專利名稱：海帶多糖片劑賦形劑、藥物片劑及藥物片劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種以海帶多糖制備可直接壓片的、易流動的海帶多糖片劑賦形劑、采用海帶多糖片劑賦形劑制備的藥物片劑及藥物片劑的制備方法。
背景技術：
片劑占所有藥物劑型的三分之一以上，是一種非常重要的藥物劑型。賦形劑對藥物的穩定性和吸收效率起著至關重要的作用，是藥物片劑制作的核心。合適的片劑賦形劑要求本身安全無毒無副作用，與主藥無配伍禁忌和反應，流動性好，從而能夠使主藥分散均勻并對主藥有較大吸附力，適合直接壓片，制備的片劑具有粘合力高、成型度好、潤滑度好、脫模性好以及親水性強但不吸濕、崩解迅速等優點。海帶多糖是從海帶屬藻類中分離提取到的一些多糖，是存在于海帶細胞間和細胞 內的一類天然生物大分子物質。海帶多糖具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、改善腎功能、消除自由基、抗氧化、抗疲勞、抗高血脂、降血糖、凝血、代血漿、放射防護等功效。目前從海帶中發現的多糖主要有褐藻膠(algin)、褐藻糖膠(fucoidan)和褐藻淀粉。褐藻膠是指褐藻酸鹽以及褐藻酸有機衍生物的統稱，代表性產品是褐藻酸鈉(也叫海藻酸鈉)。褐藻膠是由a -L-古羅糖醛酸和3-D-甘露糖醛酸通過1-4糖苷鍵連接而成的線性高分子多糖，是一種呈顆粒或粉末狀的乳白色或淡黃色固體。褐藻糖膠，又名巖藻聚糖硫酸酯，主要成分是巖藻糖，即a-L-巖藻糖-4-硫酸酯的多聚物，還伴有少量的半乳糖、甘露糖、木糖、鼠李糖、阿拉伯糖、糖醛酸等，是具有不同化學組分的一族水溶性雜多糖，主要存在于褐藻植物的細胞間隙。褐藻糖膠可治療慢性腎衰，對中早期腎衰效果好，無毒副作用，特別對改善腎功能，提高腎臟對肌酐清除率效果尤為顯著，現已按國家二類新藥獲準進入臨床研究。褐藻淀粉又稱昆布糖，分為水溶性和水不溶性兩種，主要由葡萄糖的多聚物組成，主要存在于細胞質中，在海帶中含量很少。蔗糖脂肪酸酯是由蔗糖和脂肪酸經酯化反應生成的單質或混合物，是非離子型表面活性劑。常用硬脂酸、油酸、棕櫚酸等高級脂肪酸(產品為粉末狀)或醋酸、異丁酸等低級脂肪酸(產品為粘稠樹脂狀)制備蔗糖脂肪酸酯。聯合國糧農組織和世界衛生組織已批準蔗糖脂肪酸酯作為食品乳化劑用于多種食品中，可作為可食用的表面活性劑。蔗糖脂肪酸酯具有促進和阻礙結晶的雙重作用，可防止糖類及親油性表面活性劑在水相結晶。蔗糖脂肪酸酯可作為糖果壓片潤滑劑，可替代傳統的滑石粉、硬酯酸鎂、單甘酯、微晶纖維素等。蔗糖脂肪酸酯可以與卵磷脂合用作為制造巧克力、糖果的粘度調節劑。蔗糖脂肪酸酯還可以用作食品發泡劑、殺菌劑、抗氧化劑等。近年研究還發現，蔗糖脂肪酸酯具有明顯抗老化功能。蔗糖脂肪酸酯進入體內后，能以膠束形式將血液中膽固醇帶出體外，因此，還可防治和治療多種心血管疾病。另外，蔗糖脂肪酸酯具有食用油脂的表觀性能和口感，食用后不產生熱量，是理想預防和控制肥胖的食品。作為理想的減肥和治療與預防高膽固醇疾病的食品添加劑，蔗糖脂肪酸酯受到許多國家重視并加以推廣，如美國已研制出蔗糖脂肪酸酯-維生素膠囊，推薦給各年齡段的人長期服用。在醫藥工業方面，蔗糖脂肪酸酯不僅具有優良表面活性，同時與藥物有良好配伍作用，可加快藥物釋放速度、促進分散均勻、防止結晶沉淀，并能延長藥物保質期限。因此，它可作為乳化劑、分散劑、增溶劑、穩定劑、增稠劑、粘合劑、潤滑劑等用于多種藥物助齊IJ，使腸溶包衣在胃液中穩定，并在腸液中可完全溶解。二氧化硅是一種優良的流動促進劑，可作為片劑、膠囊劑、微囊等的稀釋劑或填充齊U、助流劑、抗粘附劑，還可作為混懸液、軟膏、栓劑的混懸劑或增稠劑，也可作為乳劑的穩定劑，又可作為固體制劑中液體組的分散劑、消泡劑，以及可作為香精、香料的吸附干燥劑。白陶土是含水硅酸鋁，用水淘洗去砂，經稀酸處理并用水反復沖洗，除去雜質制成。在醫藥和日化行業中，白陶土可作為吸附劑、賦形劑、干燥劑、軟化劑、液體澄清劑以及有機合成中催化劑的載體，并具有防止毒物在胃腸道中吸收、保護發炎粘膜、治療痢疾和食 物中毒等藥效。白陶土也可外用為撤布劑，有保護皮膚的作用，能吸收創面滲出物，防止細菌侵入。公開號為CN 1270516A的中國發明專利申請公開了一種含藥理可接受的二氯亞甲基二膦酸鹽作活性物質的藥物制劑，它含有約609^80% (重量)的無水氯甲雙磷酸二鈉鹽；約8% 20% (重量)的硅化微晶纖維素；和約0. 59TlO% (重量)的潤滑劑和/或崩解劑。以硅化微晶纖維素為賦形劑進行氯甲雙磷酸二鈉片劑壓片，根據實施例7的記載，壓片速度達到30000片/小時和40000片/小時時，片劑強度分別為16kp和18kp，易碎性分別為
0.11%和0. 20%,該實施例未進行50000片/小時壓片。在實施例8中，以普通微晶纖維素為賦形劑進行氯甲雙磷酸二鈉片劑壓片，當壓片速度達到30000片/小時時，易碎性高達38%，當壓片速度達到50000片/小時時，則不能壓成片，以硅化微晶纖維素為賦形劑進行氯甲雙磷酸二鈉片劑壓片，當壓片速度達到50000片/小時時，雖然片劑仍然保持較好強度，但易碎性達到2. 5%，易碎性仍然偏高。
發明內容
本發明提供了一種海帶多糖片劑賦形劑，流動性好，成型度好，脫模性好，能夠與藥物和水一起直接壓片制備藥物片劑。一種海帶多糖片劑賦形劑，由以下重量百分含量的組分組成海帶多糖88% 96%;蔗糖硬脂酸酯1% 5%;二氧化硅1% 5%;白陶土1% 5%。作為優選，所述的海帶多糖片劑賦形劑，由以下重量百分含量的組分組成海帶多糖91% 94%;蔗糖硬脂酸酯2% 3%;二氧化硅2% 3%;白陶土2% 3%。海帶多糖是天然廉價物質，無毒性，并具有良好的生物可降解性和生物相容性，賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以高流動性、高粘合力、高親水性、適當口味、崩解迅速等性能。所述的海帶多糖為褐藻膠、褐藻糖膠、水溶性褐藻淀粉中的一種或兩種以上，褐藻膠、褐藻糖膠和水溶性褐藻淀粉均從海帶中提取。本發明通過蔗糖硬脂酸酯賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以高粘合力、高成型度、較好的潤滑度、較好的脫模性、保濕但不吸濕、硬度適中、適合直接壓片等性能。在與溶解介質接觸時，二氧化硅的表面能吸附大量有效藥物形成粉末，降低了粒子間的吸附功能，避免了某些細小粉末狀藥物的附聚與結塊，促進了藥物的溶解與釋放。二氧化硅賦予本發 明海帶多糖片劑賦形劑以高流動性、高親水性、對主藥高吸附力等性能。在本發明海帶多糖片劑賦形劑配方中加入少量二氧化硅，可以提高藥物片劑的硬度、重量以及有效藥物含量的均一性。白陶土作為天然粘土，能有效吸收和溶解油脂。白陶土賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以適當的硬度、吸附主藥、崩解迅速等性能。本發明海帶多糖片劑賦形劑通過海帶多糖、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土混合即得，其中，海帶多糖、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土均可采用醫藥級市售產品。通過四種組分相互作用，溶解性好、流動性好，制備藥物片劑時，能夠體現出優異的效果，特別是制備的藥物片劑具有較好的抗碎強度和較低的易碎性。本發明還提供了一種藥物片劑，以藥物活性成分、海帶多糖片劑賦形劑和水作為原料制備，海帶多糖片劑賦形劑與藥物活性成分無配伍禁忌和反應，且溶解性好、流動性好，能夠使得藥物活性成分分散均勻并對藥物活性成分有較大吸附力、粘合力高，成型度好、潤滑度好和脫模性好，適合各類藥物直接壓片。一種藥物片劑，由以下重量百分比的原料制成藥物活性成分75% 85% ；所述的海帶多糖片劑賦形劑59^15% ；水5% 15%。作為優選，所述的藥物活性成分為無水氯甲雙磷酸二鈉，制備的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑的抗碎強度較高，易碎性較低，海帶多糖片劑賦形劑特別適合用于制備無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑。作為優選，所述的藥物片劑，由以下重量百分比的原料制成藥物活性成分75% 85% ；海帶多糖片劑賦形劑6. 5% 13. 5% ；水5% 15%。進一步優選，所述的藥物片劑，由以下重量百分比的原料制成藥物活性成分80% ；海帶多糖片劑賦形劑10% ；水10%。從實施例的表征數據可知，該重量百分比的原料的藥物片劑具有較好的抗碎強度和較低的易碎性。本發明還提供了一種藥物片劑的制備方法，制備簡單，易于實施，并易于操作和控制。所述的藥物片劑的制備方法，包括以下步驟將海帶多糖片劑賦形劑干燥粉碎后過0. 5mnT2mm篩，然后加入藥物活性成分和水混合均勻，再進行壓片，壓片后得到藥物片劑。作為優選，將海帶多糖片劑賦形劑干燥粉碎后過0. 5mnTlmm篩。從實施例的表征數據可知，過0. 5mnTlmm篩制備的藥物片劑具有較好的抗碎強度和較低的易碎性。進一步優選，過Imm篩。與現有技術相比，本發明具有如下優點本發明海帶多糖片劑賦形劑以海帶多糖、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅、白陶土配制而成，其中，海帶多糖是天然廉價物質，無毒性，并具有良好的生物可降解性和生物相容性，賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以高流動性、高粘合力、高親水性、適當口味、崩解迅速等性能；蔗糖硬脂酸酯賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以高粘合力、高成型度、較好的潤滑度、較好的脫模性、保濕但不吸濕、硬度適中、適合直接壓片等性能；二氧化硅賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以高流動性、高親水性、對主藥高吸附力等性能；白陶土賦予本發明海帶多糖片劑賦形劑以適當的硬度、吸附主藥、崩解迅速等性能。四種組分均安全無毒無副作用、與主藥無配伍禁忌和反應，通過四種組分相互作用，溶解性好、流動性好，制備藥物片劑時，能夠體現出優異的效果，特別是制備的藥物片劑具有較好的抗碎強度和較低的易碎性。本發明藥物片劑，以藥物活性成分、海帶多糖片劑賦形劑和水作為原料制備，海帶多糖片劑賦形劑與藥物活性成分無配伍禁忌和反應，且溶解性好、流動性好，能夠使得藥物活性成分分散均勻并對藥物活性成分有較大吸附力、粘合力高，成型度好、潤滑度好和脫模性好，適合各類藥物直接壓片。
具體實施例方式實施例I一種無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑，采用以下重量百分比的原料無水氯甲雙磷酸二鈉800g;褐藻糖膠91g ;蔗糖硬脂酸酯3g;二氧化硅3g ；白陶土3g;水IOOg ；將褐藻糖膠、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土一起干燥粉碎后過Imm篩，然后加入無水氯甲雙磷酸二鈉和水混合均勻，在壓片裝置內使用9X20mm沖壓機，制成平均重 量1175mg (±2%)的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑。實施例2—種無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑，采用以下重量百分比的原料無水氯甲雙磷酸二鈉800g;褐藻糖膠94g ；蔗糖硬脂酸酯2g ；二氧化硅2g;白陶土2g;水IOOg ；
將褐藻糖膠、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土一起干燥粉碎后過Imm篩，然后加入無水氯甲雙磷酸二鈉和水混合均勻，在壓片裝置內使用9X20mm沖壓機，制成平均重量1175mg (±2%)的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑。在不同的壓片速度下制備實施例I的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑(片A)和實施例2的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑(片B)，并考察其抗碎強度和易碎性，具體測試結果如表I所示。片劑抗碎強度和易碎性的測試參照法國藥典(1993年第10版，V. 5. I) “片劑的易碎性”中所規定的方法。表I
壓片速度片A的抗碎強度片B的抗碎強度片A的易碎性~片B的易碎性~
15000 片 7 小時 ~19. 8kp19. 6kp0. 12%0. 10%
30000 片 / 小時 ~19. 5kp18. 8kp0. 11%0. 11%
50000 片 / 小時 ~19. 6kp19. 3kp0. 13%0. 14%在不同壓片速度下，片A和片B的抗碎強度和易碎性均符合要求且基本無差別，并且在壓片速度上升時，片A和片B的抗碎強度和易碎性仍然保持穩定，故生產上可以使用較高的壓片速度50000片/小時。實施例3—種無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑，采用以下重量百分比的原料無水氯甲雙磷酸二鈉800g;褐藻糖膠88g ；蔗糖硬脂酸酯4g ；二氧化硅4g ；白陶土4g;水IOOg ；將褐藻糖膠、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土一起干燥粉碎后過Imm篩，然后加入無水氯甲雙磷酸二鈉和水混合均勻，在壓片裝置內使用9X20mm沖壓機，制成平均重量1175mg (±2%)的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑。實施例4—種無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑，采用以下重量百分比的原料無水氯甲雙磷酸二鈉800g;褐藻糖膠96g;蔗糖硬脂酸酯I. 3g ；二氧化硅I. 3g ;白陶土1.3g;水IOOg ；將褐藻糖膠、蔗糖硬脂酸酯、二氧化硅以及白陶土一起干燥粉碎后過Imm篩，然后加入無水氯甲雙磷酸二鈉和水混合均勻，在壓片裝置內使用9X20mm沖壓機，制成平均重量1175mg (±2%)的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑。在不同的壓片速度下制備實施例3的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑(片C)和實施例4的無水氯甲雙磷酸二鈉藥物片劑(片D)，并考察其抗碎強度和易碎性，具體測試結果如表2所示。片劑抗碎強度和易碎性的測試參照法國藥典(1993年第10版，V. 5. I) “片劑的易碎性”中所規定的方法。表 權利要求
1.一種海帶多糖片劑賦形劑，由以下重量百分含量的組分組成 海帶多糖88% 96% ； 蔗糖硬脂酸酯1% 5% ； 二氧化硅1% 5% ；白陶土1% 5%。
2.根據權利要求I所述的海帶多糖片劑賦形劑，其特征在于，由以下重量百分含量的組分組成 海帶多糖91% 94% ； 蔗糖硬脂酸酯29T3% ； 二氧化硅2% 3% ；白陶土2% 3%。
3.根據權利要求I或2所述的海帶多糖片劑賦形劑，其特征在于，所述的海帶多糖為褐藻膠、褐藻糖膠、水溶性褐藻淀粉中的一種或兩種以上。
4.一種藥物片劑，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成 藥物活性成分75% 85% ； 權利要求1、2或3所述的海帶多糖片劑賦形劑 59^15% ；水5% 15%。
5.根據權利要求4所述的藥物片劑，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成 藥物活性成分75% 85% ； 海帶多糖片劑賦形劑6. 59T13. 5% ；水5% 15%。
6.根據權利要求5所述的藥物片劑，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成 藥物活性成分80% ； 海帶多糖片劑賦形劑10% ；水10%。
7.根據權利要求4、5或6所述的藥物片劑，其特征在于，所述的藥物活性成分為無水氯甲雙磷酸二鈉。
8.根據權利要求4 7任一項所述的藥物片劑的制備方法，包括以下步驟 將海帶多糖片劑賦形劑干燥粉碎后過0. 5mnT2_篩，然后加入藥物活性成分和水混合均勻，經壓片后得到藥物片劑。
9.根據權利要求8所述的藥物片劑的制備方法，其特征在于，將海帶多糖片劑賦形劑干燥粉碎后過0. 5mnTlmm篩。
全文摘要
本發明公開了一種海帶多糖片劑賦形劑，由以下重量百分含量88%~96%的海帶多糖、1%~5%的蔗糖硬脂酸酯、1%~5%的二氧化硅以及1%~5%的白陶土組成，流動性好，成型度好，脫模性好，能夠與藥物和水一起直接壓片制備藥物片劑。本發明還公開了一種藥物片劑，由以下重量百分比75%~85%的藥物活性成分、5%~15%的海帶多糖片劑賦形劑以及5%~15%的水原料制成，海帶多糖片劑賦形劑與藥物活性成分無配伍禁忌和反應，且溶解性好、流動性好，適合各類藥物直接壓片。本發明還公開了一種藥物片劑的制備方法，制備簡單，易于實施，并易于操作和控制。
文檔編號A61K31/663GK102698281SQ20121017636
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者劉松柏, 吳慧斌, 李青青, 諸文穎, 阮暉, 陳放 申請人:安吉東來藥用輔料有限責任公司