調釋固體或半固體劑型的制作方法

專利名稱：：調釋固體或半固體劑型的制作方法調釋固體或半固體劑型本發明涉及調釋藥物制劑，該制劑適用于用來施用至少兩種活性成分的固體或半固體劑型。更具體地講，該劑型釋放活性成分的速率能使其中包含的所有活性成分在相似的時間周期內提供藥學上合適的血漿濃度。
背景技術：
：用于治療疼痛、炎癥和發燒的治療劑包括鎮痛劑、抗炎劑和解熱劑。非甾族抗炎藥物(NSAID)是這類治療劑中的一種。它們包括丙酸衍生物、乙酸書亍生物、滅酉吏4汙生物、柳聯苯基羧酸(biphenylcarbodylicacid)書亍生物、昔康類和環氧化酶-2(C0X-2)選擇性NSAID。丙酸衍生物包括(例如)布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到廣泛使用，其為眾所周知的具有止疼和退熱性質的NSAID。其已作為非處方藥物以多種形式市售多年。布洛芬在化學上稱為2-(4_異丁基苯基)-丙酸。速釋型NSAID通常約每4至6小時給藥一次。一般來說，NSAID的日劑量范圍為約50至約2000毫克，優選約100至1600,最優選約200至約1200毫克。許多其它活性成分因為其相對較短的持續時間而更頻繁地給藥。例如，減充血劑鹽酸去氧腎上腺素的治療有效血漿濃度為約2.5小時±.7小時，因而其通常每2至4小時給藥一次。為了施用含有NSAID和藥學上合適的血漿濃度持續時間較短的另一種活性成分的單一產品，必須調節后者的釋放。眾所周知，可降低藥物或其它活性成分從劑型釋放進患者胃腸("g.i.")液中的速率，特別是為了延長藥物在體內的作用。口服遞送的藥物到達其在體內的作用位點的速率取決于多種因素，包括藥物通過胃腸粘膜吸收進血液中的速率和程度。然而，在藥物可被吸收進血液中之前，其必須首先溶解于胃腸液中。對于許多藥物，吸收穿過胃6腸膜較于它們溶解于胃腸液來說相對較快，這從而使得藥物的溶解成為藥物吸收的限速步驟。因而，配方"&計師可通過改變藥物溶解速率而有效控制藥物吸收進血液中的速率。因為藥物治療效果的起效和持續時間與其各自的吸收、分布、代謝和清除一樣變化很大，已知可以不同方式調節不同藥物的釋放，或使第一藥物立刻從劑型釋^:,而第二藥物以"改變的"方式釋放，如以延遲的方式或受控的方式釋放。劑型可憑借其以改變的速率遞送藥物(如緩釋、長效、延釋或阻釋)的公知機制包括擴散、溶蝕和滲透。設計聯用上述機制的劑型來實現對于特定活性成分尤其理想的調釋特性往往是可行的。不利的是，許多調釋應用采用具有最終大尺寸和重量的固體劑量單位。這種劑量單位的給藥存在問題，尤其是對那些吞咽困難的患者，例如小孩和老年人。因而，還希望提供可咀嚼的或口服崩解的固體形式或液體形式的這種調釋藥物。多年來口服液體劑型常常用于遞送具有速釋特性的藥物。參見(例如)美國專利No.5,374,659;No.4,788,220;No.4,975,465;和No.5，183，829。然而，將調釋藥物摻入液體劑型存在很大的制劑困難。具體來說，通常采用包衣顆粒或化學鍵合的顆粒來負載藥物的調釋部分。例如，美國專利No.5,980,882公開了藥物-樹脂復合物與螯合劑一起使用，用于延遲藥物釋放速率。美國專利No.4,847,077公開了在藥物-樹脂復合物顆粒上使用水可滲透的擴散屏障包衣以便提供藥物延長連續釋放。這類顆粒的性質，以及它們之間的基質或助懸介質的性質，必須相容以便顆粒可維持在均勻分散的狀態。一個特別的挑戰是防止藥物在被患者攝入前在劑型的儲存周期內從顆粒過早釋放進基質或助懸介質中。此外，劑型在其整個存儲壽命期間保持所需的溶解特性以及保持所需的劑量均一性是配制口服調釋產品中另一個待解決的挑戰。例如，藥物顆粒的調釋包衣可受到若干方式(包括壓制的物理作用)或通過與另外成分(即活性成分或賦形劑)的化學不相容性的損害。不利的是，在配制含有(例如)布洛芬和調節釋放的第二活性成分(例如去氧腎上腺素)的產品時，由于布洛芬和本領域已知的調釋包衣試劑之間的相互作用，常常會遇到這些問題。劑型中兩種物質的化學不相容性可在諸如高濕度環境中進一步加劇。在加速穩定性實驗中模擬了這類條件，該實驗是藥物產品的管理機構例如食品和藥物管理局(FDA)所要求的。美國專利申請20060057205公開了一種液體劑型，其包含去氧腎上腺素和至少一種諸如止痛藥之類的第二藥物，其中該劑型包含這兩種藥物與離子交換樹脂的復合物的顆粒并且其中該顆粒包覆有諸如聚曱基丙烯酸酯之類的調釋包衣。然而，我們發現，未包衣的丙酸衍生物(例如布洛芬)可與半滲透性調釋包衣(例如含有乙基纖維素和聚曱基丙烯酸酯)相互作用。有害的是，這種相互作用常常會損害帶包衣藥物的釋放速率和預期的調釋性質。共同未決的美國專利申請系列號60/860,260公開了一種液體藥物劑型，該劑型包含第一活性成分(例如NSAID)和其上結合有第二活性成分而形成藥物-樹脂復合物顆粒的離子交換樹脂顆粒。藥物-樹脂復合物顆粒首先用半滲透性包衣層包覆，然后用保護性包衣層包覆。這種劑型允許第二活性成分以調釋方式釋放，使得第二活性成分治療效果的持續時間與第一活性成分治療效果的持續時間基本相同。美國專利No.6,228,398和美國專利No.7,157，100公開了一種固體劑型，在該固體劑型中活性成分以速釋和調釋這兩種方式釋放。然而，這些專利中所公開的劑型不總是有效用于防止速釋部分中的活性成分與調釋部分上的包衣的相互作用。因而，期望具有一種調釋固體或半固體劑型，該劑型含有第一活性成分(例如布洛芬)和另外的活性成分(例如去氧腎上腺素)的調釋顆粒，該劑型不僅可口，而且還是在施用后可保證所需的釋放性質的穩定形式。特別是，還期望具有這樣的固體或半固體止疼藥產品，該產品既給使用者提供速釋劑量的布洛芬又提供調釋劑量的第二活性成分，而在布洛芬和改進釋放的包衣之間沒有相互作用。
發明內容8本發明提供了一種固體或半固體藥物劑型以及用于所述劑型的給藥方法，例如適用于施用NSAIDS的劑型，如本文所述的。具體實施例方式據信根據本文的描述，本領域技術人員可充分利用本發明。下面的具體實施例應該理解為僅僅是示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開的其余部分。所屬領域的普通技術人員通常所理解的含義相同。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否則所有的百分比都是以重量計。而且，本文所示出的所有范圍旨在包括兩個端值(包括端值)之間的值的任意組合。如本文所用，"晶體形式"意指非無定形形式的活性成分，使得其顯示出晶體樣性質，包括(但不限于)衍射可見光的能力。晶體還可用于描述處于其純化形式的活性成分，即(例如)沒有其他賦形劑加入至其中。如本文所用，"共同成粒顆粒"意指晶體活性成分的顆粒，該顆粒與其他食品或可藥用賦形劑(包括但不限于填充劑、崩解劑、調味劑、甜味劑、酸化劑和調釋劑)共同加工。通常進行顆粒成分的共同成粒以改變活性成分的粒度。如本文所用，術語"基本上覆蓋"或"基本上連續的"意指包衣大致是連續的并且大致覆蓋芯或底層的整個表面，使得極少至沒有活性成分或底層暴露。如本文所用，"ATDAIRD"意指特定活性成分的有效速釋劑量的平均治療作用持續時間"。例如，布洛芬或酮洛芬速釋劑量的典型作用持續時間(即療效周期)是約4至約6小時。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD是5小時。萘普生的速釋劑量的典型作用持續時間是約8至約12小時。因此，萘普生的ATDAIRD是10小時。去氧腎上腺素的速釋劑量的典型作用持續時間是約2至約4小時。因此，去氧腎上腺素的ATDAIRD是3小時。特定活性成分的治療作用持續時間可從含有該特定活性成分的速釋產品的標簽中的用藥說明容易地確定。如本文所用，"調釋"適用于活性成分在溶出介質(例如胃腸液)中釋放或溶出改變。可以受調節的方式釋放的活性成分或成分可包含在(例如)劑型、包衣或顆粒中，或它們的任意部分中，例如，顆粒分散在整個液體懸浮介質中。調釋的類型包括1)延釋；或2)遲釋。通常，配制調釋劑型來使得活性成分在攝取后在延長的時間周期內可以利用，這因而使得相對于常規劑型中相同活性成分的施用，給藥頻率減少。調釋劑型還使得能使用其中一種活性成分的持續時間可與另一活性成分的持續時間不同的活性成分的組合。提及"延釋"，其意指在施用后，活性成分以基本上連續的、受控的方式從劑型釋放出來，并且活性成分從該劑型釋放完成(即耗盡)的時間比與相同成分的即時釋放劑型相關的該時間更長。延釋的類型包括控制釋放、持續釋放、延長釋放、零級釋放、一級釋放、脈沖式釋放等等。提及"遲釋，，，其意指在施用后，至少一段時間活性成分不從劑型釋放，即活性成分的釋放不是在口服給藥后立即發生。如本文所用，"溶出介質"意指任何合適的液體環境，在該環境中本發明的混懸劑型可以溶解，例如，用于測定產品的體外溶出介質或胃腸液。用于測定一種或多種活性成分從本發明混懸劑型溶出的合適體外溶出介質包括USP23(1995)的第786頁所描述的那些，將其以引用方式并入本文中。如本文所用，"基本上包衣"意指少于約20%，如少于約15%,或少于約1.0°/。的顆粒表面是暴露的，如沒有用所需的包衣覆蓋。"腸溶"意指能在大于約5.0或大于約5.5或大于約6.0或存在于腸道中的pH下溶解。"固體劑型，，意指在室溫下基本上為固體且具有至少約0.5g/cc的密度的劑型。固體劑型可非排他性地包括附聚的片劑、膠嚢狀藥劑、粉末或粒子充填的膠嚢劑、散劑或粒子充填的嚢劑、壓制片劑、包衣片劑、可咀嚼劑型和速溶劑型。"半固體劑型"意指高粘性的且具有液體的某些性質的劑型，這些性質包括但不限于(1)具有基本上適形于施加壓力至其上的物體的能力；和(2)缺少與液體一樣易于流動的能力。半固體劑型還具有固體的某些性質，包括(但不限于)具有較高密度和確定的形狀。半固體劑型可非排他性的包括凝膠劑、耐嚼劑型、果膠基耐嚼劑型、糖果型耐嚼劑型、可模壓的明膠類型的劑型。"液體劑型"可非排他性地包括混懸劑或酏劑，其中一種或多種活性成分被溶解、部分溶解或處于未溶解或懸浮的狀態。如本文所用，"藥物-樹脂復合物"意指任意活性成分(包括但不限于藥用活性成分)與離子交換樹脂的結合形式。藥物-樹脂復合物在本領域中還被稱為"樹脂酸鹽(resinate)"。如本文所用，"速釋"意指至少一種活性成分的溶出特征符合含有該活性成分的速釋型片劑的USP規定。具有速釋性質的活性成分可溶解于胃腸內容物中，無不是延遲或延長活性成分的溶出。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內至少8W劑型中所含的對乙酰氨基酚從該劑型釋放，對于布洛芬片劑，USP24規定，在pH7.2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內至少80%劑型中所含的布洛芬從該劑型釋放。參見USP24，2000版，第19-20頁和第856頁(1999)。另外，可以50rpm使用USP裝置2(槳式)，用pH5.6醋酸鹽緩沖液來分析布洛芬混懸液的溶出，其中對于速釋劑量，在給藥后60分鐘內至少80%劑型中所含的布洛芬從該劑型釋放。如本文所用，藥物"釋放速率"指每單位時間藥物從劑型釋放的量，如每小時所釋放的藥物的毫克數(mg/hr)。藥物釋放速率是在本領域已知的體外劑型溶解試驗條件下計算。如本文所用，在"給藥后"規定時間獲得的藥物釋放速率是指在合適的溶出試驗(如USP24中列出的那些)開始后，在規定時間獲得的體外藥物釋放速率如本文所用，"療效"意指旨在診斷、治療、治愈、緩和或預防疾病或影響身體的結構或任何功能的活性成分的任何效果或作用。如本文所用，"半滲透性"意指在膜與合適的溶出介質(如胃腸液或體外溶出介質)接觸時，水可以穿透，而其他分子(包括本文所描述的鹽和活性成分)能夠緩慢擴散透過該膜。ii如本文所用，"水不溶性的"意指在水中基本上不溶、幾乎不溶或僅微溶的組合物，如美國藥典第24版所定義的。為實現這些組合物的完全溶出，每份組合物需要至少約IOO份溶劑。如本文所用，"可溶蝕的"意指在與合適的溶出介質接觸時組合物通過表面溶蝕而溶出。如本文所用，"保護性包衣"意指不與劑型的干載體(如基質)中的其他顆粒或其他活性成分相互作用，或在液體劑型實施例中，不與液體載如本文;斤用,術;吾、"去氧腎上腺素"指苯炔曱醇3-羥基-a-[(曱基氨基)曱基]，并且包括但不限于其可藥用鹽、酯、異構體或衍生物。如本文所用，"顆粒"是晶體、粒子、包衣晶體、共同成粒的且任選包衣的活性成分、團聚物或任意不溶解的固體物質。本領域的一個實施例涉及適用于施用活性成分的調釋固體或半固體藥物劑型，含有a)第一速釋部分，如含有至少一種從該劑型立即釋放的活性成分的部分；和b)第二調釋部分，如含有至少一種在改變的時間周期內以基本連續的方式釋放進血流中的活性成分的部分。在一個實施例中，一旦劑型與溶出介質接觸，活性成分以調釋方式從第二部分釋放，使得第二活性成分在從該劑型的第二部分釋放時的調釋療效與第一活性成分的速釋療效的持續時間基本相同。"與第一活性成分的速釋療效的持續時間基本相同"意指第二活性成分的療效持續時間與第一活性成分的持續時間相同或在第一活性成分持續時間的約1小時內，即例如，在約1/2小時內或在約15分鐘內或在約10分種內。在另一個實施例中，在最初施用劑型后，第二活性成分在從該劑型的第二部分釋放時的調釋療效可以是(例如)至少約4小時至約6小時，或約4小時至約8小時，或約4小時至約12小時。速釋部分可含有在分子水平上擴散(如融化或溶解)在劑型內的一種或多種活性成分，或者活性成分可以為顆粒的形式，所述顆粒繼而可被包衣或不被包衣。在其中活性成分處于顆粒形式的實施例中，顆粒(無論是包衣還是不包衣)通常具有約1微米至約2000微米的平均粒徑。在一個實施例中，這種顆粒是處于晶體形式中，該晶體具有約1微米至約300微米的平均粒徑。在另一個實施例中，該顆粒是以粒子或小丸的形式，具有的平均粒徑為約25微米至約2000微米，例如約25微米至約1000微米或約25微米至約400微米。調釋部分在多個具有調釋性質的顆粒中具有至少一種活性成分。在一個實施例中，調釋部分中含有活性成分的顆粒可由純的晶體形式的活性成分構成，該晶體具有的粒徑為約1微米至約500微米，即例如約10微米至約200微米，然后將該顆粒基本上用調釋組合物包衣。或者，活性成分顆粒芯可由粒子與任選成分的混合物構成，該粒子由一種或多種活性成分構成，所述的任選成分是例如本領域已知的粘合劑、賦形劑等等，并且這種粒子也基本上用調釋組合物包衣。在一個實施例中，調釋部分中包含的活性成分可比速釋活性成分基本上更可溶。在一個實施例中，含有活性成分的顆粒可通過首先將一種或多種活性成分涂覆在合適的基質顆粒芯的表面上來制備。合適的基質的例子包括(但不限于)填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等以及它們的混合物。基質顆粒芯可具有約20微米至約1000微米，即例如約50微米至約200微米的平均直徑。可將活性成分溶解或懸浮于任選含有粘合劑的涂層溶液中，然后將所得的混合物噴涂至所需的基質顆粒芯上。噴涂顆粒的工藝是本領域所熟知的并且在例如美國專利6,149,943中有公開。在一個實施例中，活性成分可用溶液或混懸液估丈成涂層，該溶液或混懸液可4壬選含有粘合劑以助于促進活性成分粘附至基質。在包衣前，粘合劑的含量基于帶活性涂層的顆粒芯的總重量來說為約0.5%至約10%。盡管活性成分在涂層溶液中的濃度不是關鍵的，但本領域技術人員將很容易理解，應該使用足夠量的活性成分以便在最終的劑型中形成基本均勻的所需活性量。涂層溶液由足以溶解或懸浮所需量和類型的活性成分的溶劑構成并且可包括但不限于水。在一個實施例中，基于涂層溶液的總濕重，涂層溶液可由約0.1%至約50%，即例如約0.5%至約25°/。的活性成分；約40%至約99.9%，即例如約50%至約99%的溶劑;和約0.01%至約20%，即例如約0.5%至約10%的粘合劑構成。13基質顆粒芯上噴涂的干燥活性層的厚度通常為約0.5微米至約50微米，例如約1微米至約25微米或約1微米至約20微米。基于其上噴涂有活性成分層的顆粒的干重，噴涂的活性成分層的存在量為約0.5°/。至約60%,如約1%至約50°/。或約10%至約40%。在另一個實施例中，含有活性成分的顆粒可用本領域已知的任何造粒方法，通過將活性成分與合適的基質顆粒共同成粒而制備。這種造粒方法的例子包括(但不限于)高剪切濕法造粒和流化床造粒例如旋轉流化床造粒，有關這些方法的纟田節在"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(工業藥劑學的理論和實踐)，第3版"，第11章，Lachman,Leon等人，l986中有所公開。在共同成粒前，基質顆粒可具有約2(M鼓米至約IOO(M斂米，即例如約50微米至約200微米的平均直徑。在共同成粒后，基于共同成粒的顆粒的干重，活性成分的含量為約1%至約99.5%,如約10°/。至約99%或約20%至約95%。用于制備顆粒芯的合適填充劑包括但不限于水溶性可壓縮碳水化合物，例如糖類，包括但不限于右旋糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖以及它們的混合物；糖醇類，包括但不限于甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、木糖醇以及它們的混合物；淀粉類；纖維素類，包括但不限于微晶纖維素；以及它們的混合物。用于制備顆粒芯的合適粘合劑包括但不限于干粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素等以及它們的混合物；濕粘合劑，例如水溶性聚合物，包括水膠體；聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素材料等；以及它們的衍生物和混合物。合適的水膠體的例子包括但不限于阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、豆角膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素(pusstulan)、海帶多糖(laminarin)、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠(rhamsan)、菌膠團(zooglan)、曱蘭膠(methylan)、幾丁質、環糊精、殼聚糖以及它們的混合物。14用于制備顆粒芯的合適崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯羧曱基纖維素、淀粉等。用于制備顆粒芯的合適潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸和它們的鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸；滑石；甘油酯類；蠟類；以及它們的混合物。用于制備顆粒芯的合適助流劑包括但不限于膠態二氧化硅等。根據本發明，含有活性成分的顆粒基本上包覆有半滲透性包衣。提及"基本上包覆"，其意指顆粒表面的約80%,如約85%或約99°/。被包覆。合適的半透性包衣的例子包括但不限于聚合物，例如醋酸纖維素、乙基纖維素、非腸溶聚曱基丙烯酸酯以及它們的共聚物和混合物。示例性的非腸用聚曱基丙烯酸酯包括但不限于聚(丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯)2:1，其可以商品名"EUDRAGITNE，，從RohmPharma商購獲得；聚(丙烯酸甲酯，曱基丙烯酸曱酯，曱基丙烯酸)7:3:1，其可以商品名"EUDRAGITFS"從RohmPharma購得；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三乙基氯化銨乙基丙烯酸酯(triethylammonioethylmethacrylatechloride))1:2:0.2，其可以商品名"EUDRAGITRL，，從RohmPharma購得；聚(丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸曱酯、三乙基氯化銨乙基曱基丙烯酸酯)1:2:0.1，其可以商品名"EUDRAGITRS，，從RohmPharma購得，以及它們的混合物。醋酸纖維素，其在本領域中更常見的說法也稱為乙酰基纖維素、二乙酸纖維素和三乙酸纖維素可從EastmanChemicalCompany公司購得。乙基纖維素(也稱為纖維素乙基醚)可以商品名"ETH0CEL"從DowCorporation購得。在一個實施例中，半滲透性包衣可選自醋酸纖維素、乙基纖維素以及它們的混合物。然后將包衣的活性成分顆粒芯基本上包覆保護性包衣。提及"基本上包覆"，其意指包衣顆粒表面的約80%,如約85%或約99°/。隨后包覆有保護性包衣層。合適的保護性包衣的例子包括由腸溶聚合物、反腸溶聚合物、脂質、蠟類、彈性包衣以及它們的共聚物和混合物構成的那些。合適的腸溶聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯(也稱為鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素)、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、聚醋酸乙烯鄰笨二曱酸酯、蟲膠、腸溶聚曱基丙烯酸酯基聚合物以及它們的共聚物和混合物。合適的腸溶聚曱基丙烯酸酯基聚合物的例子包括但不限于聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸甲酯)1:2,其可以商品名"EUDRAGITS"聚合物從RohmPharmaGmbH購得；聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯)1:1，其可以商品名"EUDRAGITL-100，L-30D,L12.5和L12.5P"聚合物從RohmPharmaGmbH購得；和聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1,其可以商品名"EUDRAGITL30-D55和L-100-55"從RohmPharma購得、以商品名"Eastacryl30D"從EastmanChemical購得、以商品名"Acryl-EZE"從ColorconCorporation購得以及以商品名"KollicoatMAE30D，，從BASFFineChemicals購得。在一個實施例中，腸溶聚合物可選自非丙烯酸酯化合物，例如羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠以及它們的共聚物和混合物。在另一個實施例中，反腸溶聚合物是聚(曱基丙烯酸丁酯，(2-二曱基氨基乙基)曱基丙烯酸酯，曱基丙烯酸曱酯)1:2:1，其顆粒形式可以商品名"EudragitE-100"得自RohmPharma而其微粉化形式可以商品名"EudragitEP0"得自RohmPharma。如本文所用，彈性包衣意指在根據AmericanSocietyforTestingMaterials(美國材料測試協會)(ASTM)D882試驗測量中所描述的獨立地測試每層膜樣品時，在沒有添加增塑劑至該膜的情況下破裂伸長率值為至少70°/。的包衣。根據該測試方法，將膜樣品進行鑄塑并切割或用ASTMD1708模制沖壓件進行沖壓，然后插入壓制機例如由NaefCorporation生產的BNo.8463型沖床中。然后將該膜樣品置于質構分析儀(例如得自TextureTechnologiesCorporation的TA-XT2i(HR)型)的兩個夾持件之間，該儀器使膜從兩端拉伸并測定破裂時的百分比值。適用于保護性包衣的示例性彈性包衣包括但不限于聚(丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯)2:1，其可以商品名"EUDRAGITNE-30D"從RohmPharma購得，以及其共聚物和混合物。保護性包衣還可以脂質(例如脂肪酸酯、蠟或它們的混合物)的形式提供。合適的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕櫚酰硬脂酸酯甘油基三硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；甘油基肉豆蔻酸酯；GLYC0WAX-932;月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸酯例如具有脂肪酸鏈長為約d。-C,。的那些；以及它們的混合物。合適的蠟的例子包括但不限于卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟和石蠟等，以及它們的混合物。可任選地是，半透性包衣和/或保護性包衣可包括增塑劑。合適的增塑劑的例子包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝蔴油；表面活性劑例如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；甘油的單乙酸酯；甘油的二乙酸酯；甘油的三乙酸酯；天然樹膠；甘油三乙酸酯；乙酰基檸檬酸三乙酯；草酸二乙酯；馬來酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二酸二辛酯；丁二酸二乙酯；甘油三丁酸酯；甘油一硬脂酸酯；氫化蓖麻油；取代的三甘油酯和甘油酯；以及它們的混合物。在一個實施例中，基于半滲透包衣的總干重，合適的增塑劑的使用量為約0.1%至約40%,如約1°/。至約30%或約5%至約20%。在一個實施例中，基于保護性包衣的總干重，合適的增塑劑的使用量為約0.1%至約40%，例如約1%至約30%或約5%至約20%。在一個實施例中，半滲透性包衣層與保護性包衣層在調釋顆粒中的重量比為約10:90至約90:10,或約20:80至約80:20。在一個實施例中，該調釋顆粒基本上沒有腸溶聚合物，即例如，基于調釋顆粒的總重量，該調釋顆粒含有少于約1%或少于約0.25%的腸溶聚合物。在一個實施例中，調釋活性成分可結合至離子交換樹脂。例如，可將藥物-樹脂復合物用溶劑化劑或浸漬劑處理，該溶劑化劑或浸漬劑是在活性成分和樹脂正在混合時或活性成分結合至樹脂后加入。合適的浸漬劑的例子包括但不限于山梨糖醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、曱基纖維素以及它們的混合物。浸漬劑可以干樹脂的約5重量份至約50重量份的量存在。在一個實施例中，可將螯合劑加至劑型中以通過抑制藥物-樹脂復合物的氧化而穩定藥物-樹脂復合物。合適的螯合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)以及EDTA的鹽，包括但不限于依地酸4丐二鈉、依地酸三鈉、依地酸二鈉和依地酸鈉。螯合劑可以最終劑型的約0.005重量百分比至約10重量百分比的量存在。含有活性成分的顆粒芯(其還包括處于第二保護性包衣層下面的第一半滲透性包衣層)形成了調釋組合物，基于這種調釋組合物的總干重，該組合物含有約1%至約99%,例如約5%至約80°/。的第一半滲透性包衣層；約5%至約99%,例如約10%至約90%的第二保護性包衣層；以及約5%至約95%的顆粒芯，如約20%至約80%的顆粒芯。這兩種包衣層每一者的厚度可根據所需的調釋性質、所選的活性成分等而變化，但通常可在約0.01微米至約500微米，如約0.1微米至約100微米的范圍內。顆粒上每第一包衣層表面積的干重是約0.lmg/cm2至約10mg/cm2,即例如約0.5mg/cm2至約5mg/cm2。顆粒上每第二包衣層表面積的干重是約0.lmg/cm2至約10mg/cm2，即例如約0.5mg/cm2至約8mg/cm2。基于未包衣的活性成分顆粒芯的干重，活性成分顆粒芯在第一半滲透性包衣層加至其上后的重量增量為約1%至約200%，如約20%至約150°/。。基于包覆有第一半滲透性包衣層的活性成分顆粒芯的干重，活性成分顆粒芯在加上第二保護性包衣層后的重量增量為約25%至約400%,如約40%至約400%。可通過本領域已知的任何合適的方法將半滲透性包衣和保護層包衣涂敷至活性成分顆粒芯上。合適的包衣方法包括高速剪切造粒法、流化床造粒法，如轉鼓造粒法、流化床包衣法、沃斯特包衣法、凝聚法、噴霧干燥法、噴霧凝結法等，并在例^口PharmaceuticalDosageForms:Tablets(《藥物劑型片劑》)，第3巻，HerbertA.Lieberman和LeonLachman編輯,第2、3和4章(1982)中有所描述。在一個實施例中，可首先利用沃斯特流化床包衣法用半滲透性層包覆活性成分顆粒芯，然后用腸溶保護層采用沃斯特流化床包衣法進行包衣。可通過含有溶劑的溶液或混懸液將包衣材料噴涂至顆粒上，所述的溶劑包括但不限于水、乙醇、曱醇、丙酮、己烷、環己烷、二氯曱烷、異丙醇以及它們的混合物。參見例如美國專利4,847，077。18在一個實施例中，未包衣的活性成分顆粒的平均直徑是約20微米至約400微米，或約20微米至約300微米。在一個實施例中，包覆有第一包衣層的活性成分顆粒的平均直徑為約20至約800微米，如約50微米至約400微米，而包覆有第一和第二包衣層兩者的活性成分顆粒的平均直徑為約50至約1000微米，如約100微米至約400微米。本發明的劑型含有一種或多種活性劑或活性成分。合適的活性成分可廣義地包括例如藥物、礦物質、維生素和其它營養物、口腔護理劑、食用香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮痛劑、抗炎劑、抗關節炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經系統制劑、中樞神經系統興奮劑、減充血劑、口服避孕藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運動病產品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質疏松癥制劑、聚二曱基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑以及它們的混合物。合適的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它們的組合等。合適的胃腸劑的例子包括諸如碳酸鉤、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉之類的抗酸劑；諸如雙醋苯啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物之類的刺激性緩瀉劑；諸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁之類的H2受體拮抗劑；諸如奧美拉唑或蘭素拉唑之類的質子泵抑制劑；諸如硫糖鋁和米索前列醇之類的胃腸細胞保護劑；諸如普盧卡必利之類的胃腸促動藥；用于幽門螺旋桿菌(H.pylori)的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環素和甲硝唑；諸如地芬諾酯和洛哌丁胺之類的止瀉劑；甘羅溴銨；諸如昂丹司瓊之類的止吐藥；諸如美沙拉秦之類的鎮痛劑。合適的聚二甲基硅氧烷的例子(其包括但不限于二曱硅油和西甲硅油)是美國專利No.4,906,478、No.5,275,822和No.6,103,260中公開的那些，將這些專利每一者的內容明確地以引用方式并入本文中。如本文所用，術語"西曱硅油，，指更廣泛種類的聚二曱基硅氧烷，包括但不限于西曱硅油和二曱硅油。在本發明的一個實施例中，至少一種活性成分可選自雙醋苯啶、沙丁胺醇、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑以及它們的可藥用鹽、酯、異構體和混合物。在另一個實施例中，至少一種活性成分選自鎮痛劑、抗炎劑和解熱劑，例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)滅酸衍生物，例如曱滅酸、曱氯滅酸、氟滅酸等；d)柳聯苯叛酉臾(biphenylcarbodylicacid)書亍生對勿，侈'J^口二氟尼杉卩、氟苯衫卩等；e)昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；c)環氧化酶-2(C0X-2)選擇性NSAID;g)阿斯匹林和h)上述物質的可藥用鹽。在一個具體實施例中，至少一種活性成分選自丙酸衍生物NSAID,其為可藥用鎮痛劑/非甾體抗炎藥，具有游離-CH(CH3)C00H或-CH2CH2COOH或可藥用鹽基團，例如-CH(CH3)C00-Na+或CH2CH2COO_Na+，該基團通常直接連接或通過羰基官能團連接至環體系(優選芳環體系)。可用的丙酸衍生物的例子包括布洛芬、萘普生、苯螺洛芬、萘普生鈉、芬布芬、氟比洛芬、非諾洛芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、噻洛芬酸、卩惡丙口秦、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、嚼;洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、咪洛芬、硫卩惡洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸以及它們可藥用鹽、衍生物和組合。在本發明的一個實施例中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它們的可藥用鹽和組合。在另一個實施例中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-異丁基苯基)丙酸或它們的可藥用鹽，例如布洛芬的精氨酸、賴氨酸或組氨酸鹽。布洛芬的其他可藥用鹽在美國專利No.4,279,926、No.4,873,231、No.5，424，075和No.5，510，385中有所描述，將這些專利的內容以引用方式并入。在本發明另一個具體實施例中，至少一種活性成分可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔以及它們的可藥用鹽、酯、異構體和混合物。在發明的另一個具體實施例中，至少一種活性成分可選自偽麻黃堿、去氧腎上腺素、去曱麻黃堿、樸爾敏、右美沙芬、苯海拉明、氯苯達諾、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利。秦及其混合物，以及它們的可藥用鹽、酯、異構體和混合物。在一個具體實施例中，調釋部分中的活性成分選自去氧腎上腺素、偽麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明、樸爾敏以及它們的混合物。在另一具體實施例中，至少一種活性成分是NSAID或其可藥用鹽，并且在該調釋部分中的其他活性成分是去氧腎上腺素和/或偽麻黃堿。在另一具體實施例中，調釋部分中的活性成分在水中的溶解度大于約5mg/mL,速釋部分中的活性成分在水中的溶解度小于約5mg/mL。在一個實施例中，治療有效量的一種活性成分或多種活性成分可以"單位劑量體積"存在，其可以是例如粉末的形式。如本文所用，術語"治療有效量"是口服給藥后產生所需治療響應的活性成分量。本領域技術人員通過考慮以下因素容易地確定用于給定患者的活性成分的"治療有效量"，這些因素是例如施用的具體活性成分、活性成分的生物利用率特征、所需的劑量方案、患者的年齡和體重等。如本文所用，"單位劑量"可以是經口施用一劑量給定產品給患者的任何方便的量。在該實施例中，"單位劑量"通常隨有給藥說明，該說明指導患者根據(例如)該患者的年齡或體重服用一定量的活性成分，該用量可以是多個單位劑量。通常，單位劑量將含有對最小患者治療有效的活性成分量，如一片片劑。根據本發明，含有NSAID的劑型可以單次給藥提供給需要治療，尤其是需要疼痛緩解治療的哺乳動物，使得活性成分可在血液中在延長的時間周期內(例如在約4或約6小時的周期內)釋放。在零時間點時，通過速釋劑量部分中的活性成分，提供(即施用)初始劑量的NSAID給哺乳動物。然后通過調釋劑量部分中的活性成分，第二活性成分在初始施用含活性成分的制劑后約4至約6小時釋放入血液中。換而言之，初始給藥后約4或約6小時制劑仍然存在未溶解的第二活性成分。21在實施本發明過程中，基于活性成分的總重量，劑型可由約0.01°/。至約80%，即例如約5%至約70°/。或約1百分比至約50%的第一活性成分的速釋劑量顆粒部分；以及包含約0.01%至約30%，即約0.01%至約15°/。的帶雙包衣層的第二活性成分的調釋劑量部分構成。如本文所用，"部分"意指所確定的活性成分與任何任選組分一起的量，但不包括可將速釋釋劑量顆粒混入其中的基質或其它干媒介物。基于劑型的總重量，劑型可包含約1%至約99°/。，即例如約10°/。至約90%的基質。基于劑型的總重量，劑型可由約0.01%至約90%,即例如約1%至約80%的第一活性成分；和約0.005%至約20%,即例如約0.01%至約10°/。的第二活性成分構成。可將速釋劑量部分和調釋劑量部分與本領域已知的合適基質賦形劑混合以形成本發明的劑型，例如l)可在需要時臨時混懸的干混合物；或2)固體或半固體劑型。在一個實施例中，將速釋活性成分顆粒或帶雙包衣的調釋活性成分顆粒首先與基質賦形劑混合，然后向其中加入剩下的活性成分顆粒。在其中劑型是通過壓制制備的實施例中，合適的基質賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等以及它們的混合物，如本領域已知并在上面示出的。通常，組分添加的順序不是關鍵的。在一個實施例中，調釋部分和速釋部分基本上均勻地分布在劑型的基質中。在另一個實施例中，劑型是以多層片劑的形式，其中一層由調釋部分構成而第二層由速釋部分構成。制備多層劑型的方法通常是本領域已知的，并且在(例如)美國專利No.6，254，886中有所公開。劑型基質中合適的任選成分包括但不限于抗氧化劑、表面活性劑；糖；緩沖物質，例如檸檬酸和檸檬酸鈉；甘氨酸和鹽酸、磷酸鈉以及磷酸鉀；防腐劑和抑菌劑，例如對羥基苯曱酸酯；著色劑；以及各種藥學上常用的調味劑和甜味劑，以及它們的混合物。合適的甜味劑的例子包括但不限于任何已知的甜味劑，例如糖、糖醇、高強度甜味劑以及它們的混合物。合適的糖包括但不限于蔗糖、右旋糖、高果糖玉米糖漿和麥芽糖。合適的糖醇包括但不限于山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。合適的高強度甜味劑包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精和乙酰舒泛鉀。在一個實施例中，劑型可任選含有在所需的劑型pH范圍內具有活性的抗菌性防腐劑。可用于這種藥物混懸劑的防腐劑包括但不限于苯曱酸鈉、山梨酸鉀、依地酸鹽(也稱為乙二胺四乙酸鹽或EDTA鹽，例如依地酸二鈉)和對羥苯曱酸酯(例如，對羥苯曱酸曱酯、對羥苯曱酸乙酯、對羥苯曱酸丙酯和對羥苯曱酸丁酯)。上面列出的防腐劑是示例性的，但在每種制劑中每種防腐劑必須基于經驗進行評價，以確保防腐劑的相容性和的。'纟、、工、''。'、、在某些任選實施例中，本發明的劑型可采用表面活性劑作為潤濕劑以助于某些疏水活性劑的分散。在某些其他實施例中，本發明的劑型可基本上沒有表面活性劑。如本文所用，"基本上沒有表面活性劑，，意指劑型芯含有少于約0.1%,例如少于約0.05%的表面活性劑。合適的表面活性劑的例子包括但不限于失水山梨糖醇油酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯，也稱為吐溫80。性成分調釋性質的實施例中，基質還包含調節釋放的可壓縮賦形劑。調節釋放的可壓縮賦形劑的量將取決于(例如)所選的第二活性成分的類型和量、所需的調釋等等，但基于劑型的總干重，通常范圍是約0.5%至約80%，即例如約1%至約30%。合適的調節釋放的可壓縮賦形劑包括但不限于溶脹性可溶蝕親水材料、不溶性可食用材料、非pH依賴性聚合物等等，以及它們的混合物。用作調節釋放的可壓縮賦形劑的合適溶脹性可溶蝕親水性材料包括但不限于水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷、丙烯酸類聚合物、水膠體、粘土、膠化淀粉和溶脹交聯聚合物，以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括但不限于羧曱基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素和羥丙乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧垸的例子包括但不限于聚環氧乙烷。合適的丙烯酸類23聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚曱基丙烯酸曱酯、高分子量交聯丙烯酸均聚物和共聚物(可以商品名"CARB0P0L，，從NoveonChemicals購得)等等，所述的高分子量交聯丙烯酸均聚物和共聚物在分散于堿性溶液中時，用BrookfieldRVT粘度計在25。C下，用7號轉子測試時，具有大于約50，000厘泊的粘度。合適的水膠體的例子包括但不限于海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、k角叉菜膠、I角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、明膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、幾丁質、環糊精、殼聚糖以及它們的混合物。合適的粘土的例子包括但不限于蒙脫石類，例如膨潤土、高嶺土和合成鋰皂石；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。合適的膠化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉、溶脹淀粉例如羥基乙酸淀粉鈉以及它們的衍生物。合適的溶脹交聯聚合物的例子包括交聯聚乙烯基吡咯烷酮、交聯瓊脂和交聯羧曱基纖維素鈉。合適的不溶性可食用材料包括但不限于水不溶性聚合物、低熔點疏水性材料以及它們的共聚物和混合物。合適的低熔點疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕櫚酰硬脂酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括但不限于卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物例如巧克力；等等。用作調節釋放的賦形劑的合適的pH-依賴性聚合物包括但不限于腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、乙醛醋酸二甲基纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物例如聚曱基丙烯酸酯基聚合物，如聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯)1:2，其可以商品名"EUDRAGITS，，從RohmPharmaGmbH購得，和聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯)l:l，其可以商品名"EUDRAGITL，，從RohmPharmaGmbH購得，等等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。片劑生產的常規方法包括直接壓片法("干混")、干式制粒后壓片和濕式制粒后干燥并壓片。其他方法包括使用壓實輥技術例如chilsonator或遞墨輥，或模塑、鑄塑或擠出技術。所有這些方法是本領域所熟知的，并在例如Lachman等人的"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(《工業藥劑學的理論和實踐》)，，，第11章，(第3版，1986)，將該文獻以引用方式并入本文中。在其中片劑是通過直接壓片方法形成的實施例中，將帶雙包衣的活性成分顆粒芯、第二活性成分、基質組分和任意其他合適的任選成分的共混物直接壓縮。共混后，將預定體積的顆粒填充進旋轉式壓片機的模腔中，該壓片機作為"模具臺，，的一部分從填充位置連續旋轉至壓縮位置。顆粒在上沖頭和下沖頭之間壓縮至彈出位置，在該位置所得的片劑從下沖頭從模腔推出并通過靜止"推離"棒導入彈出斜槽。在其中咀嚼片是所需的實施例中，可控制顆粒壓縮程度以便所得的片劑相對較軟，即它們具有最多約15千克力/平方厘米(kp/cm2),如約1kp/cm2至約10kp/cm2或約2kp/cm2至約6kp/cm2的硬度。"硬度"是本領域中用于描述直徑斷裂強度的術語，是通過常規的藥物硬度測試設備例如Schleuniger硬度測試儀測量。為了比較所有不同尺寸的片劑的值，針對斷裂面積(其可以近似為片劑直徑乘以厚度)將斷裂強度歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領域中有時候被稱為片劑抗拉強度。關于片劑硬度測試的綜述性討論可在Leiberman等人的2PharmaceuticalDosageForms-Tablets,.213—217,327—329(第2版，1990年)(后面稱為"Lieberman，，)中找到。在一個實施例中，劑型是固體或半固體組合物的形式，并且基于該固體或半固體組合物的總重量，由如下部分構成大于約0%至約30%,例如約0.05%至約20%，或約0.5%至約10%，或約0.5%至約5%的第一活性成分25和大于約0%至約10%，例如約0.01%至約10%,或約0.03°/。至約5%的第二調釋活性成分，該第二調釋活性成分包覆有兩種上述包衣層。在其中速釋活性成分是布洛芬的另一個實施例中，基于劑型的總重量，劑型速釋部分中的第一活性成分的量是約10%至約80%，即約20%至約60%，第二調釋活性成分是去氧腎上腺素或偽麻黃堿，基于劑型的總重量，劑型調釋部分中的第二活性成分的量是約0.005%至約20%,基例如約0.or/。至約io%。本發明的一個實施例涉及固體或半固體劑型，基于劑型的總重量，該固體或半固體劑型包含約0.1%至約80%，即例如約1%至約60°/。的第一速釋部分；約0.01%至約30%,即例如約0.01%至約15%的第二調釋部分；和約1%至約99%，例如約10%至約90%的基質。在一個實施例中，基于第二部分的總干重，劑型的第二調釋部分由約5%至約80°/。，例如約5°/。至約70%的第一半滲透性包衣層；約10%至約90%,例如約10%至約80%的第二保護性包衣層；和約1%至約90%,例如約1%至約80%的活性成分顆粒芯構成。根據本發明，基于劑型的總重量，劑型含有約0.1%至約90%，例如約1.0%至約80。/。的第一速釋活性成分；和約0.005%至約20%，例如約0.01%至約1oy。的第二調釋活性成分。本發明的劑型旨在在一次給藥中遞送有效量的第一活性成分，例如NSAID，其具有約5的ATDAIRD，和遞送相同劑型中的有效量的第二活性成分，例如去氧腎上腺素或偽麻黃堿，其具有約3的ATDAIRD，使得可在整個更長的ATDAIRD周期內從該劑型釋放這兩種活性成分。在某些實施例中，可將劑型基本上用任選的底衣層包衣，然后基本上用外層包衣。在具有底衣層的劑型中，基于底衣劑型的重量，劑型可包含的底衣的量為約0.1%至約10°/。，即例如約0.5%至約8%,或約1%至約7%。底衣的使用是本領域所熟知的并在例如美國專利No.3,185,626中有所公開，將該專利以引用方式并入本文中。可將適用于給片劑包膜包衣的任何組合物用作根據本發明的底衣。合適的底衣的例子在美國專利No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4,802,924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所公26開，將所有這些專利以引用方式并入本文中。另外的合適的底衣包括一種或多種如下成分纖維素醚例如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；多聚碳水合物例如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油例如荒麻油、表面活性劑例如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；聚糖、色素和遮光劑。在一個實施例中，基于包覆底衣的劑型的總重量，底衣可由如下部分構成約2%至約8%，例如約4%至約6°/。的水溶性纖維素醚和約0.1%至約1°/。的蓖麻油，如美國專利No.5,658,589中詳細公開的，將該專利以引用方式并入本文中。在另一個實施例中，基于底衣的總重量，底衣可由約20%至約50°/。，例如約25%至約40°/。的HPMC;約45%至約75%,例如約50%至約70%的麥芽糖糊精；和約1°/。至約10°/。，例如約5%至約10%的PEG400構成。劑型的外包衣層可以是調釋包衣或速釋包衣。在具有速釋包衣的劑型中，基于最終劑型的重量，該劑型可包含的速釋包衣的量為約0.1%至約20%，即例如約0.5%至約15%，或約0.5%至約5%。在具有外調釋包衣的劑型中，基于最終劑型的重量，劑型可包含的調釋包衣的量為約5%至約60°/。，即例如約10%至約50°/。，或約15%至約40%。合適的調釋包衣包括成膜聚合物，例如上述水溶性材料、非pH依賴性聚合物、親水性材料以及它們的共聚物和混合物中的任意一者。合適的速釋包衣包括但不限于由水溶性成膜聚合物、合適的水膠體、成膜蛋白質以及它們的共聚物和組合構成的包衣。合適的水溶性成膜聚合物包括但不限于水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、普魯蘭多糖、曱基乙基淀粉、羧曱基淀粉、預膠化淀粉和成膜改性淀粉；水溶脹性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、曱基纖維素(MC)、羥乙基曱基纖維素(HEMC)、羥丁基曱基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)和羥乙基羥丙基曱基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如曱基丙烯酸和曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物和混合物。合適的成膜蛋白包括可以是天然的或化學改性的那些，并包括但不限于明膠、乳清蛋白、肌纖維蛋白、諸如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米朊之類的可凝結蛋白以及它們的聚合物、衍生物和混合物。合適的水膠體的例子包括但不限于海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、豆角膠、角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、幾丁質、環糊精、殼聚糖。合適的膠化淀粉的例子包括酸水解淀粉以及它們的衍生物和混合物。在本發明的一個實施例中，速釋包衣材料由明膠(其為蛋白類的衍生蛋白的混合物)構成，其在溫水中通常是可溶解的。通常使用兩種類型的明膠_A型和B型。A型明膠是酸處理原材料的衍生物。B型明膠是堿處理原材料的衍生物。明膠的含水量以及其Bloom強度、組成和初始的明膠加工條件決定其在流體和固體之間的轉變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標準量度，并與分子量大致相關。Bloom定義為將半英寸直徑的塑料塞移入已經在l(TC下保持17小時的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數。在一個優選的實施例中，流動性材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和大約60°/。水的含水溶液。在一個實施例中，可加入第三包衣層，其中所得的帶包衣顆粒含有第一可滲透包衣、第二腸溶包衣和外部的非pH依賴性第三彈性包衣以便防止在壓制過程中前兩層包衣層破裂。在其中帶雙層包衣的顆粒的外部包衣層是腸溶性的另一個實施例中，劑型可以是混懸液的形式。在該實施例中，該混懸液可包含與帶雙層包衣的第二活性成分結合的未包衣NSAID。混懸液媒介物可包含本領域熟知的載體，包括但不限于甘油、高果糖玉米糖漿；丙二醇；結構劑和助懸劑，例如但不限于水膠體、黃原膠、刺槐豆膠、鹿角菜膠、淀粉和改性淀粉；表面活性劑，例如但不限于聚山梨酸酯80;甜味劑，例如但不限于三氯嚴糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛鉀、糖精；調味劑；酸化劑、pH調節劑和防腐劑例如但不限于山梨酸鉀和對羥苯曱酸酯。在一個實施例中，劑型是水性藥物混懸液組合物的形式，并且基于每體積活性成分的總重量(w/v或g/100ml),由大于約0%至約30%,例如約0.05°/。至約20%,或約0.5%至約10°/。，或約0.5%至約5°/。的第一活性成分和大于約0%至約10%,例如約0.01°/。至約10%,或約0.03%至約5%的第二調釋活性成分構成。在其中第一活性成分是布洛芬的另一個實施例中，基于每體積水性混懸劑型中第一活性成分的總重量(w/v)，每茶匙量的水性混懸劑型，混懸劑型速釋部分中的第一活性成分的量是約25mg至約400mg，即例如約50mg至約200mg。在其中第二活性成分是去氧腎上腺素或偽麻黃堿的另一個實施例中，基于每體積水性混懸劑型中第二活性成分的總重量(w/v),每茶匙量的水性混懸劑型，混懸劑型調釋部分中的第二活性成分的量是約lmg至約20mg，即例如約lmg至約10mg。本發明的一個實施例涉及一種液體可測量的混懸液組合物，基于該混懸液的總重量，包括a)約0.05%至約40°/。的第一速釋活性成分；b)約20%至約80%的水；c)約0.1%至約10%的助懸體系；d)約0°/至約40%,例如約20%至約40%的甜味劑；e)約0%至約0.5%的賦形劑；和約0.01%至約10%的調釋第二顆粒部分。在一個實施例中，該混懸劑型含有速釋部分和調釋部分，速釋部分含有布洛芬和去氧腎上腺素兩者，調釋部分含有額外量的去氧腎上腺素。在該實施例中，布洛芬的速釋劑量可在每5mL混懸液約25mg至約200mg的范圍內，即例如每5mL混懸液約50mg至約200mg，去氧腎上腺素的速釋劑量可在每5mL混懸液約2.5mg至約15mg的速釋去氧腎上腺素的范圍內，即例如每5mL混懸液約2.5mg至約10mg速釋去氧腎上腺素。在該實施例中，去氧腎上腺素的調釋劑量可在每5ml混懸液約2.5mg至約20mg調釋去氧腎上腺素的范圍內；即例如，每5ml混懸液約5至約15mg調釋去氧腎上腺素。在某些實施例中，該混懸劑可包括本領域已知的任何助懸體系，例如通常包括一種或多種結構劑和/或一種或多種溶脹劑的那些。在一個實施例中，基于該液體混懸劑型的總重量，該劑型含有約0.1%至約10%的助懸浮體系。合適的助懸體系包括在(例如)美國專利No.5，374，659、No.5,621,005和No.5,409,907中所公開的那些，將所有這些專利的全文以引用方式并入本文中。適用于該混懸劑型的結構劑包括親水性聚合物，例如水膠體。合適的水膠體的例子包括海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、豆角膠、角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、刺梧桐膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、幾丁質、環糊精、殼聚糖以及它們的組合。在本發明的某些實施例中，黃原膠是結構劑。當暴露于合適的水性環境時，溶脹劑可膨脹而不形成網體系。預膠化淀粉是合適的溶脹劑。預膠化淀粉(也稱為"速溶化"淀粉)是預先煮過的，從而在加至冷水時其可立即溶脹并開始增稠。一種特別合適的預膠化淀粉是用改性的、穩定化的且蠟質的玉米食物淀粉制備，并且可以"INSTANTSTARCH,ULTRASPERSE-M'，從NationalStarchCompany購得。其他合適的溶脹劑包括但不限于微晶纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。在一個實施例中，助懸體系由黃原膠結構劑與預膠化淀粉溶脹劑一起構成。在另一個實施例中，基于液體混懸劑型的總重量，助懸體系由約o.01%至約1°/。或約o.05%至約o.4oy。的黃原膠和約1%至約10%或約o.5%至約3.0%的預膠化淀粉構成，預膠化淀粉例如可以商品名"INSTANTSTARCHULTRASPERSE-M"從NationalStarchCompany購得。在其中劑型是液體形式(如混懸劑或酏劑)的實施例中，應該優化液體劑型的pH以使溶解度最小并使包含在其中的任何未包衣的活性成分的化學穩定性程度最高。在其中未包衣的活性成分是酸性的(例如布洛芬)實施例中，可選擇劑型的pH盡可能地接近低于該酸性未包衣的活性成分的pKa2個pH單位。在采用布洛芬作為未包衣的活性成分的某些實施例中，劑型的pH可在約1.0至約5.0，例如約1.0至約4.0的范圍內。30混懸劑型可用已知的pH調節劑緩沖以保持混懸劑的pH處于所需的pH范圍內。合適的pH調節劑可以足以提供所需的pH緩沖水平的量存在于劑型中。每lOOmL該劑型pH調節劑通常以約0至約1克的范圍存在。在含有布洛芬作為未包衣的活性劑以及具有堿性聚合物的助懸體系(例如羧曱基纖維素鈉)的混懸劑實施例中，pH調節劑可選自具有可接受的口感特征以用于掩味口服混懸劑的弱有機酸，例如檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸等。在一個實施例中，在才艮才居AmericanSocietyforTestingMaterials(美國材料測試協會)(ASTM)D882試驗測量中所描述的獨立地測試該層的膜樣品時，第二外包衣層或第三外包衣層具有至少約50%的破裂伸長率。根據該測試方法，將膜樣品進行鑄塑并切割或用ASTMD1708模制沖壓件進行沖壓，然后插入壓制機例如由NaefCorporation生產的BNo.8463型沖床中。然后將該膜樣品置于質構分析儀(例如得自TextureTechnologiesCorporation的TA-XT2i(HR)型)的兩個夾持件之間，該儀器使膜從兩端拉伸并確定在破裂時的百分比值。"有效量"的止痛劑是減輕患者疼痛的藥劑。例如，布洛芬的典型成人劑量可在每4至6個小時施用約2.9至約12mg/kg患者體重的范圍內，通常的日劑量范圍為約11.6至約72mg/kg/天。因而，將有效量的布洛芬施用給一般的70kg的成年人可需要每天施用一次或兩次含有約200mg至約2400mg本發明制劑的片劑或多片片劑，其中單片片劑含有例如約200mg布洛芬。布洛芬的典型兒科劑量可以在每4至6個小時施用約5至約10mg/kg的范圍內，典型的日劑量范圍為約20至約60mg/kg/天。因而，將有效量的布洛芬施用給一般的15kg的兒童可需要每天施用一次或兩次含有約lOOmg至約600mg本發明制劑的片劑或多片片劑，其中單片片劑含有例如約lOOmg布洛芬。減充血劑的"有效量"是可通過減輕腫脹來有效緩解充血，即驅散充血如鼻道和/或鼻竇的充血的量。例如，去氧腎上腺素的典型成人劑量可在每6小時施用約0.14至約0.29mg/kg患者體重的范圍內，或對于通常的成人每6小時施用約10mg至約20mg的范圍內，典型的日劑量范圍為對于通常的成人約0.60至約l.Omg/kg/天，或約0.86mg/kg/天或每天約3160mg去氧腎上腺素。因而，將有效量的去氧腎上腺素施用給一般的70kg的成年人可需要每天施用一次至四次片劑或多片片劑，其中每片片劑含有約7.5mg至約30mg本發明制劑，并且其中單片片劑可含有例如約15mg去氧腎上腺素。例如，去氧腎上腺素的典型兒科劑量可在每2至4小時施用約0.25至約0.75mg/kg的范圍內，或對于通常的兒童每6小時施用3.75mg至約11.25mg的范圍內，典型的日劑量范圍為對于通常的兒童約1.0至約2.7mg/kg/天，或約2mg/kg/天或每天約30mg去氧腎上腺素。將有效量的去氧腎上腺素施用給一般的15kg的兒童可需要每天施用一次至四次片劑或多片片劑，其中每片片劑含有約3.75mg至約15mg本發明制劑，并且其中單片片劑可含有例如約3.75mg去氧腎上腺素。在一個實施例中，口服施用本發明劑型為使用者提供了調釋劑量的第一活性成分(例如NSAID)，該第一活性成分從該劑型持續釋放使得其療效持續時間與第一活性成分的相當。在一個實施例中，該固體或半固體劑型含有速釋部分和調釋部分，速釋部分含有布洛芬和去氧腎上腺素兩者，調釋部分含有額外量的去氧腎上腺素。在該實施例中，基于劑型的總重量，該劑型可含有約25mg至約400mg(即例如約50mg至約200mg)速釋劑量的布洛芬和約2.5mg至約15mg(即例如約5mg至約10mg)速釋劑量的去氧腎上腺素以及約2.5mg至約20mg(即例如約5mg至約15mg)調釋劑量的去氧腎上腺素。本發明的另一個實施例涉及通過口服施用偽麻黃堿或去氧腎上腺素以在需要的個人中減輕鼻腔和呼吸道充血，以及通過將本發明的主題劑型施用給這些人來改善諸如頭痛、關節痛、流鼻水、流淚、鼻竇充血和疼痛、咳嗽、粘液滲出過度和支氣管炎之類的相關病癥的方法。在一個具體實施例中，該劑型含有速釋劑量的布洛芬、速釋劑量的西替利。秦和諸如去氧腎上腺素或偽i黃堿之類的減充血劑的調釋部分。在該實施例中，劑型中西替利。秦的劑量可在約5mg至約10mg的范圍內。在一個實施例中，活性成分可以液體或半固體填充劑型(例如月交嚢劑)遞送。在該實施例中，基于填充的膠嚢的總重量，包衣的調釋活性成分顆粒占約0.1%至約20%,即例如約0.1%至約10°/。，并且填充的膠囊的總重量，速釋活性成分占約1°/。至約60%,即例如約5%至約50%。基于填充的膠嚢的總重量，膠嚢填充物質可占約20%至約80%,即例如約30°/。至約70%。在該實施例中，可以使用的合適的膠嚢填充材料包括但不限于堿化劑、合適的溶劑和穩定劑以及它們的混合物。適合用作填充賦形劑的合適溶劑和增溶劑的例子包括但不限于植物油；中性油和三甘油酯；聚乙二醇；聚氧乙烯硬脂酸酯；純卵磷脂；脂肪酸的甘油酯；混合進丙二醇中的卵磷脂；辛基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯；己酰基己酰基聚乙二醇-8-甘油酯；聚乙氧基化氬化蓖麻油；以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑的例子包括植物油的化學類型，包括但不限于植物油三甘油酯和三酰基甘油，并且特別是例如玉米油。合適的溶劑和增溶劑還包括聚乙二醇化甘油酯的化學類型，其包括但不限于月桂基聚乙二醇32-甘油酯和硬脂醜聚乙二醇32-甘油酯，例如可得自GattefosseCorporation的以商品名"Gelucire44/14"和"Gelucire50/13"銷售的那些；以及脂肪酸甘油酯的化學類型，例如可得自GattefosseCorporation的以商品名"Gelucire33/01"、"Gelucire39/01"和"Gelucire43/01"銷售的那些；以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括中性油和三甘油酯的化學類型，包括但不限于中鏈三甘油酯、分級椰子油、辛酸三甘油酯和癸酸三甘油酯(例如可得自CondeaVistaCorporation公司的以商品名"Miglyol812"銷售的那些)以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的化學類型，其包括但不限于可得自BASFCorporation的以商品名"SolutolHS15"銷售的聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括植物卯磷脂、大豆卵磷脂和卵黃卵磷脂的化學類型，其包括但不限于磷脂酰膽堿、1，2-二酰基-3-磷脂酰膽堿甘油醋(例^口可4尋自AmericanLecithinCompany的以商品名"Phospholipon90G"銷售的那些)以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括混合進丙二醇中的卵磷脂的化學類型，其包括但不限于磷脂酰膽堿、丙二醇、甘油單酯和甘油二酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗壞血酸棕沖閭酸醋的才示準混合物，例如可4尋自AmericanLechitinCoporation的以商品名"Phosal50PG"銷售的那些。合適的溶劑和增溶劑還包括辛基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯和己酰基己酰基聚乙二醇-8-甘油酯的化學類型，例如可得自GattefosseCorporations的以商品名"Labrasol"銷售的那些，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括多乙氧基化氫化蓖麻油的化學類型，其包括但不限于甘油-聚乙二醇氧硬脂酸酯，例如可得自BASFCorporation的以商品名CremophorRH40銷售的那些，以及它們的混合物。合適的堿化劑包括但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉以及它們的混合物。在一個具體的固體或半固體填充的膠嚢劑實施例中，布洛芬可以溶解狀態存在(即例如，溶解于膠嚢填充材料中)并且含有減充血劑的調釋顆粒可以分散狀態存在(即例如，懸浮于膠嚢填充材料中)。有益的是，我們出乎意料地發現了有效地使固體或半固體劑型調釋部分的釋放特性在整個產品貯存期限和整個治療期間保持穩定的方式。具體來講，我們已克服了在攝入前防止活性成分從產品中的顆粒釋放，同時使得活性成分能從那些相同顆粒調節釋放進在胃腸液中的難題。我們還已經發現了通過克服第一活性劑與第二活性劑上的半滲透性包衣之間的相互作用，使包衣的第二活性劑的療效持續時間延長至與未包衣的第一活性劑所具有的持續時間相當的方式。有利的是，本發明的制劑可以多種形式使用，包括例如(i)可精確計量的單劑量干制劑；(ii)具有顯著的劑量靈活性的多劑量顆粒狀制劑，該靈活性可基于需要通過測量不同量的待重懸浮的顆粒而獲得；(iii)液體填充的膠嚢劑；(iv)粉末或顆粒填充的膠嚢劑；(v)耐嚼固體形式；(vi)半固體填充的液體膠嚢；(vii)包衣片劑；(viii)模擬的膠嚢才羊藥劑和(vix)混懸劑或酏劑。此外，由于該制劑便于施用和吞咽，并且減少了活性成分的日劑量數，因此獲得了整體的患者順應性。由于易于吞咽和施用，在兒科實踐中可預計有額外的有益效果。34以下實例進一步說明了本發明，但無意于以任何方式限制本發明。實例1:具有去氧腎上腺素層的顆粒芯的制備A部分去氧腎上腺素涂層溶液的制備通過這樣制備涂層溶液將1440.0克鹽酸去氧腎上腺素溶解進裝有1600g純化水的5升不銹鋼容器，用實驗室攪拌器以50RPM混合至少30分鐘。B部分去氧腎上腺素顆粒芯的制備將5760g改性淀粉(可以商品名"InstantPure-Cote"從GrainProcessingCorporation購^尋)和800g巴西棕櫚蠟置于Glatt流化床GPCG-5/9流化床處理裝置中。在將步驟A的涂層溶液噴涂至該淀粉基質(入口溫度為約47°C，噴涂速率為約55g/分鐘)大約40分鐘后，干燥所得的顆粒芯至28°C。所得的干燥顆粒芯含有大約18.0%去氧腎上腺素并具有大約300微米的平均粒徑。實例2:乙基纖維素半滲透性第一包衣溶液的制備包衣溶液通過這樣制備將350克乙基纖維素(其可以商品名"Ethocel10CPS"/人DowChemicalCorporation購^尋)和87.5g癸二酸二丁酯(DBS)在環境溫度下溶解于溶液(基于溶液的總重量，含有1531.25g丙酮和1531.25g異丙醇(50:50混合物))中，用實驗室攪拌器以75RPM混合至少60分4中。基于總的濕包衣溶液，所得的包衣溶液含有約10%的乙基纖維素、約2.5%的DBS、約43.75°/。的丙酮和約43,75%的異丙醇。所得的包衣溶液含有約12.5°/。固體，基于千包衣溶液的總重量百分比，該固體由約80°/。的乙基纖維素和約20°/。的DBS構成。實例3:非pH依賴的保護性第二包衣溶液的制備保護性包衣溶液通過這樣制備將1000.0g丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物分散體(30%固體)(其可以商品名"EudragitNE-30D"從RohmPharma購得)分散于745.0g純化水中，在環境條件下以25RPM混合5分鐘。然后將3.lg西曱^5圭油乳液(其為可以商品名"Q7-2587"從DowCorporation購得的可用水稀釋的非離子乳液并且其含有30%的西曱硅油)、2.6g聚山梨酸酯-80和60.0g硬脂酸鈣依次加入其中，以50RPM攪拌至少30分鐘。基于總的濕包衣溶液，所得的保護性包衣溶液含有約55%的EudragitNE-30D(其30°/。為固體)、約0.17%的西曱硅油乳液、約0.14%的聚山梨酸酯-80、約3°/。的硬脂酸4丐和約41%的純化水。基于干的保護性包衣溶液的總重量百分比，固體的相對量為約82°/。的EudragitNE-30D、約0.9%的西曱硅油乳液、約0.7°/。的聚山梨酸酯-80和約16.4°/。的硬脂酸4丐。實例4:帶半滲透性乙基纖維素單層的去氧腎上腺素包衣顆粒的制備將1000.0克來自實例1的去氧腎上腺素顆粒芯置于GlattGPCG-1/3包衣裝置中，然后用根據實例2制備的乙基纖維素半滲透性包衣溶液進行包衣，包衣是采用大約2巴的霧化氣壓通過在約38-4(TC的產品溫度條件下以約16.Og/分鐘的速率噴涂該溶液來進行。基于包衣去氧腎上腺素粒子的總干重，所得的包衣去氧腎上腺素粒子含有約30%的半滲透性包衣。所得的包衣顆粒具有大約430微米的平均粒徑。實例5:用半滲透性層和非pH依賴性外保護層包覆的包衣去氧腎上腺素顆粒的制備將1000.0克根據實例4制備的包衣去氧腎上腺素顆粒置于GlattGPCG-1/3包衣裝置中，然后用根據實例3制備的EudragitNE-30D保護性包衣溶液進行包衣，包衣是采用大約2巴的霧化氣壓通過在約23-24。C的產品溫度條件下以約9.Og/分鐘的速率噴涂該溶液來進行。基于帶雙包衣的去氧腎上腺素粒子的總干重，所得的包衣去氧腎上腺素粒子含有約2/。的半滲透性外層保護性包衣。最終的干燥、帶雙包衣的顆粒中的成分的量在下面的表1中示出。表l:干燥的包衣顆粒制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實例6:含有速釋布洛芬和包衣苯基腎上腺素的片劑基料共混物及壓制片劑的制備將下面的表2中示出的所有材料(除了包衣去氧腎上腺素和布洛芬外)手動通過30目篩網。將過篩的材料、包衣去氧腎上腺素和布洛芬置于4夸脫V形混合器中，混合5分鐘，然后排出得到如表2中示出的最終共混物。表2:片劑基料共混物的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*等于20mg劑量的去氧腎上腺素；包衣去氧腎上腺素顆粒根據實例5制備。然后將所得的共混物從混合器移出并使用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋轉式壓片機上以60rpm壓制，以得到重量約660mg且硬度范圍為約3至約7千克力(通過在Lieberman中示出的硬度測試測定)，厚度為約.300至約.310英寸的片劑。實例7:腸溶外保護層溶液(用作第二層保護性包衣)的制備包衣溶液通過這樣制備將1947.3g曱基丙烯酸酯共聚物分散體(30%固體)(其可以商品名"EudragitL30D-55"從RohmPharma購得)分散進1112.7g純化水中，在環境條件下以25RPM混合5分鐘。然后加入23.5g單硬脂酸甘油酯和58.9g檸檬酸三乙酯，以50RPM混合至少30分鐘。基于總的濕包衣溶液，所得的包衣溶液含有約62%的EudragitL30D-55(其30%是固體)、約0.8°/。單硬脂酸甘油酯、約.9°/。的檸檬酸三乙酯和約35.4%的純化水。基于干包衣溶液的總重量，包衣溶液中固體的相對量為約88°/。的EudragitL30D-55、4%的單硬脂酸甘油酯和1.9%的檸檬酸三乙酯。實例8:用半滲透性層和外腸溶保護層包覆的包衣去氧腎上腺素顆粒的制備將1000.0克根據實例4制備的包衣去氧腎上腺素顆粒置于GlattGPCG-1/3包衣裝置中，然后用根據實例7制備的EudragitL-30D-55保護性包衣溶液進行包衣，包衣是采用大約2巴的霧化氣壓通過在約54。C至約7rC的產品溫度條件下以約15.Og/分鐘的速率噴涂該溶液來進行。基于帶雙包衣的去氧腎上腺素粒子的總干重，所得的包衣去氧腎上腺素粒子含有約40%的外保護性腸溶包衣。最終的干燥、帶雙包衣的顆粒中的成分的量在表3中示出。表3:干燥的包衣顆粒制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實例9:含有速釋布洛芬和包衣苯基腎上腺素(具有腸溶外層包衣)的片劑基料共混物及壓制片劑的制備將下面表4中示出的所有材料(除了包封的去氧腎上腺素和布洛芬外)手動通過30目篩網。然后將過篩的材料、包衣去氧腎上腺素和布洛芬置于4夸脫V形混合器中，混合5分鐘，然后排出得到如下表4中示出的最終共混物。表4:片劑基料共混物的成分成分<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>等于20mg劑量的去氧腎上腺素。包衣去氧腎上腺素顆粒根據實例8制備。將所得的共混物用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋轉式壓片機上以60rpm壓制，以便得到重量約660mg且硬度范圍為約3至約7千克力(通過在Lieberman中示出的硬度測試法測定)，厚度為約至約0.300至約0.310英寸的片劑。實例10:包覆有半滲透性層、第二腸溶層和外彈性保護層的包衣去氧腎上腺素顆粒的制備將1000.Og根據實例8制備的包衣去氧腎上腺素用根據實例3制備的非pH依賴性保護層進行包衣，以得到具有3層的包衣顆粒乙基纖維素半滲透性內層、EudragitL-30D腸溶中間層和EudragitNE30D彈性非pH依賴性外層，如下所示將實例3的包衣去氧腎上腺素置于GlattGPCG-1/3包衣裝置中并用EudragitNE30D彈性非pH依賴性層進行包衣，包衣是采用大約2巴的霧化氣壓通過在約23-24。C的產品溫度條件下以約9.Og/分鐘的速率噴涂該溶液來進行。基于包衣粒子的總重量，所得的包衣去氧腎上腺素粒子含有約27%的外層、保護性非pH依賴性包衣。最終的干燥、帶三層包衣的顆粒中的成分的量在下面的表5中示出。表5:干燥的包衣顆粒制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實例11:含有速釋布洛芬和帶三層包衣的苯基腎上腺素的片劑基料共混物及壓制片劑的制備將下面的表6中示出的所有材料(除了包封的去氧腎上腺素和布洛芬外)手動通過30目篩網。然后將過篩的材料、包衣去氧腎上腺素和布洛芬置于4夸脫V形混合器中，混合5分鐘，然后排出得到最終共混物。表6:片劑基料共混物的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>*等于20mg劑量的去氧腎上腺素。包衣去氧腎上腺素顆粒根據實例10制備。將所得的共混物用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋轉式壓片機上以60rpm壓制，以便得到重量約660mg且硬度范圍為約3至約7千克力(通過在Lieberman中示出的硬度測試法測定)，厚度為約至約.300至約.310英寸的片劑。實例12:反腸溶保護性包衣溶液的制備包衣溶液通過這樣制備將600g聚(曱基丙烯酸丁酯，曱基丙烯酸(2-二甲基氨乙基)酯，曱基丙烯酸甲酯)1:2:1(其可以商品名"EudragitE100"從RohmPharma購得)溶于6000g丙酮中，在環境條件下以25RPM混合5分鐘。然后加入66.67g檸檬酸三乙酯，以50RPM混合至少30分鐘。基于總的濕包衣溶液，所得的包衣溶液含有約9%的EudragitE100、約1°/。的檸檬酸三乙酯和約9oy。的丙酮。實例13:用半滲透性層和外反腸溶保護層包覆的包衣去氧腎上腺素顆粒的制備將1000.0克根據實例4制備的包衣去氧腎上腺素顆粒置于GlattGPCG-1/3包衣裝置中，然后用根據實例12制備的EudragUE-IOO保護性包衣溶液進行包衣，包衣是采用大約2巴的霧化氣壓通過在約28。C至約35。C的產品溫度條件下以約20g/分鐘的速率噴涂該溶液來進行。基于帶雙包衣的去氧腎上腺素粒子的總干重，所得的包衣去氧腎上腺素粒子含有約40%的外保護性反腸溶包衣。最終的干燥、帶雙包衣的顆粒中的成分的量在表7中示出。表7:千燥的包衣顆粒制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實例14:包含溶解的布洛芬和包衣去氧腎上腺素的半固體填充膠嚢的制備通過這樣制備總量為200g的填充材料共混物將表8所示量的聚乙二醇400和聚乙二醇3350在合適的不銹鋼燒杯中加熱至60°C,手動混合直至獲得澄清溶液。然后加入氫氧化鉀和布洛芬，混合直至溶解。然后加入包衣去氧腎上腺素，手動混合，并將所得的共混物填充進硬明膠膠嚢殼對中并密封。表8:半固體膠囊共混填充物的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*根據實例13制備的包衣去氧腎上腺素并且等于20mg鹽酸去氧腎上腺素實例15:含有混懸的布洛芬和包衣去氧腎上腺素的半固體填充膠嚢的制備通過這樣制備總量為200g的填充材料共混物將表9所示量的高果糖玉米糖漿在合適的不銹鋼燒杯中手動混合，然后加入布洛芬和包衣去氧腎上腺素，手動混合。將所得的共混物填充進硬明膠膠嚢殼對中并密封。表9:半固體膠嚢共混填充物的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*根據實例8制備的包衣去氧腎上腺素并且等于20mg鹽酸去氧腎上腺素權利要求1.一種固體或半固體藥物劑型，包含a)第一部分，其含有由NSAID和/或其可藥用鹽構成的第一活性成分，其中在所述劑型與溶出介質接觸后，所述第一活性成分以基本上立刻釋放的方式從所述劑型釋放；和b)第二部分，其含有i.顆粒芯，其由第二活性成分構成；ii.半滲透性包衣層，其基本上覆蓋所述顆粒芯以形成包衣顆粒；和iii.保護性包衣層，其基本上覆蓋所述包衣顆粒，其中在所述劑型與所述溶出介質接觸后，所述第二活性成分以調釋方式從所述第二部分釋放，并且其中從所述劑型的所述第二部分釋放的所述第二活性成分的療效持續時間與所述第一活性成分的療效持續時間基本相同。2.根據權利要求1所述的劑型，還包含基質。3.根據權利要求1所述的劑型，其中所述半滲透性包衣層由一種或多種試劑構成，所述一種或多種試劑選自由醋酸纖維素、乙基纖維素、非腸溶聚曱基丙烯酸酯以及它們的混合物組成的組。4.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護性包衣層由腸溶聚合物構成，所述腸溶聚合物選自由羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、蟲膠、腸溶聚曱基丙烯酸酯基聚合物以及它們的共聚物和混合物組成的組。5.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護性包衣層由脂質、蠟或它們的混合物構成。6.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護性包衣層由腸溶包衣構成，并且其中所述第二部分的所述顆粒芯進一步由第三非pH依賴性保護包衣層構成，所述第三非pH依賴性保護包衣層基本上覆蓋所述保護性包衣層。7.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護性包衣層選自由如下物質組成的組蔗糖脂肪酸酯；甘油單酯；甘油二酯；甘油三酯；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕櫚酰硬脂酸酯；甘油基三硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；甘油基肉豆蔻酸酯；GLYCOWAX-932;月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸鏈長約C,。至約C,。的脂肪酸酯；以及它們的混合物。8.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護性包衣層由蠟構成，所述蠟選自由如下物質組成的組卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟和石蠟以及它們的混合物。9.根據權利要求1所述的劑型，其中基于所述半滲透性包衣層的總干重，所述半滲透性包衣層還包含約0.1%至約40°/。的增塑劑。10.根據權利要求1所述的劑型，其中基于所述保護性包衣的總干重，所述保護性包衣還包含約0.1°/。至約40%的增塑劑。11.根據權利要求1所述的劑型，其中所述半滲透性包衣層與所述保護性包衣層的重量比為約10:90至約90:10。12.根據權利要求1所述的劑型，其中基于所述第二部分的總干重，所述第二部分由如下部分構成a)約5%至約80%的所述第一包衣層；b)約10°/。至約90%的所述第二包衣層；和c)約20%至約80%的所述顆粒芯。13.根據權利要求1所述的劑型，其中基于所述劑型的總重量，所述劑型由約1.0%至約80%的第一部分；約0.01%至約15°/。的所述第二部分構成。14.根據權利要求1所述的劑型，其中基于所述劑型的總重量，所述劑型由如下部分構成a)約1.0%至約80%的所述第一活性成分；和b)約0.01%至約10%的所述第二活性成分。15.根據權利要求1所述的劑型，其中所述第一活性成分是丙酸衍生物或其可藥用鹽，所述第二活性成分是去氧腎上腺素或其可藥用鹽。16.根據權利要求1所述的劑型，其中所述劑型基本上包覆有外包衣，所述外包衣由調釋包衣或速釋包衣構成。17.根據權利要求16所述的劑型，還包括居于外包衣中間的底衣。18.根據權利要求1所述的劑型，其中所述保護層選自由如下物質組成的組腸溶聚合物、脂質、蠟類、彈性包衣以及它們的共聚物和混合物。19.根據權利要求1所述的劑型，其中所述第二活性成分的水溶解度大于約5g/mL，所述NSAID的水溶解度小于約5g/mL。20.根據權利要求1所述的劑型，其中所述劑型是液體填充的膠嚢劑，該膠嚢劑由液體填充物構成，所述NSAID基本上溶解于所述液體填充物中，所述第二部分的所述包衣顆粒懸浮于所述液體填充物中。21.—種在有此需要的哺乳動物中治療疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的根據權利要求1所述的劑型，從而在施用所述劑型后至少約四至約六個小時的時間周期內緩解所述哺乳動物的疼痛。22.—種在有此需要的哺乳動物中治療鼻竇充血的方法，所述方法包括施用有效量的根據權利要求1所述的劑型，從而在施用所述劑型后至少約四至約六個小時的時間周期內緩解所述哺乳動物的疼痛。23.—種將NSAID和減充血劑以固體或半固體藥物劑型施用給有此需要的哺乳動物的方法，所述方法包括給哺乳動物提供所述劑型，使得所述哺乳動物在給藥后接受到速釋劑量的所述NSAID或其可藥用鹽，以及在施用所述劑型后約4至約6小時接受到調釋劑量的所述減充血劑，其中在所述時間周期內不再提供另外的NSAID或減充血劑。24.—種固體或半固體劑型，基于所述劑型的總重量，包含a)約1.0%至約80%的第一部分，其含有NSAID或其可藥用鹽，在所述劑型與溶出介質接觸后，所述NSAID或其可藥用鹽以基本上立刻釋放的方式從所述劑型釋放；b)約0.01°/。至約15%的第二顆粒部分，其含有減充血劑，在所述劑型與所述溶出介質接觸后，所述減充血劑以調釋方式從所述顆粒釋放；和c)約10°/。至約90%的基質，其中在所述劑型與所述溶出介質接觸后，所述減充血劑以調釋方式從所述第二部分釋放，并且其中從所述劑型的所述第二部分釋放的所述減充血劑的療效持續時間與所述NSAID的療效持續時間基本相同。25.根據權利要求20所述的劑型，其中從所述劑型的所述第二部分釋放的所述第二活性成分的療效持續時間是約4小時至約6小時，所述第一活性成分的療效持續時間是約4小時至約6小時。26.—種固體或半固體藥物劑型，基于所述劑型的總重量，包含a)約0.5%至約3%的第一部分，其含有第一活性成分，其中在所述劑型與溶出介質接觸后，所述第一活性成分以基本上立刻釋放的方式從所述劑型釋放；和b)約0.005%至約1%的第二部分，其由如下部分構成i.顆粒芯，其含有至少一種第二活性成分；ii.半滲透性包衣層，其基本上覆蓋所述顆粒芯以形成包衣顆粒^和iii.保護性包衣層，其基本上覆蓋所述包衣顆粒，以及c)約10%至約9W的基質，其中在所述劑型與所述溶出介質接觸后，所述第二活性成分以調釋方式從所述第二部分釋放，所述第二活性成分與所述第一活性成分相同或者不同，并且從所述第二部分釋放的所述第二活性成分的療效持續時間與從所述第一部分釋放的所述第一活性成分的療效持續時間相似。全文摘要本發明提供一種固體或半固體藥物劑型和施用所述固體或半固體藥物劑型的方法，所述固體或半固體藥物劑型包含非甾體抗炎藥劑，特別是丙酸衍生物，例如布洛芬，以及治療有效的血漿濃度持續時間較短的第二活性成分，例如去氧腎上腺素。本方法在延長的時間周期內改善了療效，特別是緩解疼痛和減輕充血。文檔編號A61K31/192GK101677967SQ200880020000公開日2010年3月24日申請日期2008年6月9日優先權日2007年6月12日發明者D·李,J·陳,R·沈,V·陳申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司