寒、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、綠膿以及流感病毒等的方法。本發明的目的之一，提供了一種主要由金銀花、連翹、藿香、艾葉、薄荷、紫草、生甘草制成的藥物組合物在制備治療以下適應癥手足口病、感冒、外感發熱、寒熱頭痛、胸脘痞悶、咽喉腫痛、濕阻、痢疾、瘧疾等的中藥固體制劑中的用途。本發明的目的之一，提供了一種主要由金銀花、連翹、藿香、艾葉、薄荷、紫草、生甘草制成的藥物組合物在制備明顯抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、痢疾、傷寒、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、綠膿以及流感病毒等的中藥固體制劑中的用途。本發明的益處
本發明的中藥固體制劑是以純中草藥為主料制成，無激素，毒副作用小，標本同治，療效顯著，臨床效果顯著，無藥物依賴性，治愈后無反復現象。
具體實施例方式以下實施例是對本發明的進一步說明，但絕不是對本發明范圍的限制。下面參照實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。實施例1片劑處方組成金銀花250g、連翹350g、藿香160g、艾葉130g、薄荷70g、紫草240g、生甘草130g、 淀粉200g、甘露醇50g、低取代羥丙纖維素10g、吐溫80 10g、聚乙二醇4000 5g。制備方法(1)按重量組分稱取上述處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，第一次加水15L浸泡60分鐘，煎煮及蒸餾1. 5小時；第二次、第三次分別加13L水各煎煮及蒸餾1小時；同時收集揮發油，備用；(2)煎液合并、過濾，濾液濃縮至相對密度約為1. 12(60°C )，得960ml濃縮液；(3)向上述濃縮液中加入1740ml乙醇，靜置M小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干
燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入200g淀粉、50g甘露醇、IOg低取代羥丙纖維素混合，過 80目篩混合均勻，然后加入IOg吐溫80以及步驟(1)中的揮發油，加入適量30 %的乙醇溶液制備軟材，過M目篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和5g聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒，壓片，制得1000片中藥片劑。實施例2分散片處方組成金銀花350g、連翹250g、藿香240g、艾葉70g、薄荷130g、紫草160g、生甘草70g、 甘露醇300g、低取代羥丙纖維素20g、交聯聚維酮10g、吐溫80 10g、聚乙二醇4000 5g。制備方法(1)按重量組分稱取上述處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，第一次加水15L浸泡60分鐘，煎煮及蒸餾1. 5小時；第二次、第三次分別加13L水各煎煮及蒸餾1小時；同時收集揮發油，備用；(2)煎液合并、過濾，濾液濃縮至相對密度約為1. 12(60°C )，得960ml濃縮液；(3)向上述濃縮液中加入1740ml乙醇，靜置M小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干
燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入300g甘露醇、20g低取代羥丙纖維素、IOg交聯聚維酮混合，過80目篩混合均勻，然后加入IOg吐溫80以及步驟(1)中的揮發油，加入適量30%的乙醇溶液制備軟材，過對目篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和5g聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒，壓片，制得1000片中藥分散片。實施例3膠囊劑處方組成金銀花300g、連翹300g、藿香200g、艾葉100g、薄荷100g、紫草200g、生甘草100g、 淀粉200g、甘露醇30g、低取代羥丙纖維素20g、吐溫80 10g、聚乙二醇4000 IOgo制備方法(1)按重量組分稱取上述處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，第一次加水15L浸泡60分鐘，煎煮及蒸餾1. 5小時；第二次、第三次分別加13L水各煎煮及蒸餾1小時；同時收集揮發油，備用；(2)煎液合并、過濾，濾液濃縮至相對密度約為1. 10(60°C )，得1020ml濃縮液；(3)向上述濃縮液中加入1800ml乙醇，靜置M小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干
燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入200g淀粉、30g甘露醇、20g低取代羥丙纖維素，過80目篩混合均勻，然后加入IOg吐溫80以及步驟(1)中的揮發油，加入適量30%乙醇溶液制備軟材，過對目篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和IOg聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒，填充膠囊，制得1000 粒中藥膠囊劑。實施例4顆粒劑處方組成金銀花350g、連翹350g、藿香160g、艾葉700g、薄荷120g、紫草200g、生甘草120g、 淀粉300g、甘露醇50g、甜菊糖lg、低取代羥丙纖維素20g、吐溫80 20g、聚乙二醇4000 5g。制備方法(1)按重量組分稱取上述處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，第一次加水15L浸泡60分鐘，煎煮及蒸餾1. 5小時；第二次、第三次分別加13L水各煎煮及蒸餾1小時；同時收集揮發油，備用；(2)煎液合并、過濾，濾液濃縮至相對密度約為1. 10(60°C )，得1020ml濃縮液；(3)向上述濃縮液中加入1800ml乙醇，靜置M小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干
燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入300g淀粉、50g甘露醇、Ig甜菊糖、IOg低取代羥丙纖維素、IOg交聯聚維酮混合，過80目篩混合均勻，然后加入20g吐溫80以及步驟(1)中的揮發油，加入適量30 %的乙醇溶液制備軟材，過M目篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和5g聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒，裝袋，制得1000袋中藥顆粒劑。試驗例1抗菌試驗 將60只體重為18_22g的昆明種小白鼠隨機分成6組，每組10只。將將實施例2、 3、4的1片/粒/袋的固體制劑分別溶解于5ml水中，1-3組分別灌胃給予0. 5ml的實施例 2、3、4的固體制劑溶液，每日1次，連續4天；第4組為陽性對照組，皮下注射青霉素鈉2萬 u/只，每日1次，連續4天，第5組為陰性對照組(只注射菌液)，第6組為空白對照組。除第6組外，各組動物均于M小時候腹腔注射金黃色葡萄球菌菌液Iml/只，每ml含2X IO9個菌，觀察和統計4天內各組動物的死亡情況，結果如下表表1對金黃色葡萄球菌感染小鼠的治療作用
權利要求
1.一種用于手足口病及外感類疾病的預防或治療的中藥固體制劑，其特征在于主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花250-350份、連翹250-350份、藿香160-240份、艾葉70-130份、薄荷70-130份、紫草160-240份、生甘草70-130份。
2.根據權利要求1所述的一種用于手足口病及外感類疾病的預防或治療的中藥固體制劑，其特征在于主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花觀0-320份、連翹280-320份、藿香185-215份、艾葉90-110份、薄荷90-110份、紫草185-215份、生甘草90-110 份。
3.權利要求1或2所述的一種用于手足口病及外感類疾病的預防或治療的中藥固體制劑，其特征在于主要由基于重量份計的以下原料藥制成金銀花300份、連翹300份、藿香200份、艾葉100份、薄荷100份、紫草200份、生甘草100份。
4.根據權利要求1-3任一項所述的中藥固體制劑，其特征在于優選加入藥學上可接受的賦形劑制成。
5.根據權利要求1-4任一項所述的中藥固體制劑，其特征在于所述中藥固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和分散片等。
6.根據權利要求4所述的中藥固體制劑，其特征在于藥學上可接受的賦形劑包括填充劑、崩解劑、甜味劑、增溶劑、粘合劑和潤滑劑及其組合。
7.一種制備中藥固體制劑的方法，包括如下步驟(1)按重量組分稱取處方中的七味中藥，加水煎煮及蒸餾提取三次，同時收集揮發油，(2)煎液合并、過濾，濃縮濾液；(3)加入乙醇，靜置，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，得干膏粉備用；(4)向上述干膏粉中加入填充劑和崩解劑混合均勻，然后加入增溶劑以及步驟(1)中所得揮發油，加入潤濕劑制備軟材，過篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒，壓片、填充膠囊或裝袋制成中藥固體制劑。
8.權利要求1的中藥固體制劑在制備預防和治療手足口病和外感類疾病的藥物中的用途。
9.權利要求1的中藥固體制劑在制備治療以下適應癥手足口病、感冒、外感發熱、寒熱頭痛、胸脘痞悶、咽喉腫痛、濕阻、痢疾、瘧疾等的藥物中的用途。
10.權利要求1的中藥固體制劑在制備明顯抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、痢疾、傷寒、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、綠膿以及流感病毒等的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種適用于手足口病及外感類病預防和輕癥治療的中藥制劑，由金銀花、連翹、藿香、艾葉、薄荷、紫草和生甘草組成，經科學炮制工藝制成中藥制劑，本發明是運用中醫理論，經臨床論證，用于預防和治療因外邪所致的手足口病及外感類疾病的中藥劑。本發明為中藥制劑配方，對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、痢疾、傷寒、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、綠膿以及流感病毒等都有明顯抑制作用。
文檔編號A61P31/04GK102552418SQ20121005642
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月6日 優先權日2012年3月6日
發明者張致家, 曹麗梅, 楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司