專利名稱：一種肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種抗高血壓藥物肼屈嗪和紅花籽油的新劑型，特別涉及一種肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術：
肼屈嗪(Hydralazine)又名肼苯咕嗪,是一種直接作用于動脈和小動脈平滑肌的抗高血壓藥。它通過舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，從而達到降低血壓的目的。肼屈嗪具有中等強度的降血壓作用，其特點為舒張壓下降較顯著，并能增加腎血流量。其降壓作用于用藥后30 40分鐘開始出現。降壓作用主要是使小動脈擴張，外周總阻 力降低，以致血壓下降。現多用于腎型高血壓及舒張壓較高的病人。肼屈嗪的作用機制尚未完全闡明。可能的作用機制包括干擾第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌細胞肌漿網的鈣離子釋放；作為一氧化氮供體；激活缺氧誘導激活因子。紅花籽油取自紅花的種子。紅花籽油的主要成分亞油酸含量是所有植物油中含量最高的，為73 85%，紅花籽亞油酸屬于集合了特殊的不飽和脂肪酸，能降低血脂和血清膽固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增進血液循環，預防高血壓、動脈粥樣硬化、高膽固醇癥、高血脂癥心血管疾病及中風、心力衰竭、心絞痛的發生。紅花籽亞油酸屬于集合了Ω -3、、Ω -6、Ω -9的特殊的不飽和脂肪酸，且富含維生素E和留醇類。亞油酸，只能從膳食中攝取，成年人每日需攝入6克才能維持正常的生理功能。亞油酸具有非常高的營養保健價值，它與血液中膽固醇結合，生成低熔點酯，易于乳化、輸送和代謝，不易在動脈血管壁上積集沉淀物，從而起到預防動脈硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥的作用。另外，新生組織生長，受傷組織的修復過程都需要亞油酸。醫學研究表明，亞油酸具有降低血脂、軟化血管、降低血壓、促進微循環的作用，可預防或減少心血管病的發病率，特別是對高血壓、高血脂、心絞痛、冠心病、動脈粥樣硬化、老年性肥胖癥等的防治極為有利，能起到防止人體血清膽固醇在血管壁的沉積，有“血管清道夫”的美譽，具有防治動脈粥樣硬化及心血管疾病的保健效果。從紅花籽油中提取的單不飽和脂肪酸、白藜蘆醇、鋅及貝塔谷固醇等成份，具有抑制血小板非正常凝聚，預防心肌梗塞、腦栓塞、心臟病、腸癌、前列腺癌、乳腺癌等特殊功效。用于治療高血脂，血脂下降81. 8%，用于治療慢性氣管炎，有效率達89. 3%。紅花籽油能降低血脂和血清膽固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增進血液循環，預防高血壓、動脈粥樣硬化、高膽固醇癥、高血脂癥心血管疾病及中風、心力衰竭、心絞痛的發生。現在市場上已有如肼屈嗪片劑等的降壓藥物，也有紅花籽油的精油使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度極差，再加上肼屈嗪作用緩慢，使得肼屈嗪和紅花籽油的藥效無法得到利用
發明內容
針對現有技術中存在的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物肼屈嗪和脂溶性紅花籽油結合起來，并且藥物分布均勻、穩定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物。實現上述發明目的的技術方案是一種肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于25. 9 70. 2nm之間，平均粒徑為48. 8nm，其原料及各原料質量百分比為
肼屈嗪1% 18%
表面活性劑25% 45%
助表面活性劑O 20%、
紅花籽油1% 20%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進曲率半徑很小膜的形成，擴大納米乳的乳區面積。本發明的一種肼屈嗪、紅花籽油納米乳通過口服給藥，極大的提高了紅花籽油的溶解度，減少藥物在體內的首過效應，促進紅花籽油的的胃腸道吸收，并創新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機的結合起來，提高了藥物的治療能力。紅花籽油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉運及吸收極其困難，納米乳基質為紅花籽油提供良好的溶解環境，口服時可經淋巴吸收，克服首過效應和分子通過胃腸道時的屏障。通過加入紅花籽油，另一方面還提高了肼屈嗪的降壓能力，使降壓更穩定、效果更好。本發明的肼屈嗪、紅花籽油納米乳與現有技術相比，具有以下優點
I.本發明的肼屈嗪、紅花籽油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在25. 9 70. 2nm之間，平均粒徑為48. Snm，是將紅花籽油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有肼屈嗪的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含肼屈嗪達6%以上，紅花籽油達7%以上。2.本發明的肼屈嗪、紅花籽油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動性，服用方便。3.本發明的肼屈嗪、紅花籽油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網狀內皮細胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，提高藥物的生物利用度，增強藥效、減少藥物的用量和使用次數。4.本發明的肼屈嗪、紅花籽油抗高血壓納米乳藥效穩定，耗能低。5.本發明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經膠囊包封或經凍干粉技術
等處理。
具體實施例方式發明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進一步說明本發明藥物的效
果O試驗例I本發明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發明藥物經透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在25. 9 70. 2nm之間 ，平均粒徑為48. 8nm。試驗例2本發明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物穩定性分析
通過以下離心試驗、光穩定性試驗、溫度穩定性試驗等觀察本發明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的穩定性，觀察本發明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。I.高速離心試驗
取適量制備好的本發明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15000r/min的轉速離心10 min,離心試驗后,本發明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。2.光穩定性試驗
將適量制備好的肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結果表明肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。3.溫度穩定性試驗
將適量制備好的肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。4.長期穩定性試驗
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻統計分析方法，計算肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結果表明在長期試驗條件下，肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現象；體系中的肼屈嗪和紅花籽油含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期為31. 15個月(以時間短者為標準)。試驗例3大鼠尾部測壓法測定肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的藥效(與紅花籽油和市售肼屈嗪片對比)
SHR大鼠40只隨機分為4組，每組10只，分別設為肼屈嗪片，紅花籽油組，肼屈嗪、紅花籽油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予肼屈嗪片混懸液、紅花籽油和肼屈嗪、紅花籽油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實驗結束。結果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，n=10) _
權利要求
1.一種水包型肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質量百分比為肼屈嗪1% 18% 表面活性劑25% 45% 助表面活性劑O 20%紅花籽油1% 20% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙 姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據權利要求I所述的ー種肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在干，該藥的粒徑介于25. 9 70. 2nm之間。
全文摘要
本發明公開了一種水包油型肼屈嗪、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物,其原料及各原料的質量百分比為肼屈嗪1％～18％，表面活性劑25％～45％，助表面活性劑0～20％，紅花籽油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好。納米乳劑型將水溶性藥物肼屈嗪和脂溶性的紅花籽油有機的結合起來，提高了紅花籽油的溶解及滲透能力，增加了肼屈嗪的穩定性和藥效。肼屈嗪和紅花籽油制備成納米乳劑型后，結合了兩者的優點，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數。
文檔編號A61K31/502GK102697829SQ20121016346
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優先權日2012年5月24日
發明者孫江宏, 歐陽五慶, 郭建軍 申請人:西北農林科技大學