專利名稱：一種羅紅霉素控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是一種抗生素類制劑技術，具體地說是一種羅紅霉素控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
羅紅霉素(Roxithromycin)，其化學名稱為9-
-肟基]紅霉素。其結構式如下
分子式為C41H76N2015，分子量為837. 03。
羅紅霉素是一種半合成的大環內酯類抗生素，一般用于治療呼吸道、尿道和軟組織感染。羅紅霉素是紅霉素的衍生物，同樣含有十四元環的內酯環，但是一條氮-肟側鏈連接到了內酯環上，抗菌作用比紅霉素強6倍。
目前已上市羅紅霉素片劑和膠囊劑的成人口服劑量為300mg/d。成人一次150mg，一日2次；也可一次300mg，一日1次。要求空腹口服。一般療程為5 12日。口服吸收好，單劑量口服羅紅霉素150mg后約2小時達血藥峰濃度(CmaX)6. 6 7. 9mg/L，血消除半衰期(tl/2)為8. 4 15. 5小時。江蘇豪森藥業股份有限公司研發生產的羅紅霉素緩釋片300mg, 一天一次給藥，且控制藥物釋放速度，維持體內藥物水平，大大降低了服用次數，提高患者依從性。但是因為該緩釋片為骨架片，不可以分割服用，不適用于兒童或吞咽困難患者的需求。
羅紅霉素普通片或普通膠囊說明書規定應空腹口服；應在餐前1小時或餐后3 4小時與水同服；進食可使生物利用度下降約一半。這可能和羅紅霉素的溶解度PH依賴性有關。進食后胃內PH迅速從1增加至4左右，羅紅霉素的溶解度和溶解速率迅速降低，嚴重影響體內吸收。也可能跟食物種類有關，因為羅紅霉素本身為脂溶性藥物，食物中的脂肪含量影響其在體內的競爭性溶解，從而影響吸收。由此可見，改善制劑中羅紅霉素的有效釋放量和釋放速率可以改善其吸收利用度，改善進食引起的藥物溶解吸收不足的問題，可放寬藥物服用的限制，顯然更能順應長時間服用的需求，且降低因為錯過最佳服用時間補服卻效果不佳的問題。 羅紅霉素屬于時間依賴型抗菌藥物，即在藥物達到某一濃度以上時，其殺菌效與藥物和細菌接觸的時間成正比，即時間愈長殺菌效率愈高。羅紅霉素普通制劑服用后迅速達到有效濃度以上，但血藥峰谷波動大。羅紅霉素緩釋片能較長時間使血藥濃度維持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制劑若能迅速達到有效藥物濃度且較長時間維持在該濃度之上，則可快速起效且長時間有效。江蘇豪森藥業股份有限公司專利02148748公開了一種口服羅紅霉素控釋制劑，該制劑通過水溶性高分子為基礎的溶蝕釋放機制釋放。專利02117485公開了一種羅紅霉素緩釋小丸膠囊及其制備方法，可以在較長時間內維持較高殺菌濃度的羅紅霉素、可以降低副作用。公開專利CN 1012M217A制備了一種骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，可以延緩藥物釋放，降低緩釋微丸的密度，延長緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，提高藥物的生物利用度。上述已經授權專利或公開的專利申請分別從減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、提高生物利用度、降低副作用的角度對羅紅霉素進行了制劑學改進，但沒有涉及起效快的同時保持血藥濃度平穩的研究，也沒有涉及改善進食限制的研究，同時存在無法分割服用的問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術現狀，而提供能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效殺菌濃度維持時間、降低副作用且相比已有緩釋制劑能更快達到有效血藥濃度以及釋藥規律更具重現性和一致性并能降低進食影響、實現分割服用的一種羅紅霉素控釋制劑及其制備方法。本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為一種羅紅霉素控釋制劑，該控釋制劑為由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑；
上述控釋羅紅霉素組分中羅紅霉素與速釋羅紅霉素組分中羅紅霉素質量比為60:40 75:25 ；
上述控釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為41. 9% 50.7%、填充劑為四.0% ；34. 9%、表面活性劑為0.3% 1.0%、pH調節劑為2. 4 % 5. 8 %、粘合劑為1. 0 % 3. 3%、隔離層包衣材料為1. 9 % 2. 3 %、控釋包衣材料為4. 9 % 7. 9 %、致孔劑為0% 0. 7%、增塑劑為0% 1. 4%、保護層包衣材料為2. 3% 3. 0%、抗粘劑為1. 2% 7. 0% ；
上述速釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為13. 8% 27.2%、填充劑為61. 2% 78. 4%、表面活性劑為0.3% 1.5%、pH調節劑為1. 6 % 5. 7 %、崩解劑為4. 5% 7. 7%、潤滑劑為0. 2% 0. 5%。為優化上述技術方案，采取的措施還包括
上述的羅紅霉素控釋制劑，由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分質量比為35:65 50:50。上述的控釋羅紅霉素組分，所述的填充劑為微晶纖維素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或一種以上的混合；
所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；
所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合；
所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或一種以上的混合；
所述的隔離層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上的混合；
所述的控釋包衣材料為聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上混合；
所述的致孔劑為乳糖、聚乙二醇、聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或一種以上混合；所述的保護層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上混合；
所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或一種以上混合。上述的速釋羅紅霉素組分，所述的填充劑為淀粉乳糖復合物、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、磷酸氫鈣中的一種或一種以上混合；
所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；
所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合；
所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉納、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或一種以上混合；
所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上混合。上述的羅紅霉素控釋制劑，控釋微丸的直徑為200 μ m 800 μ m,優選控釋微丸的直徑為300 μ m 700 μ m,更優選控釋微丸的直徑為400 μ m 600 μ m ；速釋羅紅霉素組分中至少65%的粉末混合物粒度為100 μ m 300 μ m,優選至少80%的粉末混合物粒度為ΙΟΟμ300 μ Hlo本發明還提供了一種羅紅霉素控釋制劑的制備方法，該方法包括以下步驟
1)、按控釋羅紅霉素組分質量百分比計，將41.9% 50. 7%的羅紅霉素、29.0% 34. 9%的填充劑、0. 3%~ 1. 0%的表面活性劑、2. 4% 5. 8%的ρΗ調節劑、1. 0% 3. 3%的粘合劑混合均勻，加適量水制備軟材；
2)、使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將所述的1)制備的軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經干燥、過篩后收集35-60目微丸備用；
3)、分別將隔離層包衣材料、控釋包衣材料、保護層包衣材料以適量水溶解或分散，以流化床分別依次進行隔離層、控釋層、保護層包衣得羅紅霉素控釋微丸；
4)、按速釋羅紅霉素組分質量百分比計，稱取13.8 % 27. 2 %的羅紅霉素、61. 2 % 78. 4%的填充劑、0. 3% 1. 5%的表面活性劑、1. 6% 5. 7%的ρΗ調節劑、4. 5% 7. 7%的崩解劑、0. 2% 0. 5%的潤滑劑，加入羅紅霉素控釋微丸，混合均勻，壓制成片，任選用美觀片劑薄膜包衣劑對片劑進行薄膜包衣，即得羅紅霉素控釋制劑。與現有技術相比，本發明的羅紅霉素控釋制劑為由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑，控釋羅紅霉素組分中羅紅霉素與速釋羅紅霉素組分中羅紅霉素質量比為60:40 75:25 ；在pH 5. 5的醋酸鹽緩沖液中，15分鐘內的釋放度不低于25%。并且該控釋制劑釋藥規律更具重現性和一致性，能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效殺菌濃度維持時間、降低副作用且相比已有緩釋制劑能能更快達到有效血藥濃度，且能降低進食影響，實現分割服用。
圖1是本發明300mg羅紅霉素控釋片與上市緩釋片(恒特)及緩釋膠囊(羅施立)在PH 5. 5醋酸鹽緩沖液中的釋放曲線的對比圖。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明作進一步詳細描述。本發明提供了一種羅紅霉素控釋制劑，該控釋制劑為由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑；
上述控釋羅紅霉素組分中羅紅霉素與速釋羅紅霉素組分中羅紅霉素質量比為60:40 75:25 ；
上述控釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為41. 9% 50.7%、填充劑為四.0% ；34. 9%、表面活性劑為0.3% 1.0%、pH調節劑為2. 4 % 5. 8 %、粘合劑為1. 0 % 3. 3%、隔離層包衣材料為1. 9 % 2. 3 %、控釋包衣材料為4. 9 % 7. 9 %、致孔劑為0% 0. 7%、增塑劑為0% 1. 4%、保護層包衣材料為2. 3% 3. 0%、抗粘劑為1. 2% 7. 0% ；
上述速釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為13. 8% 27.2%、填充劑為61. 2% 78. 4%、表面活性劑為0. 3% 1. 5%、pH調節劑為1. 6 % 5. 7 %、崩解劑為4. 5% 7. 7%、潤滑劑為0. 2% 0. 5%。為優化上述技術方案，采取的措施還包括
上述的羅紅霉素控釋制劑，由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分質量比為35:65 50:50。上述的控釋羅紅霉素組分，所述的填充劑為微晶纖維素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或一種以上的混合；
所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；
所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合；
所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或一種以上的混合；
所述的隔離層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上的混合；所述的控釋包衣材料為聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上混合；
所述的致孔劑為乳糖、聚乙二醇、聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或一種以上混合；所述的保護層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上混合；
所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或一種以上混合。上述的速釋羅紅霉素組分，所述的填充劑為淀粉乳糖復合物、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、磷酸氫鈣中的一種或一種以上混合；
所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；
所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合；
所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉納、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或一種以上混合；
所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上混
I=I O上述的羅紅霉素控釋制劑，控釋微丸的直徑為200 μ m 800 μ m,優選控釋微丸的直徑為300 μ m 700 μ m,更優選控釋微丸的直徑為400 μ m 600 μ m ；速釋羅紅霉素組分中至少65%的粉末混合物粒度為100 μ m 300 μ m,優選至少80%的粉末混合物粒度為ΙΟΟμ300 μ Hlo本發明還提供了一種羅紅霉素控釋制劑的制備方法，該方法包括以下步驟
1)、按控釋羅紅霉素組分質量百分比計，將41.9% 50. 7%的羅紅霉素、29.0% 34. 9%的填充劑、0. 3%~ 1. 0%的表面活性劑、2. 4% 5. 8%的ρΗ調節劑、1. 0% 3. 3%的粘合劑混合均勻，加適量水制備軟材；
2)、使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將所述的1)制備的軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經干燥、過篩后收集35-60目微丸備用；
3)、分別將隔離層包衣材料、控釋包衣材料、保護層包衣材料以適量水溶解或分散，以流化床分別依次進行隔離層、控釋層、保護層包衣得羅紅霉素控釋微丸；
4)、按速釋羅紅霉素組分質量百分比計，稱取13.8% 27. 2%的羅紅霉素、61. 2% 78. 4%的填充劑、0. 3% 1. 5%的表面活性劑、1. 6% 5. 7%的ρΗ調節劑、4. 5% 7. 7%的崩解劑、0. 2% 0. 5%的潤滑劑，加入羅紅霉素控釋微丸，混合均勻，壓制成片，任選用美觀片劑薄膜包衣劑對片劑進行薄膜包衣，即得羅紅霉素控釋制劑。實施例1 處方如下表控釋羅紅霉素微丸處方
權利要求
1.一種羅紅霉素控釋制劑，其特征是該控釋制劑為由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑；所述控釋羅紅霉素組分中羅紅霉素與速釋羅紅霉素組分中羅紅霉素質量比為60:40 75:25 ；所述控釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為41. 9% 50.7%、填充劑為四.0% ；34.9%、表面活性劑為0.3% 1.0%、pH調節劑為2. 4 % 5. 8 %、粘合劑為1. 0 % 3. 3%、隔離層包衣材料為1. 9 % 2. 3 %、控釋包衣材料為4. 9 % 7. 9 %、致孔劑為0% 0. 7%、增塑劑為0% 1. 4%、保護層包衣材料為2. 3% 3. 0%、抗粘劑為1. 2% 7. 0% ；所述速釋羅紅霉素組分按質量百分比計，羅紅霉素為13. 8% 27.2%、填充劑為61. 2% 78. 4%、表面活性劑為0. 3% 1. 5%、pH調節劑為1. 6 % 5. 7 %、崩解劑為4. 5% 7. 7%、潤滑劑為0. 2% 0. 5%。
2.根據權利要求1所述的羅紅霉素控釋制劑，其特征是由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分質量比為35:65 50:50。
3.根據權利要求1所述的控釋羅紅霉素組分，其特征是所述的填充劑為微晶纖維素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或一種以上的混合。
4.根據權利要求1所述的控釋羅紅霉素組分，其特征是所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合；所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或一種以上的混合。
5.根據權利要求1所述的控釋羅紅霉素組分，其特征是所述的隔離層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上的混合；所述的控釋包衣材料為聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上混合；所述的致孔劑為乳糖、聚乙二醇、聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或一種以上混合；所述的保護層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上混合；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或一種以上混合。
6.根據權利要求1所述的速釋羅紅霉素組分，其特征是所述的填充劑為淀粉乳糖復合物、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、磷酸氫鈣中的一種或一種以上混合。
7.根據權利要求1所述的速釋羅紅霉素組分，其特征是所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷磺酸鈉中的一種或一種以上的混合；所述的PH調節劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、谷氨酸、扁桃酸中的一種或一種以上的組合。
8.根據權利要求1所述的速釋羅紅霉素組分，其特征是所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉納、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上混合。
9.根據權利要求1所述的羅紅霉素控釋制劑，其特征是控釋微丸的直徑為200μ m 800 μ m，優選控釋微丸的直徑為300μπι 700μπι，更優選控釋微丸的直徑為400 μ m 600 μ m ；速釋羅紅霉素組分中至少65%的粉末混合物粒度為100 μ m 300 μ m,優選至少80%的粉末混合物粒度為100 μ m 300 μ m。
10.一種如權利要求1所述的一種羅紅霉素控釋制劑的制備方法，其特征是該方法包括以下步驟.1)、按控釋羅紅霉素組分質量百分比計，將41.9% 50. 7%的羅紅霉素、29.0% .34. 9 %的填充劑、0. 3 % 1. 0 %的表面活性劑、2. 4 % 5. 8 %的pH調節劑、1. 0 % 3. 3%的粘合劑混合均勻，加適量水制備軟材；.2)、使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將所述的1)制備的軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經干燥、過篩后收集35-60目微丸備用；.3)、分別將隔離層包衣材料、控釋包衣材料、保護層包衣材料以適量水溶解或分散，以流化床分別依次進行隔離層、控釋層、保護層包衣得羅紅霉素控釋微丸；.4)、按速釋羅紅霉素組分質量百分比計，稱取13.8% 27. 2%的羅紅霉素、61. 2% .78. 4%的填充劑、0. 3% 1. 5%的表面活性劑、1. 6% 5. 7%的pH調節劑、4. 5% 7. 7%的崩解劑、0. 2% 0. 5%的潤滑劑，加入羅紅霉素控釋微丸，混合均勻，壓制成片，任選用美觀片劑薄膜包衣劑對片劑進行薄膜包衣，即得羅紅霉素控釋制劑。
全文摘要
本發明公開了一種羅紅霉素控釋制劑及其制備方法，該控釋制劑為由控釋羅紅霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑，控釋羅紅霉素組分中羅紅霉素與速釋羅紅霉素組分中羅紅霉素質量比為60:40～75:25；其制備方法包括以下步驟1)按控釋羅紅霉素組分制備軟材；2)用擠出滾圓制丸機制備含藥微丸；3)按控釋羅紅霉素組分用流化床包衣制備控釋微丸；4)將控釋微丸和速釋羅紅霉素組分混合壓制成羅紅霉素控釋片。本發明的控釋制劑釋藥規律更具重現性和一致性，能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效殺菌濃度維持時間、降低副作用且相比已有緩釋制劑能更快達到有效血藥濃度，且能降低進食影響，并實現分割服用。
文檔編號A61K31/7048GK102552172SQ20121007610
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月21日 優先權日2012年3月21日
發明者黃芳 申請人:廣州共禾醫藥科技有限公司