一種克拉霉素凍干脂質體及其制備方法

專利名稱：一種克拉霉素凍干脂質體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種克拉霉素凍干脂質體及其制備方法。
背景技術：
克拉霉素(clarithromycin，CLM)化學名為6_0_甲基紅霉素，是1981年由日本大
正制藥公司以紅霉素為原料，將6位羥基用甲氧基取代而成。化學結構式如下所示克拉霉素屬大環內酯類抗生素，其機制是通過阻礙細胞核蛋白50S亞基的聯結， 抑制蛋白質的合成而產生抑菌作用。主要用于敏感細菌所致的上、下呼吸感染，生殖泌尿系感染，艾滋病患者的非典型分支桿菌感染等。克拉霉素的臨床劑型多為口服制劑，包括片劑、膠囊、糖漿劑、混懸劑。其注射劑是美國雅培公司制造生產的，商品明為Klacid 。克拉霉素靜脈使用刺激性較大，易引起化學性靜脈炎；且由于藥物本身具有較強刺激性，亦可引起血管痙攣，血液減少，相對局部藥物濃度增大，加重靜脈炎，且若輸液速度大于血液流速，則靜脈炎的發生率明顯增高，在臨床用于外周淺靜脈輸液時，發生淺靜脈炎的比例相當高。因此，為了擴大克拉霉素的給藥途徑，降低靜脈給藥引起的刺激性，亟待開發出有市場前景的制劑。本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種克拉霉素凍干脂質體。該凍干脂質體凍干復溶后的粒徑在200nm以下，凍干后的pH值，包封率，含量均保持穩定。與溶液劑相比，本發明的克拉霉素凍干脂質體可以顯著的降低克拉霉素引起的給藥部位疼痛和血管刺激性，其各項指標都達到了國家食品藥品管理局關于新藥研究開發的要求。為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是一種克拉霉素凍干脂質體，其特征在于，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成，每IOOmL脂質體溶液中加入5g 20g 凍干保護劑；IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素O. 05g 2. Og,固醇類物質 O. Olg 2. Og,磷脂O. 2g IOg,脂肪酸O. Olg I. Og,余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干
發明內容保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種；所述固醇類物質為膽固醇和/或膽固醇硫酸鈉鹽；所述脂肪酸為己酸、己二酸和苯甲酸中的一種或幾種；所述磷脂為天然磷脂和/或合成磷脂。上述的一種克拉霉素凍干脂質體，IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素I. 5g，固醇類物質I. 5g，磷脂5. 4g，脂肪酸O. 75g，余量為磷酸鹽緩沖溶液。上述的一種克拉霉素凍干脂質體，所述天然磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂 PC-98T、注射級蛋黃卵磷脂PL-100M和卵磷脂E-80中的一種或幾種，所述合成磷脂為合成磷脂POPCd-棕櫚酰基-2-油酰基卵磷脂)、合成磷脂SOPCd-硬脂酰基-2-油酰基卵磷脂)和合成磷脂MOPC (I-肉豆蘧酰基-2-油酰基卵磷脂)中的一種或幾種。上述的一種克拉霉素凍干脂質體，所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽，所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T，所述脂肪酸為己酸。本發明還提供了制備上述克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂和脂肪酸，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、將步驟一中所述油相旋轉蒸發除去油相中的有機溶劑，然后用氮氣吹干， 得到薄膜；步驟三、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至 50°C 80°C ；步驟四、用步驟三中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液將步驟二中所述薄膜完全水化， 得到初乳；步驟五、將步驟四中所述初乳用pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液定容，然后置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液；步驟六、稱取凍干保護劑并將稱取的凍干保護劑溶解于步驟五中所述脂質體溶液中，超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。上述的方法，步驟五中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為 30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟五中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。本發明提供了另一種制備上述克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂、脂肪酸和凍干保護劑，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將步驟一中稱取的凍干保護劑溶解于磷酸鹽緩沖溶液中并將磷酸鹽緩沖溶液預熱至50°C 80°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后在加熱條件下繼續攪拌直至溶液中有機溶劑完全揮發，得到脂質體混懸液；所述加熱的溫度為50°C 80°C ；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，然后將經均質后或超聲后的脂質體混懸液超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。上述的方法，步驟四中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為 30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟四中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。本發明提供的第三種制備上述克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂和脂肪酸，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至 50°C 80°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后減壓蒸發除掉有機溶劑，制得脂質體混懸液；步驟四、對步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液；步驟五、稱取凍干保護劑并將稱取的凍干保護劑溶解于步驟四中所述脂質體溶液中，超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。上述的方法，步驟四中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為 30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟四中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。本發明與現有技術相比具有以下優點I、本發明的克拉霉素凍干脂質體，其載藥量最高可達20mg/mL，凍干復溶后的粒徑在200nm以下,凍干后的pH值,包封率,含量均保持穩定；與溶液劑相比，本發明的克拉霉素凍干脂質體可以顯著的降低克拉霉素引起的給藥部位疼痛和血管刺激性，其各項指標都達到了國家食品藥品管理局關于新藥研究開發的要求。2、本發明提高了克拉霉素在脂質體中的載藥量，同時在很大程度上降低了克拉霉素靜脈給藥的血管刺激性，為克拉霉素脂質體制劑的工業化生產和臨床應用奠定了基礎。3、本發明中經過深入的研究，發現脂肪酸，尤其是己酸可以與弱堿性的藥物克拉霉素發生相互作用，加之固醇類的輔助作用，增加了克拉霉素在磷脂雙分子層間的分布，為提高載藥量起到了關鍵作用，大大的增加克拉霉素的在脂質體中的載藥量，并且通過調整磷脂和固醇類物質的配比，可以使脂質體的包封率在95%以上，保證了對注射部位的靜脈血管的保護作用。4、采用本發明的方法制備的克拉霉素凍干脂質體的含量、粒徑、包封率、pH值等各項理化性質均符合靜脈注射用要求，不僅長期儲存物理化學穩定性良好，而且血管刺激性顯著降低，提高患者順應性，適于臨床應用，同時可以滿足工業化生產的要求5、本發明固醇類物質優選膽固醇硫酸鈉鹽(SCS)，SCS是由膽固醇經硫酸酯化后衍生而來的，其可作為一種新型膜穩定性材料參與脂質體的組成，在起到調節膜流動性功能的同時又具有乳化作用。6、本發明磷脂優選天然磷脂注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T，其磷脂酰膽堿含量 (PC)達98%以上，這種高純特性使得克拉霉素凍干脂質體的穩定性得到顯著提高。7、本發明的克拉霉素凍干脂質體長期穩定性考察的結果顯示在25±2°C的條件下放置3個月，其外觀、pH值、藥物含量、包封率以及平均粒徑都沒有發生顯著地變化，仍符合靜脈用藥的要求。下面結合附圖和實施例，對本發明的技術方案作進一步的詳細描述。


圖線。
I為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體凍干前的投射電鏡照片。
2為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體復溶前的投射電鏡照片。
3為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體凍干前和復溶后的體外釋放曲
4a為陰性對照組距離給藥部位Icm處的病理切片圖。
4b為陰性對照組距離給藥部位2cm處的病理切片圖。
4c為本發明待檢組距離給藥部位Icm處的病理切片圖。
4d為本發明待檢組距離給藥部位2cm處的病理切片圖。
具體實施例方式實施例I本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素I. 5g,固醇類物質I. 5g，磷脂5. 4g，脂肪酸O. 75g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖；所述凍干保護劑的用量為每 IOOmL脂質體溶液用12. 5g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T ;所述脂肪酸為己酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取I. 5g克拉霉素、I. 5g膽固醇硫酸鈉鹽、5. 4g注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和O. 75g己酸，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和膽固醇硫酸鈉鹽分散于無水乙醇中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己酸分散于無水乙醇中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、將步驟一中所述油相旋轉蒸發除去油相中的乙醇，然后用氮氣吹干，得到薄膜；步驟三、配制pH值為7. O的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至65°C;步驟四、用步驟三中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液將步驟二中所述薄膜完全水化， 得到初乳；步驟五、將步驟四中所述初乳用步驟三中配制的pH值為7. O的磷酸鹽緩沖溶液定
7容至IOOmL,然后轉移至高壓均質機中進行均質，得到脂質體溶液；所述均質過程中控制均質溫度為20°C，均質壓力為50MPa，均質循環次數為6次；步驟六、稱取12. 5g蔗糖作為凍干保護劑，將稱取的蔗糖溶解于步驟五中所述脂質體溶液中，然后用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例2本實施例與實施例I相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、 合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC 中的至少兩種；所述脂肪酸為己二酸或苯甲酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為葡萄糖、海藻糖、麥芽糖或甘露醇，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水甲醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。實施例3本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素2. Og，固醇類物質2. 0g，磷脂10g，脂肪酸I. 0g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為甘露醇；所述凍干保護劑的用量為每 IOOmL脂質體溶液用20g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M ;所述脂肪酸為己二酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取2. Og克拉霉素、2. Og膽固醇、IOg注射級蛋黃卵磷脂PL-100M和 LOg己二酸，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和膽固醇分散于無水甲醇中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己二酸分散于無水甲醇中全部溶解得到溶液B，將溶液 A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、將步驟一中所述油相旋轉蒸發除去油相中的甲醇，然后用氮氣吹干，得到薄膜；步驟三、配制pH值為7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至80°C;步驟四、用步驟三中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液將步驟二中所述薄膜完全水化， 得到初乳；步驟五、將步驟四中所述初乳用pH值為7. 5的磷酸鹽緩沖溶液定容至IOOmL,然后轉移至高壓均質機中進行均質，得到脂質體溶液；所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟六、稱取20g甘露醇并將稱取的甘露醇溶解于步驟五中所述脂質體溶液中， 用0. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例4本實施例與實施例I相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、 卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂 PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的至少兩種；所述脂肪酸為己酸或苯甲酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖或麥芽糖，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水乙醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。實施例5本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素O. 05g,固醇類物質O. Olg，磷脂O. 2g，脂肪酸O. Olg，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖和葡萄糖(質量比I : I);所述凍干保護劑的用量為每IOOmL脂質體溶液用5g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為合成磷脂POPC ;所述脂肪酸為己酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取O. 05g克拉霉素、O. 2g合成磷脂P0PC、0. Olg膽固醇硫酸鈉鹽和
O.Olg己酸，將稱取的合成磷脂POPC和膽固醇硫酸鈉鹽分散于氯仿和乙醚的混合溶劑(體積比I : I)中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己酸分散于氯仿和乙醚的混合溶劑(體積比I : I)中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、將步驟一中所述油相旋轉蒸發除去油相中的氯仿和乙醚，然后用氮氣吹干，得到薄膜；步驟三、配制pH值為6. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至50°C;步驟四、用步驟三中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液將步驟二中所述薄膜完全水化， 得到初乳；步驟五、將步驟四中所述初乳用pH值為6. 5的磷酸鹽緩沖溶液定容至IOOmL,然后轉移至超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液；所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為 200W 600W，超聲時間為2min 20min ；步驟六、稱取蔗糖和葡萄糖各2. 5g，并將稱取的蔗糖和葡萄糖溶解于步驟五中所述脂質體溶液中，用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例6本實施例與實施例5相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的至少兩種；所述脂肪酸為己二酸或苯甲酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或三種以上，或者為葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的兩種，或者為海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種與蔗糖的混合物；所述有機溶劑為無水乙醇、無水甲醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚， 或者為無水甲醇、無水乙醇、二氯甲烷和氯仿中的兩種，或者為無水甲醇、無水乙醇和二氯甲烷中的一種與乙醚的混合物。實施例7本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素I. 5g,固醇類物質I. 5g，磷脂5. 4g，脂肪酸O. 75g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖；所述凍干保護劑的用量為每 IOOmL脂質體溶液用20g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T ;所述脂肪酸為己酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取I. 5g克拉霉素、I. 5g膽固醇硫酸鈉鹽、5. 4g注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、0. 75g己酸和20g蔗糖，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和膽固醇硫酸鈉鹽分散于無水乙醇中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己酸分散于無水乙醇中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、配制pH值為6. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將步驟一中稱取的蔗糖溶解于磷酸鹽緩沖溶液中并將磷酸鹽緩沖溶液預熱至70°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后在加熱條件下繼續攪拌直至溶液中乙醇完全揮發，得到脂質體混懸液；所述加熱的溫度為70°C ；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質，然后將經均質后的脂質體混懸液用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體；所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C,均質壓力為30MPa 70MPa,均質循環次數為 2 10次。實施例8本實施例與實施例7相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、 合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC 中的至少兩種；所述脂肪酸為己二酸或苯甲酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為葡萄糖、海藻糖、麥芽糖或甘露醇，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水甲醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。實施例9本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素2. Og,固醇類物質O. Olg，磷脂10g，脂肪酸I. 0g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為海藻糖和麥芽糖(質量比2 3);所述凍干保護劑的用量為每IOOmL脂質體溶液用5g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80和合成磷脂SOPC (質量比 8:1:1);所述脂肪酸為苯甲酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取2. Og克拉霉素、O. Olg膽固醇硫酸鈉鹽、8. Og注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、I. Og卵磷脂E-80、I. Og合成磷脂S0PC、I. Og苯甲酸、2. Og海藻糖和3. Og麥芽糖，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80和合成磷脂SOPC分散于氯仿中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和苯甲酸分散于氯仿中全部溶解得到溶液B，將溶液 A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；
步驟二、配制pH值為7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將步驟一中稱取的凍干保護劑溶解于磷酸鹽緩沖溶液中并將磷酸鹽緩沖溶液預熱至50°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后在加熱條件下繼續攪拌直至溶液中氯仿完全揮發，得到脂質體混懸液；所述加熱的溫度為50°C ；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于超聲儀中進行超聲，然后將經均質后的脂質體混懸液用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體；所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。實施例10本實施例與實施例9相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的一種、兩種或四種以上，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的三種，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、合成磷脂P0PC、 合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的兩種與注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T的混合物，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、合成磷脂POPC和合成磷脂MOPC中的一種與注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和卵磷脂E-80的混合物；所述脂肪酸為己二酸或己酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或三種以上，或者為蔗糖、葡萄糖、麥芽糖和甘露醇中的兩種，或者為蔗糖、葡萄糖和甘露醇中的一種與海藻糖的混合物；所述有機溶劑為無水乙醇、無水甲醇、二氯甲烷或乙醚， 或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。實施例11本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素O. 05g，固醇類物質2. 0g，磷脂O. 2g，脂肪酸O. Olg,余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇(等質量比)；所述凍干保護劑的用量為每IOOmL脂質體溶液用IOg凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽(等質量比)；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂 PC-98T ;所述脂肪酸為己二酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取O. 05g克拉霉素、I. Og膽固醇、I. Og膽固醇硫酸鈉鹽、O. 2g注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、0. Olg己二酸、2. Og蔗糖、2. Og葡萄糖、2. Og海藻糖、2. Og麥芽糖和2. Og甘露醇，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽分散于無水甲醇中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己二酸分散于無水甲醇中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、配制pH值為7.0的磷酸鹽緩沖溶液，然后將步驟一中稱取的蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇溶解于磷酸鹽緩沖溶液中并將磷酸鹽緩沖溶液預熱至80°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后在加熱條件下繼續攪拌直至溶液中甲醇完全揮發，得到脂質體混懸液；所述加熱的溫度為80°C ；
步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質，然后將經均質后的脂質體混懸液超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體；所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次。實施例12本實施例與實施例11相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂 PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的至少兩種；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至多四種；所述有機溶劑為無水乙醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。實施例13本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素I. 5g,固醇類物質I. 5g，磷脂5. 4g，脂肪酸O. 75g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖；所述凍干保護劑的用量為每 IOOmL脂質體溶液用5g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T ;所述脂肪酸為己酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取I. 5g克拉霉素、I. 5g膽固醇硫酸鈉鹽、5. 4g注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和O. 75g己酸，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和膽固醇硫酸鈉鹽分散于無水乙醇中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和己酸分散于無水乙醇中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、配制pH值為7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至50°C;步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后減壓蒸發除掉乙醇，制得脂質體混懸液；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于超聲儀中進行超聲，得到IOOmL脂質體溶液；所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min ；步驟五、稱取5g蔗糖并將稱取的蔗糖溶解于步驟四中所述脂質體溶液中，用
O.22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例14本實施例與實施例13相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、 合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC 中的至少兩種；所述脂肪酸為己二酸或苯甲酸，或者為己酸、己二酸和苯甲酸中的兩種或三種；所述凍干保護劑為葡萄糖、海藻糖、麥芽糖或甘露醇，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水甲醇、氯仿、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。
實施例15本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素2. 0g，固醇類物質2. 0g，磷脂10g，脂肪酸O. Olg，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為麥芽糖；所述凍干保護劑的用量為每 IOOmL脂質體溶液用20g凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T ;所述脂肪酸為苯甲酸。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取2. Og克拉霉素、2. Og膽固醇硫酸鈉鹽、IOg注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和O. Olg苯甲酸，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T和膽固醇硫酸鈉鹽分散于無水甲醇和無水乙醇(體積比I : 2)中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和苯甲酸分散于無水甲醇和無水乙醇(體積比I : 2)中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液 B混合后攪拌均勻，得到油相；步驟二、配制pH值為6. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至80°C;步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后減壓蒸發除掉甲醇和乙醇，制得脂質體混懸液；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液； 所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min ；步驟五、稱取20g麥芽糖并將稱取的麥芽糖溶解于步驟四中所述脂質體溶液中， 用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例16本實施例與實施例15相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、 合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的至少兩種；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖或甘露醇，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、 麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或三種以上，或者為無水甲醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的兩種，或者為氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種與無水乙醇的混合物。實施例17本實施例的克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成； IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素O. 05g,固醇類物質O. Olg，磷脂0. 2g，脂肪酸1.0g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為葡萄糖；所述凍干保護劑的用量為每IOOmL脂質體溶液用IOg凍干保護劑；所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽；所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T;所述脂肪酸為己酸、己二酸和苯甲酸(質量比I : 2 : 2)。本實施例的克拉霉素凍干脂質體的制備方法包括以下步驟步驟一、分別稱取0. 05g克拉霉素、0. Olg膽固醇硫酸鈉鹽、0. 2g注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、0. 2g己酸、0. 4g己二酸和0. 4g苯甲酸，將稱取的注射級高純蛋黃卵磷脂 PC-98T分散于氯仿中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素、己酸、己二酸和苯甲酸分散于氯仿中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；
步驟二、配制pH值為7. O的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至65°C;步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后減壓蒸發除掉氯仿，制得脂質體混懸液；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質，得到脂質體溶液；所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C,均質壓力為30MPa 70MPa,均質循環次數為2 10次；步驟五、稱取IOg葡萄糖并將稱取的葡萄糖溶解于步驟四中所述脂質體溶液中， 用O. 22 μ m濾膜超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。實施例18本實施例與實施例17相同，其中不同之處在于所述固醇類物質為膽固醇或者為膽固醇和膽固醇硫酸鈉鹽的混合物；所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、卵磷脂E-80、 合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC或合成磷脂M0PC，或者為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M、注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、卵磷脂E-80、合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的至少兩種；所述脂肪酸為己酸、己二酸或苯甲酸；所述凍干保護劑為蔗糖、海藻糖、麥芽糖或甘露醇，或者為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的至少兩種；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、二氯甲烷或乙醚，或者為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的至少兩種。對本發明的克拉霉素凍干脂質體進行以下檢測試驗一、克拉霉素凍干脂質體的外觀檢測和體外釋放檢測對本發明的克拉霉素凍干脂質體進行肉眼觀察，凍干脂質體形態為為海綿狀團塊，其外觀不塌陷、不皺縮、顏色均勻、孔隙致密、表面光潔，體積保持凍干前的體積；將本發明的克拉霉素凍干脂質體復溶，復溶后的脂質體為半透明乳白色。圖I為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體凍干前的透射電鏡照片，圖2 為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體復溶前的投射電鏡照片。由圖可知，克拉霉素脂質體凍干前后均為多層結構，外形圓整。圖3為本發明實施例I制備的克拉霉素凍干脂質體凍干前和復溶后的體外釋放曲線，兩曲線十分相似，表明克拉霉素脂質體在凍干前后其狀態并未發生較大改變。二、克拉霉素凍干脂質體的粒徑分布考察用經0.22 μ m微孔濾膜超濾的注射用水將本發明實施例I、實施例7和實施例 13制備的克拉霉素凍干脂質體凍干前樣品和復溶后樣品分別稀釋至適宜濃度后立即放 Nicomp 380粒度測定儀中，測定粒徑分布。與凍干前的脂質體溶液的粒徑分布進行比較， 結果見表I。表I粒徑分布測定結果
實施例凍干前的PSD(nm)復溶后的PSD(mn)I136. 9±57190. 9±767140±59196±77
1權利要求
1.一種克拉霉素凍干脂質體，其特征在于，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成,每IOOmL脂質體溶液中加入5g 20g凍干保護劑；IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素O. 05g 2. Og,固醇類物質O. Olg 2. 0g，磷脂O. 2g 10g，脂肪酸O. Olg 1.0g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種；所述固醇類物質為膽固醇和/或膽固醇硫酸鈉鹽；所述脂肪酸為己酸、己二酸和苯甲酸中的一種或幾種；所述磷脂為天然磷脂和/或合成磷脂。
2.根據權利要求I所述的一種克拉霉素凍干脂質體，其特征在于，IOOmL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素I. 5g，固醇類物質I. 5g，磷脂5. 4g，脂肪酸O. 75g，余量為磷酸鹽緩沖溶液。
3.根據權利要求I所述的一種克拉霉素凍干脂質體，其特征在于，所述天然磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T、注射級蛋黃卵磷脂PL-100M和卵磷脂E-80中的一種或幾種， 所述合成磷脂為合成磷脂P0PC、合成磷脂SOPC和合成磷脂MOPC中的一種或幾種。
4.根據權利要求I，2或3所述的一種克拉霉素凍干脂質體，其特征在于，所述固醇類物質為膽固醇硫酸鈉鹽，所述磷脂為注射級高純蛋黃卵磷脂PC-98T，所述脂肪酸為己酸。
5.一種制備如權利要求I或2所述的克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂和脂肪酸，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、將步驟一中所述油相旋轉蒸發除去油相中的有機溶劑，然后用氮氣吹干，得到薄膜；步驟三、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至 50°C 80°C ；步驟四、用步驟三中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液將步驟二中所述薄膜完全水化，得到初乳；步驟五、將步驟四中所述初乳用pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液定容，然后置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液；步驟六、稱取凍干保護劑并將稱取的凍干保護劑溶解于步驟五中所述脂質體溶液中， 超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟五中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟五中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。
7.一種制備如權利要求I或2所述的克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂、脂肪酸和凍干保護劑，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將步驟一中稱取的凍干保護劑溶解于磷酸鹽緩沖溶液中并將磷酸鹽緩沖溶液預熱至50°C 80°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后在加熱條件下繼續攪拌直至溶液中有機溶劑完全揮發，得到脂質體混懸液；所述加熱的溫度為50°C 80°C ；步驟四、將步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，然后將經均質后或超聲后的脂質體混懸液超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟四中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟四中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。
9.一種制備如權利要求I或2所述的克拉霉素凍干脂質體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取克拉霉素、固醇類物質、磷脂和脂肪酸，將稱取的磷脂和固醇類物質分散于有機溶劑中完全溶解得到溶液A，將稱取的克拉霉素和脂肪酸分散于有機溶劑中全部溶解得到溶液B，將溶液A和溶液B混合后攪拌均勻，得到油相；所述有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、氯仿、二氯甲烷和乙醚中的一種或幾種；步驟二、配制pH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液，然后將磷酸鹽緩沖溶液預熱至 50°C 80°C ；步驟三、在攪拌條件下將步驟一中所述油相滴加至步驟二中經預熱后的磷酸鹽緩沖溶液中，滴加結束后減壓蒸發除掉有機溶劑，制得脂質體混懸液；步驟四、對步驟三中所述脂質體混懸液置于高壓均質機中進行均質或置于超聲儀中進行超聲，得到脂質體溶液；步驟五、稱取凍干保護劑并將稱取的凍干保護劑溶解于步驟四中所述脂質體溶液中， 超濾滅菌，分裝，凍干，得到克拉霉素凍干脂質體。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟四中所述均質過程中控制均質溫度為5°C 40°C，均質壓力為30MPa 70MPa，均質循環次數為2 10次；步驟四中所述超聲的溫度為5°C 40°C，超聲功率為200W 600W，超聲時間為2min 20min。
全文摘要
本發明公開了一種克拉霉素凍干脂質體，由脂質體溶液與凍干保護劑混合后凍干制成，每100mL脂質體溶液中加入5g～20g凍干保護劑；100mL所述脂質體溶液由以下原料制成克拉霉素0.05g～2.0g，固醇類物質0.01g～2.0g，磷脂0.2g～10g，脂肪酸0.01g～1.0g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種。本發明還公開了該脂質體的制備方法。本發明的克拉霉素凍干脂質體可顯著降低克拉霉素引起的給藥部位疼痛和血管刺激性，各項指標都達到國家食品藥品管理局新藥研究開發的要求，為克拉霉素脂質體制劑的工業化生產和臨床應用奠定了基礎。
文檔編號A61K47/28GK102579352SQ20121008192
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月27日 優先權日2012年3月27日
發明者何海冰, 劉曉娜, 唐星, 張宇, 王亞軒 申請人:西安德天藥業股份有限公司