專利名稱：注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術：
心肌缺血再灌注損傷(MRI)是指心肌細胞因缺血發生可逆的、可存活的損傷，在缺血糾正時，這種損傷反而加重，繼而引起細胞死亡或進一步功能障礙。所有器官都能耐受一定時間的缺血，超過一定時間后，則會發生再灌注損傷。氧化脂蛋白對血管內皮的入侵，造成血管內皮細胞分泌一氧化氮(NO)減少，是發生動脈粥樣硬化的重要原因之一。自由基的作用是缺血再灌注損傷的重要發病學環節。缺血再灌注時，自由基生成增多，將使膜脂質過氧化增強、蛋白質功能抑制、核酸及染色體破壞，因此清除過多的自由基，可減輕缺血再灌注損傷。
發明內容
本發明的目的在于提供一種注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物及其制備方法，該復方制劑有很強的協同作用，療效迅速，在臨床上能很好的起到對心肌缺血-再灌注損傷的保護作用。本發明的具體技術方案為一種注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質量百分比
0.1% 99. 9%的阿魏酸鈉和99. 9% 0. 1%的精氨酸。一種以阿魏酸鈉和精氨酸為主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將質量百分比為0. 1% 99. 9%的阿魏酸鈉、99. 9% 0. 1%精氨酸，和主藥I 10倍的甘露醇加到注射用水中；(2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6. 5 7. 5 ;(3)加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(4)濾除活性炭，藥液再經0. 45 m和0. 22 y m微孔濾膜過濾；(5)將過濾后的藥液罐裝，送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5V 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時；(6)冷凍干燥結束，出箱，即得到注射用阿魏酸鈉和精氨酸的凍干粉針。精氨酸(Arg)為氨基酸類藥，參與鳥氨酸循環，在肝精氨酸酶活力下促進氨轉化為無毒的尿素由尿中排出，以降低血氨。主要用于血氨增高引起的肝昏迷及各類肝昏迷忌用谷氨酸鈉的病人。新的藥理研究發現Arg是氮NO的生理性前提，經NO合成酶(NOS)作用后生成NO。NO在體內具有多種生理活性作用舒張血管，抗血小板聚集，抗血栓形成和抗血管平滑肌增生等。因而作為合成NO的底物，提供外源性的Arg，通過Arg-NO通路，促進體內NO濃度增加，Arg在臨床中能起到對心肌缺血-再灌注損傷有保護作用。
阿魏酸鈉(Sodium ferulate,商品名當歸素)是阿魏酸(4_輕基3_甲氧基肉桂酸的鈉鹽。阿魏酸普遍存在于當歸、川芎、蜂膠、酸棗仁等中藥材中，具有抑制血小板聚集、促進血小板解聚、抗血栓形成、解除血管平滑肌痙攣、抗氧化和自由基、提高膜穩定性，以及抗炎、鎮痛、抗生育、調節免疫功能、利肝保濕等藥理作用。阿魏酸鈉對家兔心肌缺血-再灌注損傷有保護作用，能明顯改善左室收縮壓(LVSP)、左室終末舒張壓(LVEDP)、左室內壓最大上升和下降速度，使缺血及再灌注狀態下心臟順應性及射血功能得到良好的保護。研究發現，阿魏酸鈉可以降低高膽固醇導致的動脈粥樣硬化斑塊面積，改善高脂血清導致的內皮細胞損傷，其機制可能與降低血清甘油三酯水平、增加內皮細胞NO分泌及改變細胞因子的表達有關。所以阿魏酸鈉和精氨酸凍連用能很好的起到對心肌缺血-再灌注損傷的保護作用。本發明用凍干工藝生產注射用阿魏酸鈉和精氨酸的凍干粉針有以下優點1)液體加工方便，簡化了無菌作業過程；2)提高了制劑的穩定性；3)無需經過熱處理就能去除產品中的水分；4)增強了制劑的復水(溶解)性。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例一、注射用阿魏酸鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方
阿魏酸鈉IOOg 精氨酸40g 甘露醇1()%
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的的阿魏酸鈉、精氨酸和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6. 5 7. 5，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。實施例二、注射用阿魏酸鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方 阿魏酸鈉IOOg
精氨酸bOg
甘露醇IOOg
注射用水2000m L2.制備工藝將處方量的的阿魏酸鈉、精氨酸和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6. 5 7. 5，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m 至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。實施例三、注射用阿魏酸鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方
阿魏酸鈉IOOg
精氨酸80g
甘露醇IOOg
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的的阿魏酸鈉、精氨酸和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6. 5 7. 5，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。實驗資料材料與方法I. I研究對象與分組大白兔40只，健康雄性，體重2. 5 3. 0 kg,應用隨機排列表分成五組正常對照組、假手術組、阿魏酸鈉組(實施例一組，實施例二組，實施例三組)，每組8只。阿魏酸鈉組(實施例一組，實施例二組，實施例三組缺血前30 min由兔耳緣靜脈持續滴注)。1.2動物模型的制作以30 g/L戊巴比妥鈉I ml/kg (30 mg/kg)經耳緣靜脈注射麻醉，沿胸骨左緣第3 4肋間打開胸腔，縱行切開心包膜，暴露心臟，并將心包膜縫合于胸壁呈吊籃狀，于冠狀動脈左回旋支(LCX)遠端1/3 1/2處進行結扎，建立急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI )模型。240 min后放松結扎線 120 min,以使冠狀動脈再通形成再灌注，即缺血再灌注模型。對照組及阿魏酸鈉組結扎240 min，再松解120min，分別建立AMI及再灌注模型。假手術組冠脈下只穿線，不結扎，無AMI，也無再灌注。1.3模型制作成功判定方法血管結扎后供血區心肌顏色由鮮紅轉為暗紫，心電圖示ST段弓背向上抬高大于0. 5 mV，局部心肌變成紫紅色并有節段性運動不良，證實閉塞有效，松開結扎前后ST廬T下降1/2以上，局部心肌變紅，為缺血再灌注模型成功。1.4心肌病理染色及區域劃分再灌注后，按I ml/kg從左心房注入硫黃素，使復流區著色，無復流區不著色；再于原位重新結扎LCX，從左心房再注入Evan’s藍，使結扎區外著藍色，結扎區不著藍色。立即取出心臟，沿心臟長軸分為5 6心肌短軸切片，結果非結扎區心肌呈藍色，結扎區在紫外線(波長365 nm)下無復流區不顯色，有復流處顯色。對切片拍照，計算出左心室室壁心肌面積、結扎區(無藍色)心肌面積及無復流區(紫外線下不顯色)面積；同樣依結扎區心肌面積/左心室室壁心肌面積計算出結扎區心肌范圍(ligationarea，LA)，依無復流區面積/結扎區心肌面積計算出心肌無復流心肌范圍(area of no廬 reflow, ANR)。I. 5血液樣本及心肌組織選擇素(Ps)的采集及測定三實驗組分別于結扎前5min、結扎后240 min、再灌注后120min抽取靜脈血2 ml。注入2 ml放入普通試管中，離心取血清_20°C保存待檢。取各區域心肌標本用40 g/L多聚甲醛固定，石蠟包埋，常規制片，免疫組化法測定各區域心肌組織中的Ps表達水平。結果①對照組和阿魏酸鈉組AMI后240 min、再灌注后120 min的血清IL6均顯著高于假手術組(P均<0.01);阿魏酸鈉組各時間點除AMI前血清IL廬6均顯著低于對照組(P均<0.05)。②Ps免疫組化顯示，對照組及阿魏酸鈉組中，Ps在復流區及無復流區血管內皮細胞有強表達，明顯強于正常區及假手術組(P均< 0. 01);阿魏酸鈉組與對照組比較，Ps在復流區及無復流區表達均明顯減弱(P均<0.01)。③病理染色分析示，阿魏酸鈉組結扎區心肌范圍與對照組相比差異無統計學意義(P均> 0. 05)。以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征以及本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些 變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.ー種注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質量百分比O. 1% 99. 9%的阿魏酸鈉和99. 9% O. 1%的精氨酸。
2.一種以權利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將質量百分比為O.1% 99. 9%的阿魏酸鈉、99. 9% O. 1%精氨酸，和主藥I 10倍的甘露醇加到注射用水中； (2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6.5 7. 5 ; (3)加入O.1%的活性炭攪拌30分鐘； (4)濾除活性炭，藥液再經O.45 μ m和O. 22 μ m微孔濾膜過濾； (5)將過濾后的藥液罐裝，送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C O °C升華干燥，再升溫至35 °C后，保溫3小吋； (6)冷凍干燥結束，出箱，即得到注射用阿魏酸鈉和精氨酸的凍干粉針。
全文摘要
一種注射用阿魏酸鈉凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫藥領域，該組合物的主藥為阿魏酸鈉和精氨酸；制備注射用凍干粉針的具體操作步驟為將質量百分比為0.1%～99.9%的阿魏酸鈉、99.9%～0.1%精氨酸，和主藥1～10倍的甘露醇加到注射用水中；攪拌溶解后加入NaOH溶液調節pH值6.5～7.5；加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘；濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾；將過濾后的藥液罐裝，送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時后，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時；冷凍干燥結束，出箱，即得到注射用阿魏酸鈉和精氨酸的凍干粉針。本發明的優點液體加工方便，簡化了無菌作業過程；提高了制劑的穩定性；無需經過熱處理就能去除產品中的水分；增強了制劑的復水(溶解)性。
文檔編號A61P9/10GK102657638SQ20121016994
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司