專利名稱：一種鹽酸苯乙雙胍及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及治療糖尿病的中西藥制劑，特別是以西藥鹽酸苯乙雙胍為主及中草藥制成的復方藥物在治療糖尿病中的應用。
背景技術：
糖尿病是一種多發并發癥疾病，是目前嚴重危害人類健康的世界性疾病。由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即“三多一少”癥狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會引發并發癥，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。據WHO報道，糖尿病的患病率在全球正逐年增長。目前，糖尿病已成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大慢性非傳染性疾病。全世界現有I. 5億糖尿病患者，預計到2025年患者人數將達3億。近20年來，我國糖尿病患病率呈倍數增長，極大地影響著人們的健康質量。近些年來，其發病率逐年上升，而且有發病年輕化的趨勢，已成為當今威脅人類健康的主要疾病，因此有效地對之予以防治具有十分重要的意義。鹽酸苯乙雙胍為為I-(2-苯乙基)雙胍鹽酸鹽，是雙胍類口服降血糖藥，其結構式
為
H H
Y Y ,HCi作用機制為增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用； 增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等；抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出；抑制腸壁細胞攝取葡萄糖；抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三酯、總膽固醇水平。雖然西藥治療糖尿病具有降糖快速、顯效的特點，但對以三大代謝紊亂為主的機體整體功能調整和免疫功能調節，不能令人滿意，且長期應用各具不良反應和局限性，如低血糖、肝腎損害、乳酸性酸中毒、胃腸道反應等等，影響了治療效果， 因而就其所取得的近期、遠期療效而言，結果難以令人滿意。祖國醫學認為糖尿病為中醫“消渴病”的范疇，中醫對消渴病的認識，歷史悠久，源遠流長。《黃帝內經》中即認為過食肥甘、情志失調、五臟柔弱等因素與本病的發生有密切關系，如《素問·奇病論》謂“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”《靈樞 五變篇》說“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆留，髖皮充肌，血脈不行，轉而與熱，熱則消肌膚，故為消癉。”在發病機理方面，自金元時期的劉河間、張子和等開始，提出了“三消”理論，以渴為主者為上消，以饑為主者稱中消，以尿為主者是謂下消，并倡導三消燥熱學說。中藥對身體傷害不大，可以改善血糖的波動，修復胰島的功能。對胃、 肝、腎有很好的保護作用，而且效果平穩有效，適用人群廣，更無西藥的毒副作用。中醫學認為，肝主疏泄，關系人體氣機的升降與調暢，肝氣郁滯則氣機升降輸布紊亂，肝失疏泄則血糖等精微物質不能隨清陽之氣輸布于周身而郁滯于血中，出現高血糖或精微物質的輸布紊亂，反見血糖升高，進一步導致血脂、蛋白等其它精微物質紊亂，引起其它合并癥。治療以疏肝調氣為主，順肝條達之性以恢復其生理功能，肝氣條達，氣機調暢，精微得以輸布，糖被利用而血糖自然下降。合理的降血糖的中藥配伍具有生津止渴，恢復患者的胰島功能及受體的親和力，使血糖被充分吸收利用的作用。目前，臨床上不斷有新的治療糖尿病的藥物(包括西藥和中成藥)出現，但這些均未能達到真正令人滿意的效果。開發一種高效低毒、標本兼治的中西藥復方新藥仍是臨床的急切需要。
發明內容
本發明的目的是提供一種標本兼治、副作用小、安全方便、價格低廉的復方鹽酸苯乙雙胍藥物。其目的是為了解決治療糖尿病，克服西藥鹽酸苯乙雙胍毒副作用大、停藥易反復、治療效果不顯著的問題，達到標本兼治的目的。本申請發明人根據前人經驗及自己多年的醫療實踐，通過對傳統中藥的研究，從整體看，本病主要應歸于“虛”、“熱”和“瘀”。因此在治療當中，以扶正培本、增強免疫力為重點，益氣養血清熱，活血化瘀通脈，既要注意益氣活血通絡治標，亦要重視補腎培元治本。 在此基礎上，本發明人結合辯證論證，多方收集眾家之長，尋求最佳治療方案，從祖國醫學寶庫中，篩選出扶正培本、益氣養血、活血化淤通脈之功的治療糖尿病的天然中藥，按中醫理論組方，結合傳統中醫技術精心配制成本發明的治療糖尿病的復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，對糖尿病有治標治本的功效。為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下一種復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術20份、玄參15份、當歸10份、麥冬7份。其中所述鹽酸苯乙雙胍可以市售購買，優選制備方法為I、投料配比苯乙胺35.8kg鹽酸33kg雙氰胺25kg2、生產工藝2、I于100L的反應罐內加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸，保持溫度45_50°C， 約1-1. 5小時滴畢，調PH至5，接著慢慢蒸水，當溫度升至132-136°C時，同時蒸水量達到 IOkg時，停止蒸餾，加入雙氰胺，快速升溫至138-139°C時，加稀酸水，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時，反應完畢，降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結晶，冷藏至5°C 以下，離心，5 °C以下水洗2次，得粗品。2、2精制粗品(折干)水活性炭=I : I. 5 : O. 03 (重量比)將計算量的水與活性炭在缸內攪勻，抽入反應罐內，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘，
4調PH6-7過濾，活性炭用IOkg水洗。濾液于室溫下放置結晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2 次，每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。本發明藥物組合物可以加一種或多種藥學上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，優選口服制劑。以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者時，可將其制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊等。本發明藥物制成制劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。本發明藥物在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等； 可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。優選地，取鹽酸苯乙雙胍lg、黃芪25g、山藥22g、蒼術20g、玄參15g、當歸10g、麥冬7g。按常規方法經粉碎制成膠囊，每粒O. 5g，經檢驗合格為成品。本發明復方藥物可增加靶細胞對胰島素的敏感性，恢復胰島細胞功能，促進外周組織對葡萄糖的利用；調整免疫系統，增強糖自穩狀態，改善機體整體功能。本復方藥物還具有降低血脂及尿蛋白的功效。明顯改善胰島素敏感性、恢復胰島細胞功能，促進外周組織對葡萄糖的利用，從而降低血糖、血脂，對糖尿病及其并發癥具有一定的治療作用，以克服采用一種西藥、中藥或其他組合物效果不佳的缺陷，同時治療效果更為穩定，無毒副作用， 無藥物抗藥性。本發明是一種治療糖尿病的西藥復方制劑，以博大精深的祖國中醫藥為理論基礎,優化組合,通過增強機體胰島素敏感性,恢復胰島細胞功能,全面增強機體糖自穩狀態，同時降低血脂、尿蛋白，改善機體整體功能。本發明所述的技術方案是在中醫治療糖尿病的臨床經驗基礎上，結合現代藥學成果研制開發的以中西藥結合的復方制劑。將中藥和西藥有效地結合，在獨特的中醫理論指導下，重在調理機體的陰陽平衡，不僅有一定的降糖作用，而且能消除臨床癥狀，提高機體的免疫功能，特別是在改善微循環、預防和消除微血管病變等并發癥方面，療效肯定，而得到廣大患者接受和歡迎。克服現有技術中藥物及毒副反應大、停藥易反復等缺點，達到標本兼治的目的。本發明的優點是I、本發明制備簡單，價格低廉，療效可靠，治療時間短，不宜復發，將中藥和西藥有效地結合，減少毒副作用。2.各組分符合藥典法相關規定，利用各味中藥的配伍作用，不含化工成分，不含激素，標本兼治，達到更好的降血糖的作用；3.該藥劑療程短，總有效率高，愈后不易復發；4.本發明的工藝簡單，降低了生產成本，減輕了患者的經濟負擔。
具體實施例方式實施例I
一種復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術20份、玄參15份、當歸10份、麥冬7份。其中所述鹽酸苯乙雙胍可以市售購買，優選制備方法為I、投料配比苯乙胺35. 8kg鹽酸33kg雙氰胺25kg2、生產工藝2、I于100L的反應罐內加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸，保持溫度45_50°C， 約1-1. 5小時滴畢，調PH至5，接著慢慢蒸水，當溫度升至132-136°C時，同時蒸水量達到 IOkg時，停止蒸餾，加入雙氰胺，快速升溫至138-139°C時，加稀酸水，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時，反應完畢，降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結晶，冷藏至5°C 以下，離心，5 °C以下水洗2次，得粗品。2、2精制粗品(折干)水活性炭=I : I. 5 : O. 03 (重量比)將計算量的水與活性炭在缸內攪勻，抽入反應罐內，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘， 調PH6-7過濾，活性炭用IOkg水洗。濾液于室溫下放置結晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2 次，每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。將上述組合物依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。優選地，取鹽酸苯乙雙胍lg、黃芪25g、山藥22g、蒼術20g、玄參15g、當歸10g、麥
冬7g。按常規方法經粉碎制成膠囊，每粒O. 5g，經檢驗合格為成品。推薦每天服用上述復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物兩次，每次2粒。動物病理學實驗試驗動物=Wistar大鼠50只，雄性，180_200g。大鼠在動物房適應喂養7天后，隨機抽取10只作為正常對照組喂以普通維持飼料。高糖高脂飼料配方大鼠基礎飼料68%， 蔗糖10%，蛋黃粉9%，豬油8%，膽固醇I %，膽鹽0.2%。實施方式其余40只采用高糖高脂飼料喂養4周。4周后大鼠經禁食18h后，鏈脲佐菌素(STZ)靜脈注射20mg/Kg，每兩天一次，使用兩次后，血糖血脂居高不下者為造模成功。選取造模成功的大鼠30只，隨機分為3組，每組10只，即模型組(不施用任何藥物)、 本發明實施例I藥物組、對照藥物組施用格列奇特，施用方式均為口服，每天飯前一小時服用。連續服用10天后檢測。統計學分析數據資料采用x±s表示，使用SPSS17. O統計軟件進行數據分析，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。P < O. 05有統計學意義。療效果檢測了空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)生化指標，單位均為mmol/L。
權利要求
1.一種復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 鹽酸苯乙雙胍O. 5-1份、黃芪25-30份、山藥20-25份、蒼術20-25份、玄參12-15份、當歸10-15份、麥冬5-10份。
2.根據權利要求I所述的復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術20份、玄參15份、當歸10 份、麥冬7份。
3.權利要求I或2所述的復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于所述鹽酸苯乙雙胍的制備方法為在100L的反應罐內加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸33kg，保持溫度 45-50°C, 1-1. 5小時滴畢，調PH至5，接著慢慢蒸水，當溫度升至132-136°C時，同時蒸水量達到IOkg時，停止蒸餾，加入雙氰胺25kg，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時，反應完畢， 降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結晶，冷藏至5°C以下，離心，5°C以下水洗2次，得粗品；然后按照粗品水活性炭=I 1.5 O. 03的重量比將計算量的水與活性炭在缸內攪勻，抽入反應罐內，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘，調 PH6-7過濾，活性炭用IOkg水洗，濾液于室溫下放置結晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2次， 每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。
4.權利要求1-3所述的復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物在治療糖尿病中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種復方鹽酸苯乙雙胍及其制備工藝，其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍1份、黃芪25份、山藥22份、蒼術20份、玄參15份、當歸10份、麥冬7份。依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。本發明的復方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物對糖尿病標本兼治、對人體無毒無害、無副作用、價格低廉，制作簡便，具有廣闊的應用前景。
文檔編號A61P3/10GK102579800SQ20121006727
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月13日 優先權日2012年3月13日
發明者張玉美, 徐平田, 杜賓芳, 王麗娟, 聶昌盛, 趙振橋 申請人:山東仁和堂藥業有限公司