專利名稱：一種復方聚維酮碘栓劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于獸用治療藥物的技術領域，具體涉及一種復方聚維酮碘栓劑及其制備方法和應用。
背景技術：
母豬子宮內膜炎是母豬一種常見生殖器官疾病，是引起母豬繁殖障礙的主要原因之一。一般發生于產后，在難產、子宮脫、胎衣不下時或經配種感染病原菌。引起母豬子宮內膜炎的病原菌主要為大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等。臨床癥狀主要表現為母豬體溫升高、食欲減少、泌乳減少或無乳、不發情、推遲發情、屢配不孕、陰道流出多有膿性分泌物等，母豬發生胚胎死亡、流產甚至遭淘汰。
近年來，臨床上常用于治療母豬子宮內膜炎的藥物主要有抗菌藥物(青霉素、鏈霉素、慶大霉素、制霉菌素、環丙沙星、磺胺類藥等)、中藥(益母草、蒲公英、魚腥草、黃芩、丹參、連翹等)和消毒防腐藥(高錳酸鉀、新潔爾滅、酚類和甲醛縮合物等)。使用的主要劑型有溶液劑、注射劑、粉劑、中藥散劑、混懸劑等。給藥方法主要有內服法、注射法、沖洗法和灌注法。內服與注射給藥屬于全身療法，但經吸收后在子宮內所能達到的有效藥物濃度很低，治療效果較差。溶液劑型由于采用沖洗法、灌注法給藥，需沖洗的次數多，費時費力，藥效維持時間相對較短，同時易帶來外在感染和對產道的損傷。栓劑是一種將有效藥物與適宜基質制成供腔道給藥的固體制劑，常用于局部感染治療。栓劑由于在局部的熔化速度較慢，藥物釋放速度也較緩慢，具有長效作用。栓劑的制備方法常用熱熔模制法、手工成型法、壓制法
坐寸ο聚維酮碘的化學名稱為I-乙烯基2-吡咯烷酮均聚物與碘的復合物，即由分子碘與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)結合而成的能緩慢釋放碘的水溶性高分子化合物。殺菌作用機理是由表面活性劑PVP提供的對菌膜的親和力將其所載有的碘與細胞膜和細胞膜質結合，使巰基化合物、肽、蛋白質、酶、脂質等氧化或碘化，從而達到殺菌的目的。聚維酮碘為廣譜消毒劑，對大部分細菌、真菌和病毒等均有良好的殺滅作用。具有以下優點廣譜殺滅或抑制微生物作用，對皮膚黏膜和呼吸道無刺激性和損傷，具有使組織脫水、促進創面干燥、并能擴張血管、促進血液循環和軟化、消散硬結作用。聚維酮碘在奶牛子宮內膜炎的治療上已有報道。采用子宮灌注的方法將碘伏液(25%聚維酮碘溶液)用于治療Γ3胎奶牛子宮炎，結果表明其治療輕、中度奶牛子宮內膜炎的效果優于土霉素和碘及碘化鉀液，對重度子宮內膜炎的治愈率為54. 5%，極顯著高于土霉素(0%)和碘及碘化鉀(18. 2%)，說明聚維酮碘溶液治療重度子宮內膜炎的效果較好。見[田維、朱立明、張建軍，聚維酮碘對治療奶牛子宮內膜炎的效果觀察，黑龍江畜牧獸醫，2009 (1):85-86]。有關聚維酮碘凝膠制劑用于治療奶牛子宮內膜炎的效果的結果表明，聚維酮碘凝膠治療組的有效率和治愈率分別達到98. 0%和86. 3%，而對照藥物金霉素、土霉素分別為66. 1%和33. 9%、71. 9%和31. 2%，治療組與兩對照組差異顯著，聚維酮碘凝膠對于不同病情的奶牛子宮內膜炎都能達到較好的治愈效果。見[童勤、王海瑞、張淑君等，聚維酮碘凝膠治療奶牛子宮內膜炎的效果及其影響因素研究，中國奶業協會2007年會論文集，95-98]。目前在獸醫臨床上被批準應用的聚維酮碘制劑 僅為溶液劑。現有的關于聚維酮碘藥劑治療子宮內膜炎的報道均是單一的聚維酮碘，其治療功能較單一。高錳酸鉀、雷佛奴爾等消毒防腐藥的粘膜刺激性與腐蝕性較強；土霉素、青霉素等抗生素多數已產生了較嚴重的耐藥性，加上子宮內灌注沖洗方法操作較繁瑣，不易操作。因此很有必要研究治療效果更好、更安全、使用更方便的新藥及其劑型開發。
發明內容
本發明的目的在于克服以往僅應用聚維酮碘單一藥物成分的不足，依據母豬子宮內膜炎的致病菌和病理學變化提供了一種由聚維酮碘、大黃粉和桉葉油組成的復方聚維酮碘栓劑。所述復方聚維酮碘栓劑采用聚維酮碘、大黃粉及桉葉油為活性組分，可達到安全、高效、穩定、用藥方便、給藥次數少、對環境無污染等目的。本發明的另一目的在于公開所述復方聚維酮碘栓劑的制備方法。本發明的另一目的在于公開所述復方聚維酮碘栓劑的應用。本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現
一種復方聚維酮碘栓劑，由如下按重量分數計算的組分組成
聚維酮碘3 7份，大黃粉3 7份，桉葉油5 15份，聚乙二醇1000 30^50份和聚乙二醇4000 30 50 份。配方中，聚維酮碘是一種殺菌力強、刺激性小、安全性高的消毒藥物。大黃粉具有抗菌消炎、清熱涼血、止血、散瘀止痛等功效。桉葉油為藍桉中主要的揮發油成分，有一定的防霉菌及殺菌防腐作用，常用于皮膚黏膜創面的清創和沖洗，其中含有的鞣酸對粘膜組織有收斂作用。本發明復方栓劑通過產道輸入性施藥后經融化崩解，其中的聚維酮碘組分可迅速發揮消毒殺菌作用，殺滅主要致病菌如金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等；大黃粉對子宮內膜的粘膜炎癥部位發揮清涼止血、散瘀止痛等作用；桉葉油成分則對子宮粘膜創面發揮清創、收斂與止血功效。三種成分聯合應用，可對母豬子宮內膜炎發生后的病原以及病變起到標本兼治功效。已經臨床試驗證實，本發明復方栓劑的療效要明顯優于其它各種單方的聚維酮碘溶液劑、凝膠劑和栓劑等，能快速殺滅致病菌、制止流膿出血和修復損傷粘月旲，提聞愈后一次性受胎率。本發明所述的聚乙二醇1000和聚乙二醇4000是作為復方栓劑的賦形劑與潤滑劑。作為一種優選方案，所述復方聚維酮碘栓劑，是由經優選按重量分數計算的組分組成聚維酮碘5份，大黃粉5份，桉葉油10份，聚乙二醇1000 40份和聚乙二醇4000 40份。作為一種優選方案，所述復方聚維酮碘栓劑，是由經優選按重量分數計算的組分組成聚維酮碘3. 5份，大黃粉3. 5份，桉葉油13份，聚乙二醇1000 40份和聚乙二醇400040份。作為一種優選方案，所述復方聚維酮碘栓劑是制成為粒重在7. 0g±0. 35g范圍內的栓劑。
所述復方聚維酮碘栓劑的外觀呈棕紅色。所述復方聚維酮碘栓劑的制備方法，采用熱熔模制方法制備先將聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔化，形成基質；再依次聚維酮碘和大黃粉、胺葉油均勻分散在基質中，最后將所得混合物傾入金屬模具中，冷卻，脫模即得。作為一種優選方案，所述復方聚維酮碘栓劑的制備方法，包括如下步驟
(I)按配方組分稱取過80目篩后的聚維酮碘原粉和大黃粉，待用；
(2)按配方組分各稱取聚乙二醇1000 和聚乙二醇4000，加入配料容器中加熱使熔化，形成基質；
(3)將稱好的聚維酮碘原粉和大黃粉加入到步驟(2)熔化的基質中，攪拌均勻；
(4)按配方組分將桉葉油加入到步驟(3)攪拌后的混合物中，繼續攪拌均勻；
(5)將步驟(4)攪拌均勻后趁熱倒入栓模中；
(6)將步驟(5)栓模放置在冷柜(Γ4°C溫度下冷卻；
(7)取出進行脫模與包裝。所述復方聚維酮碘栓劑作為治療母豬子宮內膜炎藥劑中的應用。所述復方聚維酮碘栓劑的使用方法，為采用產道內輸入性給藥方式，將栓劑放置在特制輸入器的半圓漏斗形頂端，由母豬產道內導入至子宮角處。每次施藥廣2粒栓劑，間隔3天再給藥一次。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果
本發明公開一種復方聚維酮碘栓劑，其拓寬了獸醫臨床上聚維酮碘的應用劑型，另一方面，聚維酮碘、大黃粉和桉葉油組成的復方栓劑比單一使用聚維酮碘的單方溶液劑、凝膠劑以及栓劑具有更好的療效，可達到安全、高效、穩定、用藥方便、給藥次數少、對環境無污染等目的，對臨床用藥和獸藥藥劑發展都有重要的意義。
圖I為本發明所述復方聚維酮碘栓劑的外型；
圖2為本發明所述復方聚維酮碘栓劑在使用時所配合的輸入器；
圖3為給藥現場圖。
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，但具體實施例并不對本發明作任何限定。實施例I
復方聚維酮碘栓劑配方組分如下聚維酮碘50 g，大黃粉50 g，桉葉油100 g，聚乙二醇 1000 400g 和聚乙二醇 4000 400g。制備方法如下
(1)稱取過80目篩后的聚維酮碘原粉50g和大黃粉50g，待用；
(2)稱取聚乙二醇1000400g和聚乙二醇4000 400g，加入配料容器中加熱使熔化，形成基質；
(3)將步驟(I)稱好的聚維酮碘原粉和大黃粉加入到步驟(2)熔化的基質中，攪拌均勻；
(4)將桉葉油IOOg加入到步驟(3)攪拌后的混合物中，繼續攪拌均勻；
(5)將步驟(4)攪拌均勻后趁熱倒入栓模中；
(6)將步驟(5)栓模放置在冷柜中(Γ4°C溫度下冷卻；
(7)取出，進行脫模與包裝。實施例2
復方聚維酮碘栓劑配方組分如下聚維酮碘35 g，大黃粉35 g，桉葉油130 g，聚乙二醇 1000 400g 和聚乙二醇 4000 400g。制備方法如下
(1)稱取過80目篩后的聚維酮碘原粉35g和大黃粉35g，待用；
(2)稱取聚乙二醇1000400g和聚乙二醇4000 400g，加入配料容器中加熱使熔化，形成基質；
(3)將步驟(I)稱好的聚維酮碘原粉和大黃粉加入到步驟(2)熔化的基質中，攪拌均 勻；
(4)將桉葉油130g加入到步驟(3)攪拌后的混合物中，繼續攪拌均勻；
(5)將步驟(4)攪拌均勻后趁熱倒入栓模中；
(6)將步驟(5)栓模放置在冷柜中(Γ4°C溫度下冷卻；
(7)取出，進行脫模與包裝。實施例3 對母豬子宮內膜炎主要致病菌的體外抑菌試驗
本實施例以上述實施例I和實施例2配方組分制得的復方制劑進行實驗。通過對臨床母豬子宮內膜炎病原菌的分離培養與鑒定后，對主要致病菌的體外抑制作用進行評價。選擇廣東省內多個豬場的疑似母豬子宮內膜炎的病例，在確診后進行病料采集。操作如下采樣前先用溫水清洗、75%酒精棉球消毒后，用滅菌輸精管無菌操作取子宮分泌物進行主要致病菌的分離與鑒定涂片鏡檢、厭氧增菌培養、有氧增菌培養與細菌鑒定。根據鑒定結果，疑似子宮內膜炎的主要致病菌依次為金葡菌、鏈球菌、綠膿桿菌和大腸桿菌。菌液與藥物制備將分離的主要致病菌接種于肉湯培養液培養后以平板法計數，用滅菌生理鹽水稀釋至106CFU/ml備用。取一粒復方聚維酮碘栓劑，準確稱重后加熱攪拌使完全溶解、過濾定容得到藥液濃度為800 μ g/mL,再稀釋成系列梯度濃度，另以相當含量的聚維酮碘原粉為對照比較。最小抑菌濃度(MIC)測定采用試管兩倍稀釋法分別測定復方栓劑溶液對四種主要致病菌的MIC值(見[戴自英，臨床抗菌藥物學，北京人民衛生出版社，1985，377-378])。結果表明(1)實施例I的復方聚維酮碘栓劑制得的藥液對以上金葡菌、鏈球菌、綠膿桿菌和大腸桿菌等四種病原菌的MIC分別達到6. 25 12. 5μ g/mL、6. 25^12. 5 μ g/mL、3. 125 6. 25 μ g/mL和I. 563 6. 25μ g/mL ；(2)實施例2復方聚維酮碘栓劑制得的藥液對以上四種病原菌的MIC分別達至IJ 12. 5μ g/mL、6. 25 12. 5 μ g/mL、3. 125 12. 5 μ g/mL和I. 563飛.25 μ g/mL ；(3)由聚維酮碘原粉制得的藥液對以上四種病原菌的MIC分別為12. 5^25. O μ g/mL, 12. 5 μ g/mL,6. 25 12. 5μ g/mL 和 6· 25 12. 5 μ g/mL。本發明由聚維酮碘、大黃粉和桉葉油組成的復方聚維酮碘栓劑對母豬子宮內膜炎主要致病菌具有良好的殺滅作用，MIC值均小于單獨應用聚維酮碘粉。實施例4 對母豬粘膜的局部刺激性試驗
本實施例以上述實施例I和實施例2配方組分制得的制劑進行實驗。為評價復方聚維酮碘栓劑的刺激性，選擇母豬為試驗動物進行對子宮粘膜的局部刺激性試驗。選擇8頭3飛胎次產后健康母豬，按正常給藥方式每次分別投入本發明實施例I和實施例2的復方聚維酮碘栓劑各I粒和各2粒，間隔3天重復I次。觀察內容為(I)母豬有無不適的刺激反應，包括疼痛、不安、流出渾濁分泌物、陰部局部紅腫等；(2)在第二次給藥后第3天時各宰殺I頭母豬，分離子宮剖解，先肉眼觀察，再取3個不同部位子宮粘膜組織進行病理學檢查。試驗結果表明，給予本發明實施例I和實施例2的復方聚維酮碘栓劑I粒和2粒的各兩頭母豬在臨床上均無明顯不安表現，未見到陰道口流出渾濁分泌物。經宰殺后剖解子宮觀察，每次施藥2粒劑量的母豬子宮粘膜未見明顯的紅腫、充血或出血現象。表明本發 明復方栓劑在臨床上按廣2粒給藥，間隔3天重復I次給藥，對母豬子宮內粘膜均無任何刺激性作用。實施例5 對母豬子宮內膜炎的臨床療效試驗
本實驗例以上述實施例I和實施例2配方組分制得的復方聚維酮碘栓劑進行實驗。為評價本發明復方聚維酮碘栓劑對母豬子宮內膜炎的臨床治療效果，按農業部第1247號公告《抗菌藥物II、111期臨床藥效評價試驗指導原則》的要求，在廣東省內中大型豬場選擇母豬臨床型子宮內膜炎的自然病例進行臨床療效試驗評價。在廣東省內4個大中型豬場7個月期間內選擇160頭疑似患子宮內膜炎的母豬，在進行確診后分別按母豬子宮內一次投放實施例I和實施例2栓劑各I粒和2粒，并設置單方聚維酮碘栓劑對照組(按實施例I和實施例2制備工藝制得，不含大黃粉和桉葉油成分，給藥劑量為每次2粒)和10% 土霉素溶液對照組(一次注入25mL)，均在第3天重復用藥I次進行處理治療。觀察內容包括有無不適的刺激反應表現；用藥后第11天內，觀察并記錄與比較母豬精神與食欲、陰道分泌物(量、顏色，粘稠等)情況；母豬斷乳后發情、配種及陰道分泌物等情況；治愈率、有效率、無效率等指標。主要指標見表I。結果表明(1)各母豬給予復方栓劑后均未表現不適、不安等反應，在用藥后第2^3天均有明顯好轉，二次用藥療效良好，對治愈后母豬一次受胎率均無影響。實施例I和實施例2制得的復方栓劑按每次2粒給藥的療效稍優于I粒給藥；(2)經制得的單方聚維酮碘栓劑療效比復方栓劑差，表現為流出膿性分泌物較持久并輕度帶血，粘膜充血較嚴重，粘膜收斂修復較慢，愈后一次性受胎率低于復方栓劑組。表I復方聚維酮碘栓對母豬子宮內膜炎的臨床治療效果
權利要求
1.一種復方聚維酮碘栓劑，其特征在于，由如下按重量分數計算的組分組成 聚維酮碘3 7份，大黃粉3 7份，桉葉油5 15份，聚乙二醇1000 30^50份和聚乙二醇4000 30 50 份。
2.如權利要求I所述復方聚維酮碘栓劑，其特征在于，由如下按重量分數計算的組分組成聚維酮碘5份，大黃粉5份，桉葉油10份，聚乙二醇1000 40份和聚乙二醇4000 40份。
3.如權利要求I所述復方聚維酮碘栓劑，其特征在于，由如下按重量分數計算的組分組成聚維酮碘3. 5份，大黃粉3. 5份，桉葉油13份，聚乙二醇1000 40份和聚乙二醇400040份。
4.如權利要求廣3中任意一項權利要求所述復方聚維酮碘栓劑，其特征在于，每粒栓劑的重量在7. 0g±0. 35g范圍內。
5.權利要求廣3中任意一項權利要求所述復方聚維酮碘栓劑的制備方法，其特征在于，采用熱熔模制方法制備先將聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔化，形成基質；再依次將聚維酮碘和大黃粉、桉葉油均勻分散在基質中，最后將所得混合物傾入金屬模具中，冷卻，脫模即得。
6.如權利要求5所述制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (I)按配方組分稱取過80目篩后的聚維酮碘原粉和大黃粉，待用； (2)按配方組分各稱取聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，加入配料容器中加熱使熔化，形成基質； (3)將稱好的聚維酮碘原粉和大黃粉加入到步驟(2)熔化的基質中，攪拌均勻； (4)按配方組分將桉葉油加入到步驟(3)攪拌后的混合物中，繼續攪拌均勻； (5)將步驟(4)攪拌均勻后趁熱倒入栓模中； (6)將步驟(5)栓模放置在冷柜(Γ4°C溫度下冷卻； (7)取出，進行脫模與包裝。
7.權利要求廣4中任意一項權利要求所述復方聚維酮碘栓劑是作為治療母豬子宮內膜炎的藥劑。
全文摘要
本發明公開一種復方聚維酮碘栓劑及其制備方法和應用。以上所述復方聚維酮碘栓劑由如下按重量分數計算的組分組成聚維酮碘3~7份，大黃粉3~7份，桉葉油5~15份，聚乙二醇100030~50份和聚乙二醇400030~50份。所述復方栓劑的制備方法為通過熱熔模制方法制備先將聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔化，形成基質；再依次將聚維酮碘和大黃粉、桉葉油均勻分散在基質中，最后將所得混合物傾入金屬模具中，冷卻，脫模即得。以上所述復方聚維酮碘栓劑，拓寬了獸醫臨床上聚維酮碘的應用劑型，其對母豬子宮內膜炎有良好的治療效果，可達到安全、高效、穩定、用藥方便、給藥次數少、對環境無污染等目的，對臨床用藥和獸藥藥劑發展都有重要的意義。
文檔編號A61K31/79GK102846725SQ201210075468
公開日2013年1月2日 申請日期2012年3月21日 優先權日2012年3月21日
發明者孫永學, 曾東平, 曾振靈, 劉雅紅, 黃顯會 申請人:華南農業大學