專利名稱：一種治療白脈病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藏藥，具體涉及一種治療神經系統疾病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
二十五味珊瑚丸是傳統藏藥的經典方劑，公元18世紀由藏醫學創使人宇拓 元丹貢布創制，載于所著《四部醫典》，被《中國藥典》2000版收藏。此方沿用近三百年，臨床療效卓越具有清熱定驚、開竅通絡、止痛等功效。用于治療“白脈病”，癥見神志不清，身體麻木，頭暈目眩，腦部疼痛，血壓不調，頭痛、癲癇及各種神經性疼痛。其藏文譯音為“球瑪爾尼阿日布”。適應癥為1、心腦血管系統腦震蕩及后遺癥，腦血栓及后遺癥，腦栓塞及后遺癥、腦血管痙攣、腦供血不足、腦動脈硬化、老年癡呆癥，中風，癱瘓，高血壓，高血脂，冠心病，各種原因引起的癲癇和驚風等。2、神經系統種植神經功能紊亂，神經性官能癥，面神經麻痹，三叉神經痛，坐骨神經痛，神經性頭痛，各類神經性障礙，各類神經性炎癥等。3、高血壓有高血壓史，伴有高血壓史，伴頭暈、頭痛、耳鳴、失眠、急噪易怒等表現。本品對于原發性高血壓有迅速而持久的降壓作用，對于血壓的調節，作用穩定。4、其他系統風士濕類風濕關節炎，腰椎間盤突出，腰肌勞損，肩周炎，頸椎炎，骨質增生，急慢性軟組織損傷，外傷致骨折，挫傷等原因的各種疼痛。由于歷史、地域的局限性，傳統藏藥材及其加工炮制、藏藥生產的基源、方法和技術較為混亂，劑型簡單，使用方法因人、因地而異。目前，國內批準生產二十五味珊瑚丸的企業僅有10家，都為傳統的水丸劑，但是制備的制劑具有產品表面粗糙、丸重差異比較大、溶出度不符合規定、微生物超標等缺點，歸結原因如下I、粉碎篩粉設備落后，無法對藥材進行超微粉碎和對超微藥粉做粒徑分級，致使原劑型產品表面粗糙，服用口感差，保質期限短，攜帶使用受到限制等。更為重要的是由于藥粉的粒度大，藥物的溶出和生物利用度差，顯效慢，療效低，很難符合現代制劑的“三小三效”原則。
2、制丸方法多為手工泛丸，由于設備落后，致使丸重差異較大，不符合藥品標準丸重差異限度的規定。同時由于工藝技術相當落后，產品的溶散時限亦不符合現代產品標準的規定等缺點，并且水泛丸批生產周期長，一般在7-15天，生產成本高，產品化程度低。3、由于原產品丸劑多為手工生產，設備落后，丸劑的微生物指標很難達標，直接影響產品的發展。二十五味珊瑚丸產品很難符合法規的要求，已經不適應現代人們的生活方式。因此，需要對二十五味珊瑚丸的工藝進行改進。
發明內容
本發明的目的是為了克服現有技術的缺點而提供的一種治療神經系統疾病的藥物組合物。
本發明提供的治療神經系統疾病的藥物組合物，由以下重量份的原料藥制成訶子50-150份、木香15-100份、藏菖蒲5-50份、鐵棒錘(別名雪上一枝蒿)20-60份、磨香0. 5-8份、珍珠母150-350份、珊瑚20-70份、珍珠10_50份、青金石15-80份、丁香20-60份、肉豆蘧10-50份、磁石10-50份、沉香30-100份、紫菀20-120份、禹糧土(別名禹余糧)10-50份、木橘15-60份、芝麻5-50份、獐牙菜10_50份、爐甘石30-120份、銀朱(異名靈砂)3-25份、龍骨10-60份、羊腦石25-70份、紅花10-50份、甘草50-150份、打箭菊(藏藥名阿夏塞爾郡)30-150份，其藥物組合物的制備方法包括以下步驟將原料藥粉碎成0. 1-50微米的微粉。優選地，所述藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子125份、木香17. 5份、藏菖蒲11. 5份、鐵棒錘37. 5份、麝香6份、珍珠母300 份、珊瑚50份、珍珠30份、青金石50份、丁香25份、肉豆蘧25份、磁石25份、沉香30份、紫菀30份、禹糧土 30份、木橘30份、芝麻30份、獐牙菜30份、爐甘石50份、銀朱15份、龍骨30份、羊腦石30份、紅花50份、甘草50份、打箭菊50份。優選地，所述藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子95份、木香25份、藏菖蒲15份、鐵棒錘35份、麝香2份、珍珠母150份、珊瑚60份、珍珠50份、青金石20份、丁香55份、肉豆蘧30份、磁石10份、沉香80份、紫菀100份、禹糧土 10份、木橘50份、芝麻15份、獐牙菜25份、爐甘石30份、銀朱20份、龍骨60份、羊腦石50份、紅花30份、甘草75份、打箭菊125份。優選地，所述藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子105份、木香15份、藏菖蒲35份、鐵棒錘20份、麝香8份、珍珠母200份、珊瑚50份、珍珠40份、青金石80份、丁香25份、肉豆蘧15份、磁石30份、沉香95份、紫菀80份、禹糧土 30份、木橘15份、芝麻45份、獐牙菜20份、爐甘石60份、銀朱5份、龍骨15份、羊腦石30份、紅花45份、甘草125份、打箭菊40份。優選地所述芝麻優選為白芝麻。所述方法中，先將除麝香和紅花之外的原料粉碎成細粉，再加入麝香和紅花，混合均勻，經粉碎成0. 1-50微米的微粉。優選地，所述粉碎方法為超微粉碎。所述粒徑優選為0. 1-40微米，進一步優選為0. 1-30微米，更進一步優選為0. 1-20微米，更進一步優選為0.1-10微米，更進一步優選為0. 1-1微米。本發明所述的重量份可以是U g、mg、g、kg等醫藥領域公知的重量單位。本發明還提供了含上述藥物組合物的制劑，所述制劑由藥物組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑組成。所述制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或口服液；所述藥學上可接受的載體或稀釋劑是指藥學領域常規的藥物載體，選自填充劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑中的一種或幾種。所述填充劑選自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素或葡萄糖等；其加入量為原料藥總重量的0. 5% -70%，優選為5-60% ；所述粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、淀粉、糊精、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；所述纖維素衍生物優選為羧甲基纖維素，加入量為原料藥總重量的O. 5% -7%，優選1-5 ；所述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；其加入量為原料藥總重量的O. 5% -25%，優選為1-20%，進一步優選為1%、3%或是4. 5% ；所述潤滑劑選自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸鈣、碳酸氫鈉、微粉硅膠、氫氧化鋁、滑石粉或硬脂酸鎂；其中加入量為原料藥總重量的O. 5% -3%，優選O. 7-1. 5%，進一步優選為O. %Λ. 2%或是 I. 5%。上述的藥物組合物或所述的制劑在制備治療白脈病的藥物中的應用，所述白脈病 優選為急、慢性高血脂、眩暈，及防治腦缺血或是腦梗塞引起的腦部組織神經系統的損傷
坐寸ο本發明提供的藥物組合物的擬臨床用量為lg/d。本發明提供的治療神經系統疾病的藥物組合物具有以下優點I、本發明提供的藥物組合物是在原二十五味珊瑚丸的基礎上進行的工藝改進，將原料藥粉碎成O. 1-50微米，制備的新劑型，解決了傳統丸劑(傳統丸劑的粉碎粒徑是80目，即200微米)表面粗糙、丸重差異較大、崩解度差、水分超標、微生物超標等工藝難題，同時縮短了批生產周期，成本相對較低，產業化、機械化程度高，符合了現代制藥技術及法規的要求，適應了現代人們的生活方式。2、本發明通過進行動物藥效學和毒理學試驗，對二十五味珊瑚丸新舊工藝作用強度進行了對比研究，結果證明本發明超微粉制備工藝與原工藝相比，新工藝的用藥劑量僅為老工藝的一半，即原用藥量為2g/d，現用藥量lg/d，這對于提高藏藥水平，增強療效，節約寶貴的藏藥資源，均具有十分重要的意義。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例I :治療神經系統疾病的片劑I、原料藥訶子95g、木香25g、藏菖蒲15g、鐵棒錘35g、磨香2g、珍珠母150g、珊瑚60g、珍珠50g、青金石20g、丁香55g、肉豆蘧30g、磁石10g、沉香80g、紫斃100g、禹糧土10g、木橘50g、芝麻15g、猜牙菜25g、爐甘石30g、銀朱20g、龍骨60g、羊腦石50g、紅花30g、甘草75g、打箭菊125g,合計I. 217kg。2、制備方法將二十五味原料藥超微粉碎成10微米的微粉，加入淀粉200g，羧甲基纖維素鈉22g、硬脂酸鎂Sg和微晶纖維素180g，按照常規工藝制成片劑。實施例2 :治療神經系統疾病的膠囊劑I、原料藥訶子125g、木香17. 5g、藏菖蒲11. 5g、鐵棒錘37. 5g、磨香6g、珍珠母300g、珊瑚50g、珍珠30g、青金石50g、丁香25g、肉豆蘧25g、磁石25g、沉香30g、紫斃30g、禹糧土 30g、木橘30g、芝麻30g、猜牙菜30g、爐甘石50g、銀朱15g、龍骨30g、羊腦石30g、紅花50g、甘草50g、打箭菊50g,合計1157. 5g。2、制備方法將除麝香和紅花之外的原料藥粉碎成細粉，然后加入麝香和紅花，混合均勻，將混合物經超微粉技術制成15微米的超微粉，加入淀粉300g，交聯羧甲基纖維素鈉22g、硬脂酸鎂IOg和微晶纖維素200g，按照等量遞加法混合均勻，分裝，制成膠囊劑。
實施例3 治療神經系統疾病的口服液I、原料藥訶子105g、木香15g、藏菖蒲35g、鐵棒錘20g、磨香8g、珍珠母200g、珊瑚50g、珍珠40g、青金石80g、丁香25g、肉豆蘧15g、磁石30g、沉香95g、紫斃80g、禹糧土30g、木橘15g、芝麻45g、猜牙菜20g、爐甘石60g、銀朱5g、龍骨15g、羊腦石30g、紅花45g、甘草125g、打箭菊40g,合計1230g。2、制備方法將上述除麝香和紅花之外的原料藥粉碎成細粉，然后加入麝香和紅花，混合均勻，將混合物經超微粉技術制成0. 1-50微米的超微粉，加入加入淀粉300g，羧甲基纖維素鈉22g、硬脂酸鎂40g和微晶纖維素360g，按照常規工藝制成口服液。實施例4 :治療神經系統疾病的糖漿I、原料藥訶子150g、木香100g、藏菖蒲50g、鐵棒錘60g、磨香8g、珍珠母350g、 珊瑚70g、珍珠50g、青金石80g、丁香60g、肉豆蘧50g、磁石50g、沉香100g、紫斃120g、禹糧土 50g、木橘60g、芝麻50g、猜牙菜50g、爐甘石120g、銀朱25g、龍骨60g、羊腦石70g、紅花50g、甘草150g、打箭菊150g,合計2133g。2、制備方法將上述除麝香和紅花之外的原料藥粉碎成細粉，然后加入麝香和紅花，混合均勻，將混合物經超微粉技術制成20微米的超微粉，加入淀粉350g，羧甲基纖維素鈉30g、硬脂酸鎂45g和微晶纖維素300g，按照常規工藝制成糖漿。實施例5 :治療神經系統疾病的顆粒劑I、原料藥訶子12. 5g、木香37. 5g、藏菖蒲12. 5g、鐵棒錘5g、磨香2. 5g、珍珠母375g、珊瑚50g、珍珠25g、青金石37. 5g、丁香50g、肉豆蘧25g、磁石25g、沉香75g、紫斃50g、禹糧土 25g、木橘37. 5g、芝麻12. 5g、獐牙菜5g、爐甘石75g、銀朱7. 5g、龍骨25g、羊腦石62. 5g、紅花25g、甘草125g、打箭菊75g，合計1257. 5。2、制備方法將上述除麝香和紅花之外的原料粉碎成細粉，再加入麝香和紅花，混合均勻，經超微粉技術制成10微米的超微粉，加入淀粉200g，羧甲基纖維素鈉32g、硬脂酸鎂20g和微晶纖維素180g，等量遞加法混合均勻，分裝，制成顆粒劑。實驗例藥效實驗I、實驗目的實施例I制備的本發明藥物組合物與原工藝所得的藥物組合物對高脂血癥模型脂類代謝的影響及抗眩暈作用的實驗研究。2、實驗材料2. I實驗動物昆明種小白鼠，體重19_21g，雌雄均用；wistar大鼠，體重160_180g,雌雄均用；豚鼠，體重240_280g，雌雄均用。所有動物均購于湖北武漢動物實驗研究中心。2. 2 藥物原工藝藥物二十五味珊瑚丸購于西藏日喀則地區天知藥業有限公司專利藥物取實施例I原料藥得到本發明藥物組合物超微粉，加入常規輔料按照常規工藝制成片劑。2. 3 試劑
膽固醇(TC)購自中國上海新興化工試劑研究所；高密度脂蛋白膽固醇(HDL)試劑盒、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)試劑盒、膽固醇試劑盒、三酰甘油(TG)試劑盒，購自北京中生生物工程高技術公司。3、實驗方法3. I對小鼠急性高脂血 癥的影響取小鼠132只，隨機分為6組空白組，模型組，原工藝藥物組(直接粉碎的粒徑為200微米，給藥劑量為O. 6g/kg)、試驗I低、中、高劑量組(實施例I的藥物，給藥劑量分別為O. 15、0. 3、0. 6g/kg)。每天給藥I次,連續給藥10天。末次給藥前16小時于小鼠腹腔注射75%蛋黃乳液O. 5ml/只(空白對照組同時注射同體積的生理鹽水)，同時將動物饑餓。末次給藥后I小時將小鼠斷頭取血，離心，按試劑盒方法測TC、TG含量。3. 2對大鼠慢性高脂血癥的影響取大鼠110只，隨機分為6組空白組，模型組，原工藝藥物組(直接粉碎的粒徑為200微米，給藥劑量為O. 6g/kg)、試驗I低、中、高劑量組(實施例I的藥物，給藥劑量分別為O. 15、0. 3、0. 6g/kg),每天給藥I次,連續給藥32天。給藥同時，除空白對照組外其余各組動物均喂食10%豬油+4%膽固醇+0. 2%甲基硫氧噴吮+85%基礎飼料制成的高脂飼料，空白對照組喂食正常飼料。末次給藥后24小時，將大鼠以水合氯醛300mg/kg腹腔刁注射麻醉，腹主動脈取血，測TC、TG、HDL、LDL、FFA、MDA的含量。3. 3對眩暈動物模型的影響取豚鼠50只，隨機分為5組空白組，原工藝藥物組(直接粉碎的粒徑為200微米，給藥劑量為O. 6g/kg)、試驗I低、中、高劑量組(實施例I的藥物，給藥劑量分別為O. 15、O. 3、0. 6g/kg)。每天給藥I次,連續給藥10天。末次給藥后I小時于豚鼠外耳道內4-5mm處快速注入20 μ I/只三氯甲烷，在其后20、40、60分鐘分別仔細觀察，以動物眼球震頗次數、頭搖擺次數為觀察指標，每次觀察時間為I分鐘。 3. 4對神經系統損傷動物模型的影響取健康清潔級SD大鼠60只，隨機分成6組，缺血再灌注組，假手術組，原工藝藥物組(直接粉碎的粒徑為200微米，給藥劑量為O. 6g/kg)、試驗I低、中、高劑量組(實施例I的藥物，給藥劑量分別為O. 15,0. 3,0. 6g/kg)。除假手術組外，都在麻醉下采取雙側頸總動脈夾閉，夾閉30分鐘后松開再灌注24小時，用免疫組化法測定腦組織中的熱休克蛋白的表達。3. 5統計學處理實驗數據以I ± s表示，采用SPSS軟件，組間比較用方差分析，兩組間比較用q檢驗，以P < O. 05為差異有顯著性。4、結果4. I對小鼠急性聞脂血癥的影響見表I表I :對急性高脂血癥小鼠血中TC、TG含量的影響(x±s)
權利要求
1.一種治療白脈病的藥物組合物，由以下重量份的原料藥制成訶子50-150份、木香15-100份、藏菖蒲5-50份、鐵棒錘20-60份、麝香O. 5-8份、珍珠母150-350份、珊瑚20-70份、珍珠10-50份、青金石15-80份、丁香20-60份、肉豆蘧10-50份、磁石10-50份、沉香30-100份、紫菀20-120份、禹糧土 10-50份、木橘15-60份、芝麻5_50份、獐牙菜10_50份、爐甘石30-120份、銀朱3-25份、龍骨10-60份、羊腦石25-70份、紅花10-50份、甘草50-150份、打箭菊30-150份，該藥物組合物的制備方法包括以下步驟將原料藥粉碎成O. 1-50微米的微粉。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子125份、木香17. 5份、藏菖蒲11. 5份、鐵棒錘37. 5份、麝香6份、珍珠母300份、珊瑚50份、珍珠30份、青金石50份、丁香25份、肉豆蘧25份、磁石25份、沉香30份、紫菀30份、禹糧土 30份、木橘30份、芝麻30份、獐牙菜30份、爐甘石50份、銀朱15份、龍骨30份、羊腦石30份、紅花50份、甘草50份、打箭菊50份。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子95份、木香25份、藏菖蒲15份、鐵棒錘35份、麝香2份、珍珠母150份、珊瑚60份、珍珠50份、青金石20份、丁香55份、肉豆蘧30份、磁石10份、沉香80份、紫菀100份、禹糧土 10份、木橘50份、芝麻15份、獐牙菜25份、爐甘石30份、銀朱20份、龍骨60份、羊腦石50份、紅花30份、甘草75份、打箭菊125份。
4.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由以下重量份的原料藥制成訶子105份、木香15份、藏菖蒲35份、鐵棒錘20份、麝香8份、珍珠母200份、珊瑚50份、珍珠40份、青金石80份、丁香25份、肉豆蘧15份、磁石30份、沉香95份、紫菀80份、禹糧土 30份、木橘15份、芝麻45份、獐牙菜20份、爐甘石60份、銀朱5份、龍骨15份、羊腦石30份、紅花45份、甘草125份、打箭菊40份。
5.根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述方法中，先將除麝香和紅花之外的原料粉碎成細粉，再加入麝香和紅花，混合均勻，粉碎成O. 1-50微米的微粉。
6.根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述粒徑優選為O.1-40微米，進一步優選為O. 1-30微米，更進一步優選為O. 1-20微米，更進一步優選為O. 1-10微米，更進一步優選為O. 1-1微米。
7.根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉碎方法為超微粉碎。
8.含權利要求1-7任一項所述的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述制劑由藥物組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑組成。
9.根據權利要求8所述的制劑，其特征在于，所述制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、或口服液。
10.權利要求1-7任一項所述的藥物組合物或權利要求8或9所述的制劑在制備治療白脈病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種治療白脈病的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物是對二十五味珊瑚丸的工藝進行改進，是將二十五味藥物粉碎成0.1-50微米的微粉。本發明還涉及含上述藥物組合物的制劑。實驗表明，本發明提供的藥物組合物解決了傳統丸劑表面粗糙、丸劑差異較大、崩解度差、水分超標、微生物超標等工藝難題，同時縮短了制劑的生產周期，成本相對較低，產業化、機械化程度高，符合了現代制藥技術和法規的要求，使用方便，療效更優。
文檔編號A61K36/888GK102631504SQ20121007558
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月21日 優先權日2012年3月21日
發明者王智森, 高飛 申請人:王智森