用于靜脈刺激性藥物的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：用于靜脈刺激性藥物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明大體而言涉及用于靜脈內給予靜脈刺激性藥物的醫藥制劑的領域。具體地，本發明涉及用于輸送諸如萬古霉素及克拉霉素的靜脈刺激性抗生素藥物的制劑。相關4支術i兌明眾所周知，許多靜脈內注射的藥物在注射位點處造成靜脈刺激或靜脈炎。萬古霉素就為其中之一。萬古霉素為重要抗生素藥物，其對大多數革蘭氏陽性細菌具有活性且特別有效用于臨床上不安全可靠的裝置，其包括對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(&a/7/^/oceca^awww)及其它多重耐藥的微生物、對青霉素及頭孢菌素過敏性患者中的葡萄球菌感染及鏈球菌感染，及對假膜性結腸炎中的艱難梭菌(C/o"n'僉附^^cz7e)。萬古霉素當經口服給藥時不能被良好吸收，而靜脈內注射是用于全身性感染的主要給藥途徑。據廣泛報導，萬古霉素會導致靜脈炎，這是靜脈刺激及炎癥的嚴重形式(ClinPharm.1988年10月；7(10):720畫1),在患者中發病率高達13%(ArchivesofPathologyandLaboratoryMedicine,2000年12月；124(2)322-3)。對與萬古霉素相關的靜脈炎的預防及治療使萬古霉素治療的總成本顯著增加多達45%(Pharmacotherapy,1994年7月-8月；14(4):438-45)。目前的靜脈內萬古霉素產品可以兩種制劑形式使用。第一種制劑是作為無菌萬古霉素鹽酸鹽，USP列于美國藥典(UnitedStatePharmacopoeia)(USP)中。其以含有等價于500mg或lg萬古霉素活性的萬古霉素鹽酸鹽的凍干(冷凍干燥)無菌粉末的d、瓶形式提供。該制劑還可含有鹽酸和/或氫氧化鈉用于pH值調節。當用無菌注射用水重組時(USP)，其形成具有約4.0(2.5至4.5)的pH值的澄清溶液。第二種制劑是ii以分別含有呈萬古霉素鹽酸鹽形式的500mg或lg萬古霉素(USP)的冷凍、等滲無菌、無熱原、預混合的100mL或200mL溶液的形式提供。每100mL溶液含有約5g水合葡糖糖，USP。該溶液的pH值已用鹽酸和/或氫氧化鈉調節。解凍的溶液具有3.0至5.0的pH值。在解凍至室溫后，此溶液可用于靜脈內用途。此制劑被包裝在塑料容器中(例如于GALAXY塑料容器(PL2040)中的VANCOCE^HC1，僅用于靜脈內用途)，還列于USP中。因為萬古霉素在溶液態時易于被氧化且水解降解，所以必須將其凍干或冷凍以提供足夠長的存放期。在溶液態時，其在酸性環境中比在中性或堿性環境中更為穩定，因此凍干制劑與冷凍制劑均被調節至約pH4。盡管在儲存期間這些簡單的溶液制劑能夠保持萬古霉素的化學完整性，但是其不能防止由萬古霉素引起的靜脈炎。目前制劑形式的萬古霉素必須以稀溶液的形式緩慢給予，且輸液位點需要輪換以降低由萬古霉素造成的靜脈刺激的頻率及嚴重性(ProductDescriptionforSterileVancomycinHydrochloride,USP)。克拉霉素在靜脈內給藥時，其為另一種靜脈刺激性抗生素。目前可用的靜脈內克拉霉素制劑，來自AbbottLabs的KLARICK^，僅在英國及某些其它歐洲國家獲批準，而在美國并未得到許可。據報導，靜脈內克拉霉素制劑的局部耐受性成問題。舉例而言，Zimmerman等人(ClinicalDrugInvestigation21:527-36,2001)報導來自靜脈內克拉霉素(KLARICH^)給藥的注射位點處的各種不良事件，其包括靜脈炎(50%)、靜脈炎癥(75%)及靜脈刺激(100%)。
發明內容本發明提供萬古霉素的冷凍穩定型水包油乳劑和萬古霉素的可凍干型水包油乳劑。另外，還提供在儲存時穩定且能夠被重組為亞微米級乳劑的冷凍或凍干的萬古霉素制劑。此外，提供了制備萬古霉素的水包油乳劑及冷凍或凍干制劑的方法。類似方法可用于制備克拉霉素的水包油乳劑及冷凍或凍干制劑。所得萬古霉素及克拉霉素制劑可用于治療或減少感染及其它疾病。在一方面，提供冷凍穩定型水包油乳劑，其包含(i)濃度為約O.l重量％至約3重量％的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量。/。至約4重量。/。的一種或多種液體油；(化)總濃度為約2重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。的右旋糖；及(v)水。在某些實施方案中，該冷凍穩定型萬古霉素水包油乳劑的該一種或多種液體油包含大豆油。在某些實施方案中，該冷凍穩定型水包油萬古霉素乳劑的該一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。在某些實施方案中，該冷凍穩定型萬古霉素水包油乳劑的該一種或多種磷脂包含卵磷脂。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油乳劑包含(l)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)濃度為約1重量％至約2重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量％至約2重量％的中鏈甘油三酯，(4)濃度為約2重量％至約4重量％的卵磷脂，及(5)濃度為約5重量％至約6重量％的右旋糖。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油乳劑包含(l)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％，大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間，(3)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(4)濃度為約5重量％的右旋糖。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型萬古霉素水包油乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm，且PFAT5小于約0.05。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油萬古霉素乳劑并未進一步包含會增加在該乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，低于約30%的萬古霉素存在于該冷凍穩定型水包油乳劑的油滴中。—在另一方面，提供了冷凍組合物，其包含:(0濃度為約0.5重量％的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂；其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量o/。的右旋糖；及(v)水；其中當解凍時，該組合物形成水包油乳劑，其中油滴的平均直徑不大于約200nm且PFAT小于約0.05。在某些實施方案中，所述冷凍的萬古霉素組合物的該一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。在某些實施方案中，所述冷凍的萬古霉素組合物并未進一步包含會增加通過解凍該冷凍的萬古霉素組合物而形成的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當所述冷凍的萬古霉素組合物被解凍而形成水包油乳劑時，低于約30%的萬古霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在另一方面，提供了用于治療或減少感染的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的本文中描述的冷凍穩定型萬古霉素水包油乳劑。在一相關方面，提供用于治療或減少感染的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的、通過解凍本文中描述的冷凍的萬古霉素組合物而形成的水包油萬古霉素乳劑。在另一方面，提供冷凍穩定型水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約0.5重量％的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；(ii)總濃度為約2重量。/。至約4重量。/。的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量Q/。的右旋糖；及(v)水。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型克拉霉素水包油乳劑的該一種或多種液體油包含大豆油。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型克拉霉素水包油乳劑的該一種或多種液體油包含才直物油及中鏈甘油三酯。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型克拉霉素水包油乳劑的該一14種或多種磷脂包含卵磷脂。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型克拉霉素水包油乳劑并未進一步包含會增加在乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，低于約30%的克拉霉素存在于所述冷凍穩定型克拉霉素水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油乳劑包含(l)濃度為約1重量％至約5重量％的克拉霉素；(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％，大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間；(3)濃度為約2重量％的卵磷脂及(4)濃度為約5重量％的右旋糖。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm，且PFAT5小于約0.05。在另一方面中，提供冷凍組合物，其包含(i)濃度為至少約0.5重量％的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；(ii)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中全部磷脂與全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。右旋糖；及(v)水；其中當解凍時，該組合物形成水包油乳劑，其中油滴的平均直徑不大于約200證且PFAT5小于0.05。在某些實施方案中，所述冷凍的克拉霉素組合物的該一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。在另一方面中，提供了用于治療或減少感染的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的如本文中所述的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑。在另一方面中，提供了用于治療或減少感染的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的、通過解凍如本文中所述的冷凍的克拉霉素組合物而形成的水包油克拉霉素乳劑。在一方面中，本發明提供了可凍干型水包油乳劑，其包含(i)至少約15mg/ml萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約2重量％至約10重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約1重量％至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量。/。的右旋糖。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑的該一種或多種液體油包含大豆油。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑的該一種或多種磷脂包含卵磷脂。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油乳劑包含濃度為約l重量%至約3重量％的萬古霉素鹽酸鹽、濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯、濃度為約1重量％至約5重量％的植物油、濃度為約l重量%至約4重量％的卵磷脂，及約15重量％至約25重量％的右旋糖。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑的pH值為約3至約8。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑中油滴的平均粒度小于約250nm。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑中油滴的平均粒度小于約200nm且該乳劑的PFAT5小于約0.05。在某些實施方案中，所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑并未進一步包含會增加在乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，低于約30%的萬古霉素存在于所述可凍干型萬古霉素水包油乳劑的油滴中。在另一方面中，本發明提供凍干組合物，其包含萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖，其中該組合物是通過從本文所描述的水包油乳劑中除去水而制備，該組合物可以用水再水合以形成適于注射的乳劑，且再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。在某些實施方案中，再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約400nm。在另一方面中，本發明提供了凍干組合物，其包含(i)濃度為約5重量％至約10重量％的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約10重量％至約20重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約10重量％至約20重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為50重量。/。至約80重量％的右旋糖。在某些實施方案中，當用水再水合時，所述凍干的萬古霉素組合物形成水包油乳劑，且該乳劑液滴的平均直徑不大于約1微米。在某些實施方案中，所述凍干的萬古霉素組合物并未進一步包含會增加由該凍干的萬古霉素組合物重組的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當所述凍干的萬古霉素組合物用水再水合以形成水包油乳劑時，低于約30%的萬古霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，當用水再水合時該組合物形成水包油乳劑，該乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm，且乳劑的PFAT5小于約0,05。在另一方面中，本發明提供了用于治療或降低感染的風險的方法，其包含對需要該方法的患者給予藥物有效量的本文所描述的萬古霉素的可凍干型水包油乳劑。在相關的方面中，本發明提供了用于治療或降低感染的風險的方法，其包含對需要該方法的患者給予藥物有效量的、通過使本文所描述的凍干的萬古霉素組合物再水合而形成的水包油乳劑。在另一方面中，本發明提供了可凍干型水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約l重量。/。的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯，(ii)總濃度為約2重量％至約10重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約l重量%至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量％的右旋糖。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油乳劑包含濃度為約l重量%至約3重量％的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯，濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯，濃度為約1重量％至約5重量％的植物油，濃度為約1重量％至10重量％的卵磷脂，及約15重量％至25重量％的右旋糖。在克拉霉素的可凍干型水包油乳劑的某些實施方案中，該乳劑中17油滴的平均粒度小于約250nm。在克拉霉素的可凍干型水包油乳劑的某些實施方案中，該乳劑中油滴的平均粒度小于約200nm，且該乳劑的PFAT5小于約0.05。在克拉霉素的可凍干型水包油乳劑的某些實施方案中，該乳劑并未進一步包含會增加乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在克拉霉素的可凍干型水包油乳劑的某些實施方案中，低于約30%的克拉霉素存在于該乳劑的油滴中。在另一方面中，本發明提供了凍干組合物，其包含克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖，其中該組合物是通過從本文所描述的克拉霉素的水包油乳劑中除去水而制備，該組合物可以用水再水合而形成適于注射的乳劑，且再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。在某些實施方案中，在由所述凍干的克拉霉素組合物重組的乳劑中油滴的平均直徑不大于約200nm。在相關方面中，本發明提供了凍干組合物，其包含(i)濃度為約2重量％至約8重量％的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或5旨，(ii)濃度為約10重量％至約20重量％的液體油，(iii)濃度為約10重量n/Q至約20重量o/Q的一種或多種磷脂，及(~)濃度為約50重量％至約80重量％的右旋糖。在某些實施方案中，當用水再水合時，本文所述的凍干的克拉霉素組合物形成水包油乳劑，且該乳劑液滴的平均直徑不大于約200nm。在某些實施方案中，當用水再水合時，本文所述的凍干的克拉霉素組合物形成水包油乳劑，且該乳劑的PFAT小于約0.05。在某些實施方案中，當用水再水合時，本文所述的凍干的克拉霉素組合物形成水包油乳劑，該乳劑液滴的平均直徑不大于約200nm，且該乳劑的PFAT小于約0.05。在某些實施方案中，所述凍干的克拉霉素組合物并未進一步包含會增加由該凍干組合物重組的乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當用水再水合時，本文中所述的凍干的克拉霉素組合物形成水包油乳劑，且低于約30%的克拉霉素存在于該乳劑的油滴中。在另一方面中，本發明提供了用于治療或降低感染的風險的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的、本文所描述的克拉霉素的可凍干型水包油乳劑。在相關方面中，本發明提供了用于治療或降低感染的風險的方法，其包括對需要該方法的患者給予藥物有效量的、通過使本文所描述的克拉霉素的凍干組合物再水合而形成的水包油乳劑。詳細i兌明提供了靜脈刺激性抗生素萬古霉素及克拉霉素的冷凍穩定型水包油乳劑和可凍干型水包油乳劑。還提供用于制備所述水包油乳劑及冷凍制劑或凍干制劑的方法。還提供了使用直接制備的或由冷凍制劑或凍干制劑重組的水包油乳劑用于治療或減少感染的方法。除非另外指出，否則在本說明書的一個分節中使用的術語在另一分節中具有相同的含義。冷凍穩定型水包油乳劑及冷凍制劑在一方面中，提供了萬古霉素及克拉霉素的冷凍穩定型水包油乳劑。這類乳劑可具有以下優點中的一個或多個(l)其可經冷凍儲存且在儲存期間保持穩定，(2)其含有亞微米油滴且可經過濾法滅菌，(3)冷凍的乳劑可被解凍以再形成具有亞微米油滴的水包油乳劑，且該再形成的乳劑還可經過濾法滅菌，(4)直接制備或由該冷凍的乳劑再形成的乳劑為等張的且準備用于給予需要該治療的患者，(5)直接制備的或由冷凍的乳劑再形成的水包油乳劑為非靜脈刺激性的；及(6)所述水包油乳劑不含有會增加油滴中萬古霉素或克拉霉素的量的任何另外的化合物(例如，穩定劑)，這避免了這些另外的化合物的任何副作用。萬古霉素冷凍穩定型制劑及冷凍制劑萬古霉素為三環的糖肽(其結構如下所示)。在水溶液中，其具有有限的穩定性且在約4.0-4.5的pH值下最穩定；為了使其穩定性最大化，目前市場銷售的制劑(無菌萬古霉素鹽酸鹽，USP)是在pH4.0至4.5下配制成凍干形式。萬古霉素可適度地溶于水中(至約1%至約5%)。其在酸性環境或堿性環境中的溶解度比在pH中性環境中的溶解度大。其溶解度在約pH7下達到最小值。隨著pH值由pH4.0-4.5(即，制劑pH值)變為pH7(即，血液pH值)，萬古霉素的溶解度下降約40%。因此，在使酸性制劑溶液與pH中性血液混合的靜脈內注射后，在靜脈中存在部分藥物沉淀的可能性。這樣的部分藥物沉淀可能為造成由目前市場銷售的制劑引起靜脈刺激的因素。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本文中提供的水包油乳劑為用于靜脈內輸送萬古霉素的安全且有效的制劑選擇。盡管不希望受限制，但假設萬古霉素水包油乳劑的油滴通過以下作用來預防或減少萬古霉素的靜脈刺激(l)干擾萬古霉素與靜脈的內皮結合，(2)限制乳劑油滴中的一部分萬古霉素分子，因而減少與靜脈內皮的直接接觸，和/或(3)通過使萬古霉素溶解于油滴中來改進萬古霉素的溶解度且降低萬古霉素沉淀在血流中及在注射位點處沉積或與靜脈結合的可能性。在一方面中，提供了冷凍穩定型水包油乳劑，其包含(i)濃度為約0.1重量％至約3重量％的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量。/。至約4重量。/。的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約2重量。/。至約5重量。/c)的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量%的右旋糖；及(v)水。本文中所使用的"水包油乳劑"是指其中液體油是以小液滴形式(不連續相，還被稱作"油相")分散于水性介質(連續相，還被稱作"水相")中的膠體分散系統。本文中所使用的"藥物可接受的鹽或類似物"是指鹽或結構上相關的化學品，在可靠的醫學判斷的范疇內，其適用于與人類及低等動物的組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應及其類似不良后果，且可有效于其在治療或預防感染中的預期用途。萬古霉素的藥物可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、環己氨基磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽等。萬古霉素的藥物可接受的類似物是指具有類似于萬古霉素的結構及生物活性的糖肽化學品。這類類似物的實例包括LY333328和BI397(MalabarbaA，CiabattiR.Glycopeptidederivatives(糖肽衍生物).O^rMW2001;8:1759-1773)、替考拉寧(Teicoplanin)(以前稱為teichmycinA2(l),SalariaM.Teicoplanin./"Aa"尸e^^.2001;38:372-375)、特拉萬星(Telavancin)(TLV)(DouchinK,ShawJ，SpencerE，SeroogyJ，BairiereS，WilbrahamD.Singledosepharmacokinetics(PK)oftelavancin(TLV)inhealthyelderlysubjects(在健康老年個體中特拉萬星(TLV)的單劑量藥物代謝動力學).C//"/"/e".2004;10:275)、奧利萬星(Oritavancin)(InternetpressreleasefromBiospaceBeat.BiotechnologyandPharmaceuticalNews)、他格適(Targocid)(littp:〃home.intekom.com/pharm/roussel/targocid.html)及去曱萬古霉素(norvancomycin)。本文中所使用的"按重量計算的濃度"是指組合物(例如，萬古霉素水包油乳劑)的組分(例如，萬古霉素)的重量與該組合物的總重量的比(以百分比i十)。萬古霉素的藥物可接受的鹽的濃度為"相當于"萬古霉素的指定濃度的濃度，如果在此濃度下，則萬古霉素鹽含有與該指定濃度的萬古霉素相同量的萬古霉素游離堿。舉例而言，5.16mg/g萬古霉素鹽酸鹽相當于5.0mg/g萬古霉素游離堿。萬古霉素的藥物可接受的類似物的濃度為"相當于"萬古霉素的指定濃度的濃度，如果在此濃度下，則萬古霉素類似物在治療或預防感染中與該指定濃度的萬古霉素一樣同等有效。在本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑中，萬古霉素是以約0.1重量％至約3重量％的濃度存在，包括從0.09%至3.3%的任何值。如本公開中所使用的術語"約"是指在指定值的90%至110%的范圍內的任何值。舉例而言，約0.1%是指從0.09%至0.11%的任何百分比。術語"液體油"以通用意義用于本公開中，是指代在體溫下，即，約37。C下為液體且在可注射制劑中為藥理學可接受的烴衍生物、碳水化合物衍生物，或類似的有機化合物。此種類包括植物油、動物脂肪及合成油，以及通過化學處理這類油及脂肪而獲得的各種液體。術語"油組分"是指水包油乳劑中的油或多種油的組合。在某些實施方案中，本文中提供的水包油乳劑的油組分包含甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些實施方案中，該油組分包含在一種或多種脂肪酸與除甘油以外的醇之間形成的酯。"植物油"是指來源于植物種子或堅果的油。示例性^t物油包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗籽油、玉米油、紅花油、大豆油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、椰子油、棕櫚油、芥花籽油等。在某些實施方案中，水包油乳劑的該一種或多種液體油包含大豆油。植物油通常為"長鏈甘油三酯"，當三個脂肪酸(取決于該油的來源，長度通常為約14個碳至約22個碳，具有不同數目且處于不同位置的不飽和鍵)與甘油上的三個羥基基團形成酯鍵時形成該長鏈甘油三酯。在某些實施方案中，高純級別(還被稱作"超純精制的，，)的植物油通常用于確保水包油乳劑的安全性及穩定性。22"中鏈甘油三酯"(MCT)為另一類甘油三酯油，其可為天然來源的或合成的。MCT是由長度通常為約6個碳至約12個碳的脂肪酸制得。與植物油一樣，MCT已廣泛用于被設計用于需要腸胃外營養的患者的、注射作為熱量來源的乳劑中。該油可以商購獲得，為來自SASOLGmbH，德國的Miglyol812、來自Parsippany，新澤西的CrodaInc.的CRODAMOLGTCC-PN、或來自Boonton，新澤西的PVOInternational,Inc.的NeobeesM-5油。其它低熔點的中鏈油還可用于本文中提供的乳劑中。"動物脂肪"是指源于動物來源的油。其還包含甘油三酯，但與植物油相比，三個脂肪酸鏈的長度及其中的不飽和鍵改變。來自在室溫下為固體的來源(諸如牛脂、豬油等)的動物脂肪必要時可以進行加工以使其為液體。在室溫下固有地為液體的其它類型的動物脂肪包括各種魚油等。本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑含有總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油，包括從1.8%至4.4%的任何值。在某些實施方案中，將植物油與MCT油的組合用于本文中提供的乳劑中。這樣的組合通常具有在可注射乳劑中安全聯合應用的長期記錄且為本發明的乳劑提供優良的穩定性。所使用的植物油的具體種類(即，大豆油、玉米油或紅花油等)并非關鍵，只要其為安全的、良好耐受的、藥物可接受的、化學穩定的、且提供具有所期望的尺寸范圍的乳劑液滴即可。通常，在植物油與MCT的組合中將MCT油限定為至多50重量％。本文中所使用的"磷脂，，是指甘油與兩個脂肪酸及一個磷酸根離子形成的三酯。適用于本文中提供的乳劑的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸二酰基甘油的膽堿酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸，其具有約4個至約22個碳原子且更通常為具有約10個至約18個碳原子及不同的飽和度。本發明的乳劑的磷脂組分可為單一的磷脂或若干磷脂的混合物。適用于本文中提供的乳劑的磷脂可為天然來源。天然來源的卵磷脂為與磷酸的膽堿酯，通常被稱作磷脂酰膽堿，連接的硬脂酸甘油二酯、棕櫚酸甘油二酯及油酸甘油二酯的混合物，且可得自多種來源，諸如蛋及大豆。大豆卵磷脂及蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化形式)具有長久的安全性歷史，具有組合的乳化及溶解性質，且比大多數合成的表面活性劑易于更迅速地分解為無毒物質。市售大豆磷脂為來自PhospholipidGmbH，德國的以CentralSoya，Phospholipon上市且銷售的Centrophase及Centrolex產品、來自LipoidGmbH,Germany的類月旨及來自Degussa的EPIKURON。適用于本發明的磷脂還可以是合成的。示例性的常見的合成磷脂列于如下二耽基甘油1，2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油(DPG)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG)褲脂酸1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DMPA，Na)1，2-二椋櫚酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DPPA，Na)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DSPA，Na)磷酸膽堿1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DLPC)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DMPC)1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)磷酸乙醇胺1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)磷酸甘油1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DLPG)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DMPG)1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-l-甘油，銨鹽(DMP-sn-l-G,NH4)1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DPPG,Na)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG，Na)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-l-甘油，鈉鹽(DSP-sn-lG,Na)磷酸絲氨酸1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸，鈉鹽(DPPS，Na)混合鏈磷脂l-棕櫚酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(POPC)l-棕櫚酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(POPG，Na)l-棕櫚酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，銨鹽(POPG,NH4)溶血磷脂l-棕櫚酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(P-lyso-PC)l-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(S-lyso-PC)聚乙二醇化的褲脂N-(羰基-曱氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-曱氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-曱氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑的該一種或多種磷脂包含卯磷脂，諸如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂。本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑包含總濃度為約2重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，包括在1.8%與5.5%之間的任何值。本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1。在某些實施方案中，全部磷脂對全部液體油的重量比為l:l。本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑包含約5重量％至約6重量％的右旋糖。在大多數實施方案中，本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑為"等張的，，(可與"等滲的"互換使用)。當水包油乳劑的經測量的滲透壓等于生理鹽水(0.9%氯化鈉)的滲透壓(其為約296mOsm)時，該水包油乳劑為等張的。關于乳劑樣品的典型測量可變性為約±10%;因此，認為具有經測量的在266mOsm與326mOsm之間的滲透壓的乳劑為等滲的或等張的。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑的油滴為亞微米級。本文中所使用的"亞微米級液滴"是指在水包油乳劑中具有通過諸如激光散射光譜法的常規測定尺寸技術測量的小于l微米的平均直徑的油滴。為使這些液滴在微血管循環中安全穿過，需要亞微米級油滴。認為對于靜脈內注射而言，直徑大于5微米的液滴是不安全的，原因在于其可阻塞微血管，導致肺栓塞。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑的油滴具有小于500證、450nm、400nm、350證、300nm或250腿的平均直徑。在某些實施方案中，冷凍穩定型制劑的油滴具有小于0.2微米(200nm)的平均直徑以使得該乳劑可通過經0.2微米級濾膜過濾而滅菌。在某些實施方案中，本發明的組合物的油滴具有小于約175nm、150nm、125nm、100nm或75nm的平均直4圣。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑還具有小于0.05的PFAT5值。"PFAT5"是指直徑大于5pm的脂肪滴或油滴的體積百分比。對于靜脈內乳劑而言，小于0.05。/。的PFAT5是優選的(ToddCanada,"PathologicalConsequencesFromtheInfusionofUnstableLipidEmulsionAdmixturesinGuineaPigs(在豚鼠體內，$敘入不穩、定的脂質乳26劑混合物的病理學結果)，，M/,n'"o"f"C""/ca/Prac"ce,第21巻，第6期，2006636-637)。PFAT5值可通過單顆粒光學感應(SPOS)的方法，還被稱作光學顆粒計數法(OPC)測量，諸如ParticleSizingSystem的AccuSizer780。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑具有平均粒度不大于約200nm的油滴及小于約0.05的PFAT5。低PFAT5降低或消除大油滴阻塞微循環的可能性。油滴的小的平均粒度允許該乳劑被過濾滅菌，對于萬古霉素而言，由于其熱、光及氧的敏感性，這是特別優選的。這些敏感性使得其它滅菌方法，諸如高壓滅菌器、7輻射或UV曝露，不能實行或較次優選的。如果在一個冷凍(在-20。C下)-解凍(在4。C或25。C下)周期后，在水包油乳劑中油滴的平均直徑的增大不大于50%，則該水包油乳劑為"冷凍穩定的"。在某些實施方案中，本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑在2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，油滴的平均直徑的增大不大于50%。在某些實施方案中，在l、2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑的油滴的平均直徑的增大不大于40%、30%、30%、20%或10%。在某些實施方案中，在l、2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，冷凍穩定型水包油乳劑保持其平均油滴大小不大于約200nm且PFAT5小于約0.05。如下文更詳細描述的，當在冷凍狀態下(例如，在-20。C下)儲存延長的時間段(例如，l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、11個月或12個月)時，本文中公開的冷凍穩定型水包油乳劑為穩定的。當在冷凍狀態下儲存時，本文中公開的冷凍穩定型水包油乳劑也稱為"冷凍組合物"、"冷凍乳劑"或"冷凍制劑"。在某些實施方案中，萬古霉素的冷凍穩定型水包油乳劑的pH值為約3至約8。在某些實施方案中，pH值為約4至約7。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油乳劑并未進一步包含會增加水包油乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。這類化合物的實例包括脂肪酸、膽固醇硫酸酯、核黃素-5-磷酸酯、維生素E琥珀酸酯，及上述試劑中的兩種或更多種試劑的混合物。根據Andrew，答案為"否"。在某些其它實施方案中，雖然所述冷凍穩定型水包油乳劑可進一步包含會增加油滴中萬古霉素的量的化合物，但該乳劑的穩定性(物理穩定性和/或化學穩定性)不需此化合物的存在。在某些實施方案中，低于約70%的萬古霉素存在于所述冷凍穩定型水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，低于約60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于所述冷凍穩定型水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，對于靜脈內注射而言，在所述冷凍穩定型水包油乳劑中除萬古霉素以外的一些組分或所有組分(例如，油組分及石岸脂)為安全的、良好耐受的，且可被FDA所接受。如果水包油乳劑的組分未在患者中引起諸如過敏性休克的不良的全身性反應，則認為其為"安全的"。如果水包油乳劑的組分未在注射位點處造成實質的不良反應，諸如靜脈炎、靜脈炎癥或靜脈刺激，則認為其為"良好耐受的"。如果在本申請的申請日時，水包油乳劑的組分已由FDA批準用于靜脈內注射，且是以與經FDA批準的產品中所使用的濃度相當的濃度使用，則認為該組分為"可被FDA所接受"。在某些實施方案中，在所述冷凍穩定型水包油乳劑中除萬古霉素以外的一些組分或所有組分(例如，油組分及磷脂)通常被藥物監管局(drugregulatoryauthority)認為用于靜脈內注射是安全的。如果在本申請的申請日時，水包油乳劑的組分已用于經FDA或歐洲藥物監管局批準的靜脈內注射產品中，且其是以與經美國FDA或歐洲藥物監管局批準的產品中所使用的濃度相當的濃度使用時，則該組分為"通常被藥物監管局認為用于靜脈內注射是安全的"。在某些實施方案中，所述冷凍穩定型水包油乳劑為靜脈非刺激性的。"靜脈非刺激性"是指當經靜脈內給藥時，在注射位點處不引起實質刺激的化合物或組合物的性質，其中該實質刺激表現為例如皮膚變厚、皮膚壞死、局部發紅、局部腫脹、具有血液凝塊形成的靜脈擴張，或具有皮下炎癥的靜脈栓塞。該術語可與"非靜脈過敏性"、"非靜脈刺激性"或類似術語互換使用。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑或其組分為可注射的。"可注射"是指成分為藥物權威機構(例如，USFDA)所接受，允許其用于注射藥物中。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑或其組分為生物相容的。"生物相容的"是指以可接受的方式，即，無不適當的毒性或有害的生理學或藥理學作用，在生物體內或其上實施功能的能力。本發明的示例性冷凍穩定型水包油乳劑包含(1)濃度為約0.5重量%的萬古霉素鹽酸鹽，(2)濃度為約1重量％至約2重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量％至約2重量％的中鏈甘油三酯，(4)濃度為約2重量％至約4重量％的卵磷脂，及(5)濃度為約5重量％至約6重量％的右旋糖。本發明的另一示例性冷凍穩定型水包油乳劑包含(1)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％，大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間，(3)濃度為約2重量％的卵磷脂及(4)濃度為約5重量％的右旋糖。本發明還提供用于制備本文所描述的萬古霉素的冷凍穩定型水包油乳劑的方法。這樣的乳劑組合物可由以下步驟來制備(a)形成包含(i)一種或多種液體油(例如，植物油，或植物油與中鏈甘油三酯的組合)及(ii)一種或多種磷脂的混合物；(b)形成包含(i)藥物有效量的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；及(c)用步驟(a)與(b)的混合物形成水包油乳劑。在某些實施方案中，步驟(a)可通過將液體油(類)及磷脂(類)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通過真空)直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶液而進行。在某些實施方案中，步驟(c)可通過將步驟(b)的水溶液添加至步驟(a)的混合物中以形成初級乳劑而進行。該水溶液可進一步含有緩沖液和/或張力調節劑。該初級乳劑的形成可通過使用才幾械均質化(例如，29高剪切混合、高壓擠壓及微流化)或其它適合技術來進行或促進。在某些實施方案中，該初級乳劑的pH值被調節至約4。上述初級乳劑可通過經由微射流均質機或類似裝置的循環以獲得具有相當均一的油滴大小的穩定乳劑而被進一步精制。所得精制的乳劑可經過濾法滅菌，例如，經0.22微米無菌過濾器過濾滅菌。在實施例3及實施例6中提供了制備萬古霉素鹽酸鹽的水包油乳劑的示例性方法。除了tti^l^WW^K本發W^Nt定型萬古^i^物還能被冷凍儲存且在稍后時期在給藥之前解凍。冷凍制劑防止或減少萬古霉素由于水解而迅速降解。在一方面中，本申請提供了冷凍組合物，其包含萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、液體油(類)、磷脂(類)、右旋糖及水。所述組合物可通過冷凍本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑來制備。所得組合物可被解凍以形成適于給藥(例如，注射)的水包油乳劑。"冷凍乳劑"為在低于環境溫度的溫度下(例如，-20。C至-10。C)儲存的乳劑，在該溫度下該乳劑的水相完全或部分結晶化(例如，形成冰)。示例性的冷凍組合物包含(i)濃度為約0.5重量。/。的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量y。至約4重量％的一種或多種液體油；(詛)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。的右旋糖；及(v)水。另一示例性冷凍組合物包含(1)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)濃度為約1重量％至約2重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量％至約2重量％的中鏈甘油三酯，(4)濃度為約2重量％至約4重量％的卵磷脂，及(5)濃度為約5重量％至約6重量％的右旋糖。另一示例性冷凍組合物包含(1)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％,大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間，(3)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(4)濃度為約5重量％的右旋灃唐。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成油滴的平均直徑不大于約200nm的水包油乳劑。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成PFAT5小于約0.05的水包油乳劑。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成油滴的平均直徑不大于約200nm且PFAT5小于約0.05的水包油乳劑。在某些實施方案中，所述冷凍制劑在室溫下至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月或12個月為物理穩定的、化學穩定的、或既物理穩定的又化學穩定的。如果冷凍制劑可在冷凍狀態下儲存一段確定的時間，而沒有將由儲存后的冷凍制劑解凍而形成的水包油乳劑的平均液滴大小增大超過50%，或者解凍的乳劑無相分離或油滴凝聚(聚結)的跡象，則該冷凍制劑為"物理穩定的"。在某些實施方案中，與已由其制備成本發明的冷凍制劑的冷凍穩定型水包油乳劑相比，由在冷凍狀態下儲存至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、11個月或12個月后的該冷凍制劑再形成的乳劑的油滴的平均粒度未增大或增大不超過約10%、20%、25%、30%或40%。如果在適當的儲存條件下儲存一段確定的時間，冷凍制劑中的萬古霉素濃度的變化未達約20%，則該制劑為"化學穩定的，，。在某些實施方案中，與已由其制備成冷凍制劑的冷凍穩定型水包油乳劑相比，由在冷凍狀態下儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、11個月或12個月的該冷凍制劑再形成的乳劑中萬古霉素濃度未發生變化或濃度變化未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，所述冷凍組合物的所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。在某些實施方案中，所述冷凍組合物并未進一步包含會增加通過解凍該冷凍組合物而形成的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當所述冷凍組合物解凍以形成水包油乳劑時，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在相關方面中，還提供了通過解凍本文所描述的冷凍制劑而再形成的萬古霉素的水包油乳劑。在某些實施方案中，所述再形成的水包油乳劑具有與上述的冷凍穩定型水包油乳劑相同的上述化學及物理特性。舉例而言，在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑，和/或小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑為等張的且是備用的。在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑并未進一步包含會增加再形成的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于再形成的水包油乳劑中的油滴中。本文中描述的萬古霉素制劑可用于治療或預防萬古霉素對其有效的感染(即，降低或消除此感染風險)，其包括治療或預防革蘭氏陽性感染，治療患有終末期腎病的患者中與腹膜透析相關的腹膜炎，治療歸因于艱難梭菌的假膜性結腸炎或金黃色葡萄球菌小腸結腸炎，對青霉素或其它j8-內酰胺抗生素過敏的患者的手術預防，對經受胃腸/泌尿生殖器程序且對氨千西林、阿莫西林、青霉素或其它j3-內酰胺抗生素過敏的患者的細菌心內膜炎預防，治療腦膜炎或腦室炎，對接收全胃腸外營養的新生兒的醫院內菌血癥預防。本發明的萬古霉素水包油制劑(直接制備或由冷凍制劑再形成)可通過各種途徑以藥物有效量給予需要該制劑的個體(例如，人或其它哺乳動物)，其中該途徑包括但不限于靜脈內給藥、肌內給藥、動脈內給藥、鞘內給藥、目艮內給藥、皮下給藥、關節內給藥、腹膜內給藥、口服給藥、局部給藥、陰道內給藥及眼部給藥。"藥物有效量"是指足以治療感染的抗生素(即，萬古霉素或克拉霉素)水包油乳劑的量。本文中提供的萬古霉素水包油乳劑可以每日單次劑量或每日多次劑量來給藥。還可采用其它周期性治療方案。該治療可能需要長期給藥，例如數天或約一周至四周。每一給藥劑量的量或給藥總量將取決于各種因素，諸如給藥的途徑及頻率，感染的本質及嚴重性，患者的年齡、性別、體重及一般健康狀況，且可由醫師根據抗生素領域中公知的治療原則來確定。在某些實施方案中，本文中提供的水包油乳劑可以將約2克萬古霉素的日劑量分為每6小時約500mg或每12小時約l克經靜脈內給予成人患者。關于本文中提供的水包油乳劑的靜脈內給藥的其它示例性劑量包括每6小時每公斤體重約5mg至10mg萬古霉素，或每12小時每公斤體重約10mg至20mg萬古霉素。克拉審素冷凍穩定型制劑或冷凍制劑"克拉霉素，，是指6-0-曱基-紅霉素(參見，美國專利第4，331，803號)，其具有如下所示的結構。胡3"克拉霉素"還指克拉霉素的半合成衍生物(例如，克拉霉素的藥物可接受的鹽及酯)。在本發明的另一方面中，提供了冷凍穩定型水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約0.5重量。/。的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；(ii)總濃度為約2重量。/a至約4重量。/。的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約l重量。/。至約5重量y。的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/o的右旋—糖；及(v)水。"藥物可接受的鹽及酯"是指在可靠的醫學判斷范疇內適用于與人類及低等動物的組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應及其類似不良后果，且可有效用于其在抗微生物感染的化學療法及預防中的預防用途的鹽及酯。克拉霉素的較為常見的藥物可接受的鹽及酯是乙酸鹽/酯、依托酸酯(estolate)(丙酸酯的十二烷基硫酸鹽)、琥珀酸乙酯、葡庚糖酸鹽/酯(葡糖庚酸鹽/酯)、乳糖酸鹽/酯、硬脂酸鹽/酯及鹽酸鹽形式。在醫藥領域中所使用的其它酸式鹽如下己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱烷磺酸鹽、2-萘-磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、辟u氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。堿性含氮基團可以用以下試劑季銨化，這類試劑例如低級烷基面化物，諸如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二曱基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二戊基硫酸鹽；長鏈面化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基面化物，如千基溴化物及苯乙基溴化物及其它。從而獲得水溶性的或油溶性的或可分散的產物。克拉霉素的藥物可接受的鹽的濃度為"相當于，，克拉霉素的指定濃度的濃度，如果在此指定濃度下，克拉霉素鹽含有與該指定濃度的克拉霉素相同量的克拉霉素游離堿。克拉霉素的藥物可接受的酯的濃度為"相當于"克拉霉素的指定濃度的濃度，如果在此指定濃度下，克拉霉素酯在治療或預防感染中與指定濃度的克拉霉素一樣同等有效。在本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑中，克拉霉素是以至少約0.5%的濃度存在。在某些實施方案中，克拉霉素是以至少約1%、2%或3%的濃度存在。本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑含有總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油，包括從1.8%至4.4%的任何34值。在某些實施方案中，本文中提供的水包油克拉霉素乳劑的油組分包含甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些實施方案中，該油組分包含在一種或多種脂肪酸與除甘油以外的醇之間形成的酯。在某些實施方案中，水包油克拉霉素乳劑的所述一種或多種液體油包含才直物油，i者如大豆油。在某些實施方案中，將植物油與MCT油的組合用于本發明中。通常，在植物油與MCT的組合中將MCT油限定為至多50重量％。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑的所述一種或多種磷脂包含卵磷脂，諸如黃豆卵磷脂或蛋卵磷脂。本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑包含總濃度為約2重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，包括在1.8%與5.5%之間的任何值。本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1。在某些實施方案中，全部磷脂對全部液體油的重量比為l:l。本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑包含約5重量％至約6重量％的右旋糖。在大多數實施方案中，本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑為等張的，從而是備用的。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑的油滴為亞微米級。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑的油滴具有小于約500nm、450證、400nm、350證、300nm、250nm、200證、175nm、150nm、125nm、100nm或75nm的平均直徑。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑還具有小于約0.05的PFAT5值。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑具有平均粒度不大于約200nm的油滴及小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑在l、2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，其油滴的平均直徑的增大不大于約50%。在某些實施方案中，本文中提供的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑在l、2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，其油滴的平均直徑的增大不大于約40%、30%、30%、20%或10%。在某些實施方案中，在l、2、3、4或5個冷凍-解凍周期后，所述冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑保持其平均油滴尺寸不大于約200nm且PFAT5小于約0.05。如下文中更詳細的描述，當在冷凍狀態下(例如，在-20。C下)儲存延長的時間段(例如，l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、11個月或12個月)時，本文中公開的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑為穩定的。在某些實施方案中，克拉霉素的冷凍穩定型水包油乳劑的pH值為約3至約8(例如，約6至約8)。在某些實施方案中，pH值為約4或約7。在某些實施方案中，所述水包油乳劑并未進一步包含會增加克拉霉素水包油乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。這類化合物的實例包括脂肪酸、N-曱基吡咯烷酮及節醇。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑的油滴中。在某些實施方案中，對于靜脈內注射而言，在所述冷凍穩定型水包油乳劑中除克拉霉素以外的一些組分或所有組分(例如，油組分及磷脂)為安全的、良好耐受的，且可被FDA所接受。在某些實施方案中，在冷凍穩定型水包油乳劑中除克拉霉素以外的一些組分或所有組分(例如，油組分及磷脂)通常被藥物監管局認為用于靜脈內注射是安全的。在某些實施方案中，冷凍穩定型水包油乳劑為靜脈非刺激性的、可注射的和/或生物相容的。示例性的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑包含(l)濃度為約l重量％至約5重量％的克拉霉素；(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％,且大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間；(3)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(4)濃度為約5重量％至約6重量％的右旋糖。另一示例性的冷凍穩定型水包油克拉霉素乳劑包含(l)濃度為約5重量％的克拉霉素，(2)濃度為約1重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量%的中鏈甘油三酯，(4)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(5)濃度為約5重量％的右旋糖。本發明還提供了用于制備本文所述的克拉霉素的冷凍穩定型水包油乳劑的方法。這樣的乳劑組合物可由以下步驟來制備(a)形成包含(i)一種或多種液體油(例如，植物油，或植物油與中鏈甘油三酯的組合)和(ii)一種或多種磷脂的混合物；(b)形成包含(i)藥物有效量的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；以及(c)用步驟(a)與(b)的混合物形成水包油乳劑。在某些實施方案中，步驟(a)可通過將液體油(類)及磷脂(類)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通過真空)直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶液而進行。在某些實施方案中，步驟(c)可通過將步驟(b)的水溶液添加至步驟(a)的混合物中以形成初級乳劑而進行。該水溶液可進一步含有緩沖液和/或張力調節劑。該初級乳劑的形成可通過使用機械均質化(例如，高剪切混合、高壓擠壓及微流化)或其它適合技術來進行或促進。在某些實施方案中，該初級乳劑的pH值被調節到約5至約9(例如，約7)。上述初級乳劑可通過經由微射流均質機或類似裝置的循環以獲得具有相當均一的油滴大小的穩定乳劑而被進一步精制。所得精制乳劑可經過濾法滅菌，例如，經0.22孩史米無菌過濾器過濾滅菌。在實施例9中提供了制備克拉霉素的水包油乳劑的示例性方法。除了現成的水包油乳劑以外，本發明的冷凍穩定型克拉霉素組合物還能被冷凍儲存且在稍后時期在注射之前解凍。在一方面中，本申請提供了冷凍組合物，其包含克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、液體油(類)、磷脂(類)、右旋糖及水。這類組合物可通過冷凍本文中提供的冷凍穩定型水包油乳劑來制備。所得組合物可被解凍以形成適于注射的水包油乳劑。示例性的冷凍組合物包含(i)濃度為至少約0.5重量。/。的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；(ii)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約l重量。/。至約5重量0/。的一種或多種磷脂，其中全部磷脂對全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。的右旋糖；及(v)水。另一示例性的冷凍組合物包含(1)濃度為約1重量％至約5重量％的克拉霉素，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油與中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％，且大豆油對中鏈甘油三酯的重量比在2:1至1:1之間，(3)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(4)濃度為約5重量％至約6重量%的右旋糖。另一示例性的冷凍組合物包含(1)濃度為約5重量％的克拉霉素，(2)濃度為約1重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量％的中鏈甘油三酯，(4)濃度為約2重量％的卵磷脂，及(5)濃度為約5重量％的右旋糖。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成油滴的平均直徑不大于約200nm的水包油乳劑。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成PFAT5小于約0.05的水包油乳劑。在某些實施方案中，當解凍時，所述冷凍組合物再形成油滴的平均直徑不大于約200nm且PFAT5小于約0.05的水包油乳劑。在某些實施方案中，所述冷凍制劑在室溫下至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月或12個月為物理穩定的、化學穩定的，或既物理穩定的又化學穩定的。在某些實施方案中，與已由其制備成本文中公開的冷凍制劑的冷凍穩定型水包油乳劑相比，由在冷凍狀態下儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月或12個月后的該冷凍制劑再形成的乳劑的平均粒度未增大或增大不超過約10%、20%、25%、30%或40%。在某些實施方案中，與已由其制備成本文中公開的冷凍制劑的冷凍穩定型水包油乳劑相比，由在冷凍狀態下儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月或12個月的該冷凍制劑再形成的乳劑中克拉霉素濃度未發生變化或濃度變化未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，所述冷凍組合物的所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。在某些實施方案中，所述冷凍組合物并未進一步包含會增加乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當所述冷凍組合物被解凍以形成水包油乳劑時，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在相關方面中，還提供了通過解凍本文中描述的冷凍制劑而再形成的克拉霉素的水包油乳劑。在某些實施方案中，該再形成的水包油乳劑具有與上述的冷凍穩定型水包油乳劑相同的上述化學及物理特性。舉例而言，在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑，和/或小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑為等張的且是備用的。在某些實施方案中，再形成的水包油乳劑并未進一步包含會增加該再形成的乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于再形成的水包油乳劑中的油滴中。本文中提供的克拉霉素制劑可用于治療克拉霉素對其有效的感染或降低此感染的風險，其包括由細菌引起的感染，諸如肺炎、支氣管炎，及耳感染、肺感染、竇感染、胃感染、皮膚感染及咽喉感染。本發明的克拉霉素水包油制劑(直接制備或由冷凍制劑再形成)可通過各種途徑以藥物有效量給予需要該制劑的個體(例如，人或其它哺乳動物)，其中該途徑包括但不限于靜脈內給藥、肌內給藥、動脈內給藥、鞘內給藥、眼內給藥、皮下給藥、關節內給藥、口服給藥、局部給藥、陰道內給藥及腹膜內給藥。本文中提供的克拉霉素水包油乳劑可以每日單次劑量或每日多次劑量來給藥。還可使用其它周期性治療方案。該治療可能需要長期給藥，諸如數天或約一周至四周。每一給藥劑量的量或給藥總量將取決39于各種因素，諸如給藥的途徑及頻率，感染的本質及嚴重性，患者的年齡、性別、體重及一般健康狀況，且可由醫師根據抗生素領域中公知的治療原則來確定。舉例而言，在某些實施方案中，本文中提供的水包油乳劑可以每12小時約250mg至約750mg的劑量經靜脈內給予成人患者。可凍干型水包油乳劑及凍干制劑在本發明的另一方面中，提供了萬古霉素及克拉霉素的可凍干型水包油乳劑。這類乳劑可具有以下優點中的一個或多個(l)其可經凍干儲存且在儲存期間保持穩定，(2)其含有亞微米油滴且可經過濾法滅菌，(3)所述凍干乳劑可被重組為具有亞微米油滴的水包油乳劑，且該重組的乳劑還可經過濾法滅菌，(4)直接制備的或由所述凍干乳劑重組的水包油乳劑為非靜脈刺激的，以及(5)所述水包油乳劑不含任何額外的化合物(例如，穩定劑)，這避免了這類化合物的任何副作用。關于描述由凍干組合物形成的水包油乳劑時，術語"再形成"可與"重組"互換使用。萬古霉素可凍干型制劑及凍干制劑在一方面，本發明提供了可凍干型水包油乳劑，其包含(i)至少15mg/ml萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約2重量％至約10重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約1重量％至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量。/。的右旋糖。在某些實施方案中，萬古霉素或藥物可接受的鹽或類似物是以至少約16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml的濃度存在于水包油乳劑中。本文中提供的可凍干型萬古霉素乳劑中全部油組分的量可在約l重量％至約20重量％(例如，約2重量％至約10重量％)的范圍內。在某些實施方案中，所述油組分的總濃度為約2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％或20重量％。在某些實施方案中，所述水包油萬古霉素乳劑中植物油對MCT油的重量比按重量計算在約9:1至約1:1的范圍內。在某些實施方案中，植物油對MCT油的重量比為約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或l:l。本文中提供的萬古霉素乳劑中磷脂的量按重量計算可在約1%至約10%的范圍內。在某些實施方案中，在所述乳劑中的磷脂的濃度為約2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。萬古霉素的可凍干型水包油乳劑還包含濃度為至少約10重量％的右旋糖。在某些實施方案中，在所述水包油乳劑中右旋糖的濃度為約12重量％、14重量％、15重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量％、25重量％、28重量％或30重量％。所述水包油乳劑中，右旋糖的存在防止液滴在凍干及重組期間形成凝集體或相分離，且允許所得凍干制劑能夠用水迅速(例如，在約5分鐘或更短時間內)重組以再形成液滴的平均直徑不大于約l微米的水包油乳劑。另外，因為萬古霉素為高劑量藥物，所以在所述水包油乳劑中需要相對大量的冷凍保護劑以確保該制劑在被凍干后可被重組而再形成具有微米級或亞微米級液滴的水包油乳劑。當以相對大的量靜脈內給藥時，使用右旋糖作為冷凍保護劑可避免與諸如甘露醇等其它冷凍保護劑相關的安全性或生物活性的擔憂。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在2。C-8。C下)儲存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、9天、12天、15天、18天、20天、25天或30天，本文中提供的可凍干型乳劑的油滴的平均粒度的增大不大于約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在2。C-8。C下)儲存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，本發明的可凍干型乳劑中萬古霉素濃度的變化率未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，本文中提供的可凍干型組合物的油滴具有小于約500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、175證、150nm、125nm、100nm、75nm或50nm的平均直徑。在某些實施方案中，該水包油乳劑具有小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，該水包油乳劑具有小于約200nm的油滴的平均直徑及小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，該水包油乳劑是已滅菌的。舉例而言，具有不大于約200nm的平均油滴直徑的水包油乳劑可通過0.2pm過濾器謬皮滅菌。在某些實施方案中，萬古霉素的水包油乳劑的pH值為約3至約8。在某些實施方案中，該pH值為約7或約7.5。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油乳劑并未進一步包含會增加該乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些其它實施方案中，雖然所述可凍干型水包油乳劑可能進一步包含會增加油滴中萬古霉素的量的化合物，但該乳劑的穩定性(物理穩定性和/或化學穩定性)不需這類化合物的存在。在某些實施方案中，低于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于所述水包油乳劑的油滴中。"可凍干型水包油乳劑"是指能夠被凍干以形成凍干物(lyophile)的水包油乳劑("初始水包油乳劑")，且與該初始水包油乳劑相比，由該凍干物重組的水包油乳劑的平均油滴尺寸未增大50%。在某些實施方案中，在被凍干以形成凍干物且隨后由該凍干物重組后，該可凍干型水包油乳劑保持其平均油滴尺寸不大于約200nm且PFAT5小于約0.05。另一示例性可凍干型水包油乳劑包含濃度為約1重量％至約3重量％的萬古霉素鹽酸鹽；濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯；濃度為約1重量％至約5重量％的植物油；濃度為約1重量％至4重量%的卵磷脂；及約15重量％至25重量％的右旋糖。本發明還提供了用于制備本文中描述的萬古霉素的可凍干型水包油乳劑的方法。這類乳劑組合物可由以下步驟來制備(a)形成包含(i)一種或多種液體油(例如，才直物油，或植物油與中鏈甘油三酯的組合)及(ii)一種或多種磷脂的混合物；(b)形成包含(i)藥物有效量的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；以及(c)用步驟(a)與(b)的混合物形成水包油乳劑。在某些實施方案中，步驟(a)可通過將液體油(類)及磷脂(類)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通過真空)直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶液而進行。在某些實施方案中，步驟(c)可通過將步驟(b)的水溶液添加至步驟(a)的混合物中以形成初級乳劑而進行。該水溶液可進一步含有緩沖液、穩定劑和/或張力調節劑。該初級乳劑的形成可通過使用機械均質化(例如，高剪切混合、高壓擠壓及微流化)或其它適合技術來進行或促進。在某些實施方案中，該初級乳劑的pH值被調節至約6至約8(例如，約7.4)。上述初級乳劑可通過經由微射流均質機或類似裝置的循環以獲得具有相當均一的油滴大小的穩定乳劑而進一步精制。所得精制乳劑可經過濾法滅菌，例如，經0.22微米無菌過濾器過濾滅菌。在實例l中提供了制備萬古霉素鹽酸鹽的水包油乳劑的示例性方法。除了現成的水包油乳劑以外，本文中提供的可凍干型萬古霉素組合物還能被凍干且隨后在稍后時期在注射的前通過用水稀釋來重組以再形成水包油乳劑。作為凍干物，根據本發明的萬古霉素的制劑防止萬古霉素由于水解而迅速降解，該水解在水存在下發生。在另一方面，本申請提供了凍干組合物，其包含萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖。該組合物可通過由上述的水包油乳劑中除去水來制備。所得組合物可以用水或緩沖溶液再水合而形成適于注射的水包油乳劑。該再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。在某些實施方案中，該再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、450nm、400證、350nm、300nm、250nm、200nm、175證、150歸、125nm、100nm、75nm或50nm。在某些實施方案中，與已由其制備成本發明的凍干制劑的可凍干型水包油乳劑相比，在該凍干制劑在適當的儲存條件下(例如，在-20。C下)儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或24個月后，由該凍干制劑重組的乳劑的油滴的平均粒度的增大不大于約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些實施方案中，所述凍干制劑并未進一步包含會增加由該凍干制劑重組的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當所述凍干制劑被重組以形成水包油乳劑時，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，與已由其制備成本文中提供的凍干制劑的可凍干型水包油乳劑相比，在該凍干制劑在適當的儲存條件下(例如，在-20。C下)儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或24個月后，由該凍干制劑重組的乳劑中萬古霉素濃度的變化率未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，本申請提供了凍干組合物，其包含(i)濃度為約5重量％至10重量％的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約10重量％至20重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約10重量％至20重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為50重量。/。至80重量％的右旋糖。本發明的凍干的萬古霉素制劑可通過采用任何適當的凍干技術(例如，采用拒式冷凍干燥器)凍干如本文中所述的水包油乳劑來制備。"凍干"或"冷凍干燥"為在產物被冷凍且置于真空下后由該產物中除去水的過程，其允許水不經過液相而直接由固體變為蒸氣。該過程由三個獨立、獨特且相互依賴的過程組成冷凍、第一干燥(升華)及第二干燥(解吸附)。所述凍干制劑可以用適當量的水溶液(例如，水、緩沖溶液或具有諸如張力調節劑等其它添加劑的水溶液)重組以再形成含有藥物有效濃度的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物的水包油乳劑。"藥物有效濃度"是指當將水包油乳劑給藥時，足以治療萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物為有效的感染或其它疾病的、該水包油乳劑中的萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物的濃度。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在2。C-8。C下)儲存至少約l天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天，所述重組的水包油乳劑的平均油滴尺寸的增大不大于約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、70%、80%、90%或100%。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在2。C-8。C下)儲存至少約l天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天，所述重組的水包油乳劑中萬古霉素濃度的變化率未達5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑為非靜脈刺激性。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑具有約6至約8的pH值(例如，約7或約7.5)。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑具有與上述的可凍干型水包油乳劑相同的上述化學及物理特性。舉例而言，在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑，和/或小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑為等張的且是備用的。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑并未進一步包含會增加該重組的乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的萬古霉素存在于所述重組的水包油乳劑中的油滴中。本文中提供的可凍干型萬古霉素制劑以及由凍干制劑重組的水包油乳劑可用于治療或預防萬古霉素對其有效的感染。更特定而言，它們可通過各種途徑以藥物有效量給予需要它們的個體(例如，人或其它哺乳動物)，其中該途徑包括但不限于靜脈內給藥、肌內給藥、動脈內給藥、鞘內給藥、目艮內給藥、皮下給藥、關節內給藥、腹膜內給藥、口服給藥、局部給藥、陰道內給藥及眼部給藥。45克拉霉素可凍干型制劑及凍干制劑在另一方面，提供了可凍干型水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約l重量。/。的克拉霉素或濃度相當的其藥物可接受的鹽或酯，(ii)總濃度為約2重量％至約10重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約l重量％至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量％的右旋糖。在某些實施方案中，克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯是以至少約0.5重量％的濃度存在于該水包油乳劑中。在某些實施方案中，該乳劑中克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯的濃度為約1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%或5%。本文中提供的凍干的克拉霉素乳劑中全部油組分的含量可在約l重量％至約20重量％(例如，約2重量％至約10重量％)的范圍內。在某些實施方案中，油組分的總濃度為約2重量％、3%重量％、4%重量％、5%重量％、6%重量％、7%重量％、8%重量％、9%重量％、10%重量％、12%重量％、15%重量％、18重量％或20重量％。在某些實施方案中，在該水包油乳劑中才直物油對MCT油的重量比按重量計算在約9:1至約1:1的范圍內。在某些實施方案中，植物油對MCT油的重量比為約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。本文中提供的所述凍干的克拉霉素乳劑中磷脂的量按重量計算可在約1%至約10%的范圍內。在某些實施方案中，所述乳劑中的磷脂的濃度為約2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。所述克拉霉素的凍干水包油乳劑還包含濃度為至少約10重量％的右旋糖。在某些實施方案中，該水包油乳劑中右旋糖的濃度為約12重量％、14重量％、15重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量%、25重量％、28重量％或30重量％。在某些實施方案中，對于靜脈內注射而言，所述水包油乳劑中除克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯以外的一些組分或所有組分(例如，油組分、磷脂、穩定劑及張力調節劑)為安全的，良好耐受的，且可被FDA所接受。在某些實施方案中，在所述水包油乳劑中除克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯以外的一些組分或所有組分(例如，油組分、乳化劑、穩定劑及張力調節劑)通常被藥物監管局認為用于靜脈內注射是安全的。在某些實施方案中，本文中提供的可凍干型水包油克拉霉素乳劑為靜脈非刺激性的、可注射的和/或生物相容的。在某些實施方案中，本文中提供的可凍干型水包油克拉霉素乳劑為物理穩定的、化學穩定的，或既化學穩定又物理穩定的。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在-20。C或2。C-8。C下)儲存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、9天、12天、15天、18天、20天、25天或30天，本文中提供的可凍干型水包油克4立霉素乳劑的油滴的平均粒度的增大不大于約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些實施方案中，在適當的儲存條件下(例如，在-20。C或2。C-8。C下)儲存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，本文中提供的可凍干型水包油克拉霉素乳劑中克拉霉素濃度的變化率未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，本文中提供的可凍干型水包油克拉霉素乳劑的油滴具有小于約500證、450nm、400nm、350證、300跳250腦、200nm、175nm、150證、125證、100證、75nm或50證的平均直徑。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油克拉霉素乳劑是已滅菌的。舉例而言，具有不大于約200nm的平均油滴直徑的所述水包油乳劑可通過0.2jiim過濾器進行滅菌。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油克拉霉素乳劑的pH值為約3至約8。在某些實施方案中，該pH值為約7或約7.5。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油乳劑并未進一步包含會增加該乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于所述可凍干型水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，在被凍干以形成凍干制劑且隨后由該凍干制劑重組后，可凍干型水包油乳劑保持其平均油滴尺寸不大于約200nm且PFAT5小于約0.05。在某些實施方案中，所述可凍干型水包油乳劑包含濃度為約l重量%至約3重量％的克拉霉素、濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯、濃度為約1重量％至約5重量％的植物油、濃度為約1重量％至10重量％的卵磷脂，及約15重量％至25重量％的右旋糖。本發明還提供用于制備本文中描述的克拉霉素的可凍干型水包油乳劑的方法。該乳劑組合物可由以下步驟來制備(a)形成包含(i)一種或多種液體油(例如，植物油，或植物油與中鏈甘油三酯的組合)和(ii)一種或多種磷脂的混合物，(b)形成包含(i)藥物有效量的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、(ii)右旋糖，和(iii)水的混合物，以及(c)用步驟(a)與(b)的混合物形成水包油乳劑。在某些實施方案中，步驟(a)可通過將液體油(類)及磷脂(類)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通過真空)直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶液而進行。在某些實施方案中，步驟(c)可通過將步驟(b)的水溶液添加至步驟(a)的混合物中以形成初級乳劑而進4亍。該水溶液可進一步含有纟爰沖液、穩定劑和/或張力調節劑。該初級乳劑的形成可通過使用機械均質化(例如，高剪切混合、高壓擠壓及微流化)或其它適合技術來進行或促進。在某些實施方案中，該初級乳劑的pH值被調節至約6至約8(例如，約7.4)。上述初級乳劑可通過經由微射流均質才幾或類似裝置的循環以獲得具有相當均一的油滴尺寸的穩定乳劑而被進一步精制。所得精制乳劑可經過濾法滅菌，例如，經0.22樣支米無菌過濾器過濾滅菌。在實例2中提供了制備克拉霉素水包油乳劑的示例性方法。本發明的可凍干型克拉霉素組合物還可^^皮制備為凍干制劑，該凍干制劑可在稍后時期被重組且在注射之前用水稀釋以再形成水包油乳劑。在一方面，本申請提供了凍干組合物，其包含克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖。該組合物可通過由上述的水包油乳劑中除去水來制備。所得組合物可以用水或緩沖溶液再水合而形成適于注射的水包油乳劑。再該形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。在某些實施方案中，該再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約1000nm、900nm、800nm、700nm、600證、500nm、450nm、400nm、350nm、300證、250nm、200nm、175nm、150nm、125nm、畫nm、75nm或50nm。在某些實施方案中，所述凍干制劑在室溫下至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或24個月為物理穩定的、化學穩定的或既是物理穩定的又化學穩定的。在某些實施方案中，與已由其制備成本文中提供的凍干制劑的可凍干型水包油乳劑相比，在該凍干制劑在適當的儲存條件下(例如，在-20。C下)儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或24個月后，由該凍干制劑重組的克拉霉素乳劑的油滴的平均粒度的增大不大于約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125°/。、150°/。、175%或200%。在某些實施方案中，所述凍干制劑并未進一步包含會增加重組的乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，當凍干制劑被解凍以形成水包油乳劑時，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于該水包油乳劑的油滴中。在某些實施方案中，與已由其制備成本文中提供的凍干制劑的可凍干型水包油乳劑相比，在該凍干制劑在適當的儲存條件下(例如，在-20。C下)儲存至少l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、ll個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或24個月后，由該凍干制劑重組的水包油乳劑中克拉霉素濃度的變化率未達約5%、10%、15%或20%。在某些實施方案中，本發明提供了凍干組合物，其包含(i)濃度為約2重量％至8重量％的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯，(ii)濃度為約10重量％至20重量％的液體油，(iii)濃度為約10重量％至20重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為50重量Q/。至80重量。/。的右旋糖。所述凍干的克拉霉素制劑可以用適當量的水溶液(例如，水、緩沖溶液或具有諸如張力調節劑等其它添加劑的水溶液)重組以再形成包含藥物有效濃度的克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯的水包油乳劑。在某些實施方案中，該再形成的水包油乳劑在適當的儲存條件下(例如在2。C-8。C下)至少約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、IO天、11天或12天為物理穩定的、化學穩定的，或既物理穩定又化學穩定的。在某些實施方案中，所述再形成的水包油克拉霉素乳劑為非靜脈刺激性的。在某些實施方案中，所述再形成的水包油克拉霉素乳劑具有約6至約8的pH值(例如，約7或約7.5)。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑具有與上述的可凍干型水包油乳劑相同的上述化學及物理特性。舉例而言，在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑，和/或小于約0.05的PFAT5。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑為等張的且是備用的。在某些實施方案中，所述重組的水包油乳劑并未進一步包含會增加該重組的乳劑的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些實施方案中，不多于約70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于所述重組的水包油乳劑中的油滴中。本發明的克拉霉素制劑可用于治療克拉霉素對其有效的感染或降低此感染的風險。更特定而言，所述可凍干型克拉霉素水包油制劑或由凍干制劑重組的水包油乳劑可通過各種途徑以藥物有效量給予需要它們的個體(例如，人或其它哺乳動物)，其中該途徑包括但不限于靜脈內給藥、肌內給藥、動脈內給藥、鞘內給藥、目艮內給藥、皮下給藥、關節內給藥、口服給藥、局部給藥、陰道內給藥及腹膜內給藥。實施例實施例l制備可凍干型萬古霉素乳劑及凍干的萬古霉素乳劑由以下組成制備1000g批量的萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>由如下步驟制備乳劑(1)稱量大豆卵磷脂、中鏈甘油三酯及大豆油并將它們組合于一混合容器中；(2)添加適當量的乙醇以溶解所有組分而獲得澄清溶液；(3)應用真空以除去乙醇，直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶液；(4)將萬古霉素HC1、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解這些固體以獲得澄清的水溶液；(5)將該水溶液添加至該油溶液中并應用高剪切均質機(例如，IKAUltraTurrax混合器)以獲得初級乳劑(水包油)；(6)將該初級乳劑的pH值調節至7.4±0.1;(7)使該初級乳劑通過高壓均質機(例如在100psi入口氣壓下操作的微流化機110L)3-5遍以獲得具有約77納米的平均液滴尺寸的亞微米乳劑；(8)使該乳劑經過0.2微米滅菌過濾器(Nalgene)以獲得可凍干型乳劑；(9)將25g經滅菌的乳劑裝入每一50mL的無菌瓶中(每一瓶500mg萬古霉素HC1);及(10)使用拒式冷凍干燥器(例如，Virtis的Advantage型)進行凍干以獲得凍干的萬古霉素乳劑。對該凍干的萬古霉素乳劑測試如下凍干物外》見經觀測，所述瓶中的凍干乳劑為灰白色、均勻的餅狀、多孔塊狀物。重組,在溫和混合的情況下將每一瓶的凍干乳劑用15.4g水重組約l-5分鐘以獲得白色、均一且半透明至不透明的乳劑("再形成的乳劑")。再形成的乳劑在光學顯微鏡下以400x放大率觀測該再形成的乳劑，未觀測到晶體、可見的液滴或固體物質。經測量，該再形成的乳劑的pH值為7.1。由激光散射光譜儀(ParticleSizingSystems的770型)測定，該再形成的乳劑的平均液滴尺寸為82nm。通過HPLC確定該再形成的乳劑中萬古霉素HC1的量及完整性。再形成的乳劑的穩定性將該再形成的乳劑用水稀釋至IOmg/mL并用5。/。右旋糖溶液進一步稀釋至lmg/mL，測試穩定性，歷時7天。在-20。C、5。C及25。C下，發現lmg/mL的稀釋的乳劑的穩定性保持至少l天，且10mg/mL乳劑的穩定性保持至少7天。靜脈刺激使用家兔邊緣耳靜脈模型，通過以每日5mg/mL且10mL/kg連續7天緩慢輸注來測試該再形成的萬古霉素乳劑的靜脈刺激。與陰性對照樣(5%右旋糖溶液)相比，外觀及組織病理學4企驗未顯示靜脈組織的任52何異常。可斷定，該萬古霉素乳劑為非靜脈刺激性的。實施例2制備可凍干型克拉霉素乳劑及凍干的克拉霉素乳劑由以下組成制備1000g批量的萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>由以下步驟制備乳劑(1)稱量大豆卵磷脂、中鏈甘油三酯及大豆油并將它們組合于一混合容器中；(2)添加適當量的乙醇以溶解所有組分而獲得澄清溶液；(3)應用真空以除去乙醇直至殘余的乙醇少于干重的1%以獲得澄清的油溶-液；(4)將克拉霉素、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合且添加鹽酸至約pH2.3以溶解這些固體以獲得澄清的水溶液；(5)將該水溶液添加至該油溶液中并應用高剪切均質才幾(例如，IKAUltraTurrax混合器)以獲得初級乳劑；(6)將該初級乳劑的pH值調節至6.0-6.2;(7)使該初級乳劑通過高壓均質機(例如在100psi入口氣壓下才喿作的微流化機110L)5遍以獲得具有約170納米的平均液滴尺寸的亞樣史米乳劑；(8)使該乳劑經過0.2微米滅菌過濾器(Millipore的Millipak-20)以獲得可凍干型乳劑；(9)將16.7g經滅菌的乳劑裝入每一50mL的無菌瓶中(每一瓶250mg克拉霉素)；及(10)使用拒式冷凍干燥器(例如，Virtis的Advantage型)進行凍干以獲得凍干的克拉霉素乳劑。對該凍干的克拉霉素乳劑測試如下凍干物外》見經觀測，所述瓶中的凍干乳劑為灰白色、均勻棉花糖樣的多孔塊狀物。重組在溫和混合的情況下將每一瓶的凍干乳劑用11.78g水重組約2-5分鐘以獲得白色、均一且不透明的乳劑("再形成的乳劑")。再形成的乳劑在光學顯微鏡下以400x放大率觀測該再形成的乳劑，未觀測到晶體、可見的液滴或固體物質。經測量，該乳劑的pH值為6.4。由、激光散射光i普4義(MalvernInstruments的zetasizer型)測定，該乳劑的平均液滴尺寸為157-180nm。通過HPLC確定該再形成的乳劑中克拉霉素的量。實施例3冷凍穩定的、等張的及亞微米的萬古霉素乳劑的開發由以下組成制備lg批量的每一萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>*相當于5.0mg/g萬古霉素游離堿由以下步驟制備乳劑(1)稱量大豆卵磷脂、大豆油及中鏈甘油三酯并將它們組合于一合適容器中；(2)添加適當量的乙醇以溶解所有組分而獲得澄清溶液；(3)應用真空以除去乙醇直至殘余的乙醇少于干重的2%以獲得澄清的油溶液；(4)將萬古霉素HC1、右旋糖、甘油及水加入到另一容器中，充分混合以溶解這些固體以獲得澄清的水溶液；(5)將該水溶液添加至該油溶液中；(6)使用迷你型珠磨式研磨機(mini-beadbeater)劇烈攪拌水溶液與油溶液的混合物10秒以形成初級乳劑；(7)記錄pH值并如果需要，用O.lNHCl/NaOH將pH值調節至40+/-02或70+/國0■2;(8)使用同一迷你型珠磨式研磨機將該初級乳劑攪拌200秒以獲得最終乳劑；(9)使該乳劑通過0.2微米過濾器(Spin-X);及(10)在-20。C下冷凍該過濾的乳劑。對該冷凍的乳劑測試如下pH值及滲透壓<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>通過MalevmZetasizer粒度測量儀用激光散射法測量平均液滴直徑(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>上述結果顯示(1)右旋糖濃度為約5。/。及約6。/。時提供等滲乳劑(F30、F31、F36及F37);(2)F30、F31、F36及F37還顯示在兩個冷凍-解凍周期后其液滴尺寸無顯著變化；且(3)表現出，亞微米乳劑可在pH4或7下用約0.5%萬古霉素、約1%油、約1%卵磷脂、約5%或約6%右旋糖來制備，且該乳劑為冷凍穩定的。實施例4冷凍穩定的、等張的及亞微米的萬古霉素乳劑的開發由以下組成制備另一組萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>該乳劑是根據實施例3中描述的操作步驟及方法來制備且進行測試。用激光散射法測得的平均液滴直徑(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>該乳劑是根據實例3中描述的操作步驟及方法來制備且進行測試。可見液滴的外》見及顯樣M竟觀測<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>結果顯示，使用實例3中描述的方法用約0.5%萬古霉素、約1.2%卯磷脂及約10%大豆油沒有形成亞微米乳劑。在此研究中測試的組合物類似于常規的脂肪乳劑，即，具有約5%至約10%的油及約1.2%的卵磷脂。它們未能形成亞微米乳劑表明，高油濃度(>約5°/。)不利于形成亞微米乳劑，且形成亞微米乳劑需要卵磷脂對油的比率大于0.24:1。實施例6冷凍穩定的、等張的及亞微米的萬古霉素乳劑的開發根據以下組成制備16g批量的每一萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>由以下步驟制備乳劑(1)稱量蛋卵磷脂與大豆油并將它們組合于一合適容器中;(2)添加適當量的乙醇以溶解所有組分而獲得澄清溶液；(3)應用真空以除去乙醇直至殘余的乙醇少于干重的2%以獲得澄清的油溶液；(4)將萬古霉素HC1、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解這些固體以獲得澄清的水溶液；(5)將該水溶液添加至該油溶液中；(6)記錄pH值且如果需要時，用O.lNHCl/NaOH將pH值調節至4.0+/-0.2;(7)通過手動震蕩攪拌水溶液與油溶液的混合物；(8)記錄pH值且如果需要時，用O.lNHCl/NaOH將pH值調節至4.0+/曙0.2或7.0+/曙0.2;(9)應用高剪切均質機，例如，IKAUltraTurrax混合器，以獲得初級乳劑(水包油)；(10)使該初級乳劑通過高壓均質機(例如在100psi入口氣壓下才喿作的微流化機110L)3-5遍以獲得亞微米乳劑。(11)使該乳劑通過0.2微米滅菌過濾器(Sartoruis，CE);及(12)在-20。C下冷凍該經滅菌的乳劑。對該冷凍乳劑測試如下用激光散射法測定的平均液滴直徑(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>該乳劑是根據實例6中描述的操作步驟及方法來制備且進行測試。在顯微鏡下觀測大液滴(〉5um)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>此研究確定具有伴隨低卵磷脂對油的比率(0.2:1)的高油濃度(》約5%)的約5mg/mL萬古霉素組合物不利于形成亞微米乳劑-對于單獨的大豆油或大豆油與中鏈甘油三酯的組合，或對于蛋卵磷脂或大豆卵磷脂而言。實施例8冷凍穩定的、等張的及亞微米的萬古霉素乳劑的開發根據以下組成制備16g批量的每一萬古霉素乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>該乳劑是根據實例6中描述的操作步驟及方法來制備且進行測試。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>用激光散射法測得的平均液滴直徑(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>F71無無很少很少;f艮少無很少4艮少F72無無很少很少很少無很少很少F73無無很少很少很少無無無由Accusizer380測定的在時間-0時大于5微米的脂肪百分比(即，PFAT5)(%)F-38F-71F-72F-73AVG0.0020.0030.0040扁StdDev0遍0連0.0020.003結果顯示，使用微流化方法，用不大于約4%的油濃度及大于約0.5:1的卵磷脂對油的比率獲得了亞微米級且冷凍穩定的乳劑。在-20。C或25。C下儲存3天后，對于所有四種制劑而言未觀測到pH值或粒徑的顯著變化。根據平均液滴尺寸及顯微鏡觀測，F38及F73表現為較佳的制劑，其中在F38及F73中比其它制劑中7見測到更少的大液滴。實施例9冷凍的、等張的克拉霉素乳劑的制備根據以下組成制備16g批量的每一萬古霉素乳劑:mg/gF-74F-75克拉霉素5.05.0大豆卵磷脂，EP2020大豆油，USP12.510.0中鏈甘油三酯，USP7.510.0右旋糖，USP5050去離子水，定容至1000100077<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>由以下步驟制備乳劑(1)稱量大豆卵磷脂、大豆油及中鏈甘油三酯并將它們組合于一合適容器中；(2)添加適當量的乙醇以溶解所有組分而獲得澄清溶液；(3)應用真空以除去乙醇直至殘余的乙醇少于干重的2%以獲得澄清的油溶液；(4)將克拉霉素、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解這些固體以獲得澄清的水溶液；(5)將該水溶液添加至該油溶液中；(6)記錄pH值且如果需要時，用O.lNHCl/NaOH將pH值調節至7.0+/畫2;(7)通過手動震蕩攪拌水溶液與油溶液的混合物；(8)記錄pH值且如果需要時，用O.lNHCl/NaOH將pH值調節至7.0+/-2;(9)應用高剪切均質機，例如，IKAUltraTurrax混合器，以獲得初級乳劑(水包油)；(10)使該初級乳劑通過高壓均質機(例如在IOOpsi入口氣壓下才喿作的微流化機110L)3-5遍以獲得亞微米乳劑；(11)使該乳劑通過0.2微米滅菌過濾器(Sartoruis，CE);及(12)在-20。C下冷凍該經滅菌的乳劑。上述各種實施例可以被組合以提供其它實施方案。本說明書中所提及的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請及非專利公開是以引用的方式將其全部內容引入本文中。這些實施方案的各個方面能夠被修改，必要時采用各種專利、申請及7>開的概念來提供其它實施方案。可才艮據上文詳細的描述對所述實施方案作出這些及其它改變。一般而言，在如下的權利要求中，所使用的術語不應理解為使該權利要求限制于本說明書及權利要求書中所公開的特定實施方案，而應理解為包括所有可能的實施方案以及這些權利要求所授權的全部等同范圍。因此，所述權利要求不受限于本公開。權利要求1.水包油乳劑，其包含(i)濃度為約0.1重量％至約3重量％的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約2重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中所述全部磷脂對所述全部液體油的重量比為至少0.5:1；(iv)約5重量％至約6重量％的右旋糖；以及(v)水，其中所述乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm，以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。2.如權利要求l所述的乳劑，其中所述一種或多種液體油包含大豆油。3.如權利要求l所述的乳劑，其中所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的乳劑，其中所述一種或多種磷脂包含卵磷脂。5.如權利要求l所述的乳劑，其包含(1)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)濃度為約1重量％至約2重量％的大豆油，(3)濃度為約1重量％至約2重量％的中鏈甘油三酯；(4)濃度為約2重量％至約4重量％的卵磷脂；以及(5)濃度為約5重量％至約6重量％的右旋糖。6.如權利要求l所述的乳劑，其包含(1)濃度為約0.5重量％的萬古霉素鹽酸鹽，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油和中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％,以及大豆油對中鏈甘油三酯的重量比是在2:1至1:1之間；(3)濃度為約2重量％的卵磷脂；以及(4)濃度為約5重量％的右旋糖。7.如權利要求1至6中任一權利要求所述的乳劑，其中所述乳劑并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中萬古霉素的量的化合物。8.如權利要求1至6中任一權利要求所述的乳劑，其中少于約30%的萬古霉素存在于所述乳劑的所述油滴中。9.冷凍組合物，其包含(0濃度為約0.5重量％的萬古霉素或濃度相當的萬古霉素的藥物可接受的鹽或類似物；(ii)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中所述全部磷脂對所述全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。的右旋糖；以及(v)水；其中當解凍時，所述組合物形成水包油乳劑，所述水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑及小于約0.05的PFAT。10.如權利要求9所述的組合物，其中所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。11.如權利要求9或權利要求10所述的組合物，其中所述組合物并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中萬古霉素的量的化合物。12.如權利要求9或權利要求10所述的組合物，其中當解凍時，少于約30%的萬古霉素存在于所述水包油乳劑的所述油滴中。13.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的權利要求1至8中任一權利要求所述的乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。14.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的、通過解凍權利要求9至12中任一權利要求所述的冷凍組合物而形成的水包油乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。15.水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約0.5重量。/。的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；@)總濃度為約2重量％至約4重量％的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種^M旨，其中所述全部磷脂對所述全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量Q/。至約6重量y。的右旋糖；以及(v)水；其中所述乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm,以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。16.如權利要求15所述的乳劑，其中所述一種或多種液體油包含大豆油。17.如權利要求15所述的乳劑，其中所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。18.如權利要求15至17中任一權利要求所述的乳劑，其中所述一種或多種磷脂包含卵磷脂。19.如權利要求15至18中任一權利要求所述的乳劑，其中所述乳劑并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。20.如權利要求15至18中任一權利要求所述的乳劑，其中少于約30%的克拉霉素存在于所述乳劑的所述油滴中。21.如權利要求15所述的乳劑，其包含(1)濃度為約1重量％至約5重量％的克拉霉素，(2)大豆油及中鏈甘油三酯，其中大豆油及中鏈甘油三酯的總濃度為約2重量％，大豆油對中鏈甘油三酯的重量比是在2:1至1:1之間；(3)濃度為約2重量％的卯磷脂；以及(4)濃度為約5重量％的右旋糖。22.冷凍組合物，其包含(i)濃度為至少約0.5重量。/。的克拉霉素或濃度相當的克拉霉素的藥物可接受的鹽或酯；(ii)總濃度為約2重量。/。至約4重量Q/。的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約5重量％的一種或多種磷脂，其中所述全部磷脂對所述全部液體油的重量比為至少0.5:1;(iv)約5重量。/。至約6重量。/。的右旋糖；以及(v)水；其中當解凍時，所述組合物形成水包油乳劑，所述水包油乳劑具有不大于約200nm的油滴的平均直徑及小于約0.05的PFAT5。23.如權利要求22所述的組合物，其中所述一種或多種液體油包含植物油及中鏈甘油三酯。24.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的^f又利要求15至21中任一權利要求所述的乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。25.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的、通過解凍權利要求22或權利要求23所述的冷凍組合物而形成的水包油乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。26.水包油乳劑，其包含(i)至少約15mg/ml萬古霉素或濃度相當的其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約2重量。/。至約10重量。/。的一種或多種液體油；(iii)總濃度為約1重量％至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量％的右旋糖。27.如權利要求26所述的水包油乳劑，其中所述一種或多種液體油包含大豆油。28.如權利要求26所述的水包油乳劑，其中所述一種或多種磷脂包含卵磷脂。29.如權利要求26所述的水包油乳劑，其包含濃度為約1重量％至約3重量％的萬古霉素鹽酸鹽、濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯、濃度為約1重量％至約5重量％的植物油、濃度為約1重量％至約4重量％的卵磷脂，以及濃度為約15重量％至約25重量％的右旋糖。30.如權利要求26所述的水包油乳劑，其中所述乳劑的pH值為約3至約8。31.如權利要求26至30中任一權利要求所述的水包油乳劑，其中所述乳劑中油滴的平均粒度小于250nm。32.如權利要求31所述的水包油乳劑，其中所述乳劑中所述油滴的平均粒度不大于約200nm，以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。33.如權利要求26至32中任一權利要求所述的水包油乳劑，其中所述乳劑并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中萬古霉素的量的化合物。34.如權利要求26至32中任一權利要求所述的水包油乳劑，其中不多于約30%的萬古霉素存在于所述水包油乳劑的所述油滴中。35.凍干組合物，其包含萬古霉素或其藥物可接受的鹽或類似物、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖，其中所述組合物是通過從權利要求26至34中任一權利要求所述的水包油乳劑中除去水而制備，所述組合物能夠用水再水合以形成適于注射的乳劑，以及所述再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。36.如權利要求35所述的凍干組合物，其中所述再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約400nm。37.凍干組合物，其包含(0濃度為約5重量％至約10重量％的萬古霉素或濃度相當的其藥物可接受的鹽或類似物，(ii)總濃度為約10重量％至約20重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約10重量。/。至20重量。/。的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為約50重量％至約80重量％的右旋糖。38.如權利要求37所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及所述水包油乳劑中油滴的平均直4圣不大于約1微米。39.如權利要求37或權利要求38所述的凍干組合物，其中所述組合物并未進一步包含能夠增加通過用水使所述組合物再水合而形成的水包油乳劑的油滴中萬古霉素的量的化合物。40.如權利要求37或權利要求38所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及少于約30%的萬古霉素存在于所述乳劑的油滴中。41.如權利要求37至40中任一權利要求所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，所述乳劑中油滴的平均粒度不大于約200nm，以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。42.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的權利要求26至34中任一權利要求所述的水包油乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。43.治療或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的、通過使權利要求35至41中任一權利要求所述的凍干組合物再水合而形成的水包油乳劑給予需要所述治療或減少感染的患者。44.水包油乳劑，其包含(i)濃度為至少約l重量。/。的克拉霉素或濃度相當的其藥物可接受的鹽或酯，(ii)總濃度為約2重量％至約10重量％的一種或多種液體油，(iii)總濃度為約1重量％至約10重量％的一種或多種磷脂，及(iv)濃度為至少約10重量％的右旋糖。45.如權利要求44所述的水包油乳劑，其包含濃度為約1重量％至約3重量％的克拉霉素、濃度為約1重量％至約5重量％的中鏈甘油三酯、濃度為約1重量％至約5重量％的植物油、濃度為約1重量％至約10重量%的卵磷脂，以及約15重量％至約25重量％的右旋糖。46.如權利要求44或權利要求45所述的水包油乳劑，其中所述乳劑中油滴的平均粒度是小于約250nm。47.如權利要求46所述的水包油乳劑，其中所述乳劑中所述油滴的平均粒度不大于約200nm,以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。48.如權利要求44至47中任一權利要求所述的水包油乳劑，其中所述乳劑并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。49.如權利要求44至47中任一權利要求所述的水包油乳劑，其中不多于30%的克拉霉素存在于所述乳劑的所述油滴中。50.凍干組合物，其包含克拉霉素或其藥物可接受的鹽或酯、液體油(類)、磷脂(類)及右旋糖，其中所述組合物是通過從權利要求44至49中任一權利要求所述的水包油乳劑中除去水而制備，所述組合物能夠用水再水合以形成適于注射的乳劑，以及所述再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約l微米。51.如權利要求50所述的凍干組合物，其中所述再形成的乳劑液滴的平均直徑不大于約200nm。52.凍干組合物，其包含(1)濃度為約2重量％至約8重量％的克拉霉素或濃度相當的其藥物可接受的鹽或酯，(ii)濃度為約10重量y。至約20重量。/。的液體油，(化)濃度為約10重量％至約20重量％的一種或多種磷脂，以及(^)濃度為約50重量％至約80重量％的右旋糖。53.如權利要求52所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及所述乳劑液滴的平均直徑不大于約200nm。54.如權利要求53所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及所述乳劑的PFAT5小于約0.05。55.如權利要求52至54中任一權利要求所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及所述組合物并未進一步包含能夠增加所述乳劑的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。56.如權利要求52至54中任一權利要求所述的凍干組合物，其中當用水再水合時，所述組合物形成水包油乳劑，以及少于約30%的克拉霉素存在于所述乳劑的所述油滴中。57.治療感染或減少感染風險的方法，所述方法包括將藥物有效量的權利要求44至49中任一權利要求所述的水包油乳劑給予需要所述治療感染或減少感染風險的患者。58.治療感染或減少感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的、通過使權利要求50至56中任一權利要求所述的凍干組合物再水合而形成的水包油乳劑給予需要所述治療感染或減少感染風險的患者。全文摘要本發明提供萬古霉素(vancomycin)及克拉霉素(clarithromycin)的非靜脈刺激性醫藥制劑(例如，水包油乳劑、冷凍制劑及凍干制劑)。本發明還提供用于制備且使用這些制劑的方法。文檔編號A61K9/107GK101472562SQ200780022802公開日2009年7月1日申請日期2007年5月11日優先權日2006年5月12日發明者獻陳申請人:獻陳