一種阿立哌唑片劑及其制備方法

一種阿立哌唑片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種阿立哌唑片劑及其制備方法。所述阿立哌唑片劑由活性成分I晶型的阿立哌唑、膠態二氧化硅、聚乙二醇、選自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、乳糖的填充劑，選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮的崩解劑，選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉的潤滑劑組成。本發明的阿立哌唑片劑穩定性提高，在制備過程和儲存過程中不會發生晶型轉變，可以提高制劑溶出度和生物利用度。
【專利說明】
一種阿立哌唑片劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種阿立哌唑片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 精神分裂癥是一種常見的精神類疾病，據世界衛生組織估計，全球精神分裂癥的 終身患病率大概為3.8%~8.4%。精神分裂癥病因復雜，尚末完全闡明。多起病于青壯年， 表現為感知、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動與周圍環境和內心體驗不協調， 脫離現實。治療原則為早發現、早治療，抗精神病藥物治療應作為首選的治療措施，也是治 療的重要組成部分。
[0003] 阿立哌唑(Aripiprazole)是由日本大冢化學工業株式會社研制并推出的一種具 有全新作用機制的二氫喹啉酮類非典型抗精神病藥，為多巴胺系統穩定劑。化學名為7-[4_ [4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-3,4-二氫喹啉酮。美國FDA和歐盟分別于2002年、 2004年批準日本大冢化學工業株式會社阿立哌唑片上市，商品名"ABILIFY"，用于精神分裂 癥的治療。美國FDA于2004年批準其用于治療急性雙相性躁狂癥，包括雙相情感障礙相關躁 狂和混合性發作。
[0004] 阿立哌唑屬于難溶性藥物，其普通片劑的溶出度受原料晶型和粒徑的影響，制劑 中必須將合適晶型的原料微粉化，才可以達到較好的溶出，進而提高生物利用度。阿立哌唑 有多種晶型，例如WO 2003026659公開了水合阿立哌唑A晶型、無水形式阿立哌唑的B、C、D、 E、F、G等晶型；WO 2005058835公開了晶型I、II、IV、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、XX;EP 2082735公開了無定型的阿立哌唑。原研公司大冢制藥采用的是I晶型，其粉末X-衍射圖譜 (cuKa 源，a = 1.54056A)在以下值左右有特征峰：11.1、14.4、16.6、19.5、20.4和22.1，其差 示熱量掃描約在140.2 °C處有吸熱峰(升溫速率:10 °C /min)。
[0005] 眾所周知，藥物的不同結晶形態對其質量有較大影響，特別是會影響藥物的溶解 度和熔點，還可能影響藥物穩定性。而晶型改變導致的溶解度變化通常會導致藥物體外溶 出和體內生物利用度的改變，特別是對于阿立哌唑這類溶解度較差的藥物，這種改變導致 的溶出和生物利用度變化會更加明顯。因此，產品在生產和儲存過程中保持晶型穩定是至 關重要的。
[0006] 阿立哌唑I晶型為亞穩態晶型，相對于穩定型晶型，I晶型具備較高的溶解度和生 物利用度，所以原研廠家采用I晶型作為原料藥的晶型，但I晶型容易在貯存過程中向穩定 型晶型轉變。日本PMDA審評文件公開信息中指出，大冢制藥的阿立哌唑片未包裝裸片在濕 熱條件下（如溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )，溶出度會發生顯著下降。推測是與高溫 高濕條件下主藥晶型的轉變有關。

【發明內容】

[0007] 本發明要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種穩定的、溶出度高的 阿立哌唑片劑。
[0008] 本發明的阿立哌唑片劑由阿立哌唑、膠態二氧化硅以及聚乙二醇，以及藥學上可 接受的添加劑組成；
[0009] 其中阿立哌唑為阿立哌唑I晶型；聚乙二醇選自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000;膠 態二氧化硅與聚乙二醇的重量比為1:5~10。膠態二氧化硅與聚乙二醇的總量與阿立哌唑 的比為1:0.5~3。
[0010] 其中藥學上可接受的添加劑為填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑劑。所述填充劑選 自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、乳糖的一種或幾種，優選甘露醇;崩解劑選自羧甲基淀粉 鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮，優選羧甲基淀粉鈉;粘合劑選 自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，優選羥丙基纖維素;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石 粉、硬脂酰富馬酸鈉，優選硬脂酰富馬酸鈉。
[0011] 其中活性成分阿立哌唑占所述片劑的5~15%，膠態二氧化硅、聚乙二醇的總量占 所述片劑重量的5~10%。所述填充劑為所述片劑重量的55~80%，崩解劑為2~10%，粘合 劑為2~13%，潤滑劑為1~2%。
[0012] 本發明還提供了所述阿立哌唑片劑的制備方法，將處方量的阿立哌唑、膠態二氧 化硅、聚乙二醇混合均勻后，再加入填充劑、崩解劑混合，再以粘合劑的水溶液進行制粒;然 后與處方量的潤滑劑總混，壓片即得。
[0013] 具體地說，該制備方法包括以下步驟:將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備 用；稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙二醇與主藥一并加入制粒鍋混合均勻；再加入填充 劑、崩解劑混勻；加入粘合劑的水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，20目篩整粒;稱 取處方量的潤滑劑總混，壓片即得。
[0014] 所述粘合劑的水溶液其濃度為5~13%，優選10%。
[0015] 本發明人在研發過程中發現，I晶型的原料藥在儲存過程中存在晶型轉變的現象。 將阿立哌唑I晶型原料藥放置在藥品穩定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% ) 內3個月后，測定其X射線粉末衍射數據，結果見圖2,說明在高溫高濕條件下存在少部分轉 晶現象。
[0016] 本發明人在對制劑處方進行優化的過程中，驚訝地發現加入特定比例的二氧化硅 及聚乙二醇可以避免阿立哌唑片在高溫高濕儲存條件下發生溶出度顯著下降的現象。根據 下表1的處方制備阿立哌唑片。
[0017] 表1處方篩選
[0019]將未包裝原研片劑以及根據上述處方1-6制得的阿立哌唑片劑置于敞口西林瓶 中，放于藥品穩定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )內3個月，測定在60rpm、 鹽酸-氯化鉀緩沖液中30min的溶出度，結果如下：
[0021] 上述實驗結果表明：原研片劑、處方1在高溫高濕條件下放置3個月溶出度均顯著 下降，處方2、處方3分別加入了一定量的膠態二氧化硅、聚乙二醇，溶出度有所提高，處方4 加入了重量比為1:7的膠態二氧化硅和聚乙二醇，高溫高濕條件對其溶出度無影響，處方5、 處方6中膠態二氧化硅與聚乙二醇的重量比分別為1:1、7 :1，溶出度較原研片和處方1有所 提高，但與0天時的溶出度比較仍有顯著下降。說明特定比例的膠態二氧化硅與聚乙二醇能 增加藥物的穩定性，避免高溫高濕條件造成的溶出度下降。
[0022] 本發明人還考察了濕熱條件對制劑中原料藥晶型的影響。因制劑中主藥X射線粉 末衍射峰(XPRD)易被輔料衍射峰掩蓋，本研究采用以下處理方式，基于處方4,在主藥、膠態 二氧化硅、聚乙二醇用量不變的情況下，將其它輔料的用量分別降低至原用量的百分之十， 模擬制劑過程制備阿立哌唑片劑。X射線粉末衍射圖譜見圖3,原料藥的晶型未發生變化。表 明，加入重量比為1:7的膠態二氧化硅和聚乙二醇可對制劑中主藥的晶型產生良好的保護 作用。
[0023] 本發明的有益效果:根據本發明制備的阿立哌唑片劑穩定性高，在制備和儲存過 程中不會因為濕度和高溫的影響而導致溶出度下降。
【附圖說明】
[0024] 圖1為阿立哌唑I晶型原料藥的X射線粉末衍射圖譜
[0025] 圖2為阿立哌唑I晶型原料藥在高溫高濕條件下放置3個月后的X射線粉末衍射圖 譜
[0026] 圖3為基于處方4制備的除膠態二氧化硅、聚乙二醇外其它輔料用量降低至原用量 百分之十的片劑在高溫高濕條件下放置3個月后的X射線粉末衍射圖譜
【具體實施方式】
[0027]下面結合具體實施例進一步說明本發明的技術方案，但并不限定本發明。
[0028]阿立哌唑I晶型：公司自制，其X射線粉末衍射圖譜見圖1。
[0029]溶出度測定方法：照溶出度測定法（中國藥典2015版第四部0931溶出度與釋放度 測定法）以鹽酸-氯化鉀緩沖液（取氯化鉀14.91g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，量取 250ml，加0.2mol/L鹽酸425ml，用水稀釋至1000 ml)為溶出介質，轉速為60prm，依法操作，經 30min后，用紫外分光光度法在255nm處測定溶出度。
[0030] 含量及有關物質測定方法：照高效液相色譜法（中國藥典2015版四部0512高效液 相色譜法)測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以60:40的甲醇-乙酸溶液(加 ImL三乙 胺至1000 mL水，用乙酸調節pH至4.0)為流動相;檢測波長255nm;取樣品適量，用流動相溶解 制成供試品溶液，并配制對照溶液。含量的測定按照外標法，有關物質的測定按照主成分自 身對照法。
[0031] 實施例1
[0032] 處方： 阿立哌唑 IOg 微晶纖維素 70g 梭甲基淀粉鈉 .Sg 膠態二氧化硅 Ig
[0033] 聚乙二醇8000 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000 jii
[0034] 制備工藝：
[0035]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入13%羥丙基纖維素水溶 液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片 即得。
[0036] 實施例2
[0037] 處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交聯聚維酮 2g 膠態二氧化硅 l,7g
[0038] 聚乙：醉6000 8 3g 羥丙甲基纖維素 ％ 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 loooJV
[0039] 制備工藝：
[0040]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入甘 露醇、交聯聚維酮于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入10%羥丙甲基纖維素水溶液制 軟材；20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酰富馬酸鈉總混，壓 片即得。
[0041 ] 實施例3
[0042] 處方： 阿立哌唑 15g 玉米淀粉 55g
[0043] 低取代羥丙基纖維素 IOg 膠態二氧化硅 （).5g 聚乙二醇6000 4.5g 聚維酮 13g:
[0044] 滑石粉 2g 制成 1000 Ji
[0045] 制備工藝：
[0046] 將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入玉 米淀粉、低取代羥丙基纖維素于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入5%聚維酮水溶液制 軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的滑石粉總混，壓片即得。 [0047]對比例1采用聚乙二醇4000制備的片劑
[0048] 處方： 阿立哌唑 1% 微晶纖維素 70g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態二氧化硅 Ig
[0049] 聚乙二醇4000 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂. Ig 制成 1000片
[0050] 制備工藝：
[0051]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0052] 對比例2采用聚乙二醇10000制備的片劑
[0053] 處方： 阿立哌唑 IOg
[0054] 微晶纖維素 70g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態二氧化硅 Ig 聚乙：酎10000 Ig
[0055] 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000片
[0056] 制備工藝：
[0057]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0058]對比例3膠態二氧化硅與聚乙二醇總量與阿立哌唑的用量比不在發明的范圍內
[0059] 處方： 阿立哌唑 IOg 微晶纖維素 76g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態二氧化硅 0.3g
[0060] 聚乙二醇8000 ! 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000片
[0061] 制備工藝：
[0062]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0063]對比例4采用不同的制備方法
[0064]處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交聯聚維酮 2g 膠態二氧化硅 1.7g
[0065] 聚乙：酑6000 8.3g 羥丙甲基纖維素 2g 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 1000 J1i
[0066] 制備工藝：
[0067]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙 二醇、甘露醇、聚維酮與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下 干混5min;加入5%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材；20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩 整粒;稱取處方量的硬脂酰富馬酸鈉總混，壓片即得。
[0068]對比例5采用不同的制備方法
[0069] 處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 8% 交聯聚維酮 2g 膠態二氧化硫 1.7f
[0070] 識乙：?? 6000 8 Jg 羥丙甲基纖維素 2g 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 1000 J1i
[0071] 制備工藝：
[0072] 將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用；稱取處方量的聚乙二醇、甘露醇、 交聯聚維酮與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min; 加入5%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取 處方量的膠態二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉總混，壓片即得。
[0073]實施例4溶出度試驗
[0074]將實施例1 -3、對比例1 -4的片劑，以不包裝裸片形式，置于敞口西林瓶中，于藥品 穩定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )內放置3個月，測定在60prm、鹽酸-氯 化鉀緩沖液中30min的溶出度，結果如下表：

[0076]上述實驗結果表明：在高溫高濕條件下放置3個月，實施例1-3的片劑溶出度無變 化，而對比例1-5的片劑溶出度均有不同程度的下降。說明根據本發明的技術方案制備的片 劑溶出度優良，不受高溫高濕條件的影響。
[0077]實施例5穩定性試驗
[0078] 將實施例1-3、對比例1-4的片劑在40°C ± 2°C，相對濕度75% ± 5 %的條件下放置6 個月，分別于1、2、3、6月取樣測定有效成分的含量以及有關物質的含量，結果如下表所示：
[0080]上述實驗結果表明：在高溫高濕條件下放置6個月，實施例1-3的片劑其含量和有 關物質仍符合規定，具有非常高的化學穩定性，而對比例1-4的片劑其含量和有關物質均劣 于實施例1~3制備得到的片劑。
【主權項】
1. 一種阿立哌唑片劑，其特征在于由阿立哌唑和膠態二氧化硅、聚乙二醇以及藥學上 可接受的添加劑組成，其中阿立哌唑為阿立哌唑I晶型；聚乙二醇選自聚乙二醇6000、聚乙 二醇8000;膠態二氧化硅與聚乙二醇的重量比為1:5~10。2. 根據權利要求1所述片劑，其特征在于膠態二氧化硅與聚乙二醇的總量與阿立哌唑 的比為1:0.5~3。3. 根據權利要求1所述的片劑，其特征在于添加劑為填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑 劑。4. 根據權利要求3所述的片劑，其特征在于填充劑選自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、 乳糖的一種或幾種，優選甘露醇；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代 羥丙基纖維素、交聯聚維酮，優選羧甲基淀粉鈉;粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚維酮，優選羥丙基纖維素;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉，優選硬脂 酰富馬酸鈉。5. 根據權利要求4所述的片劑，其特征在于阿立哌唑占所述片劑重量的5~15 %，膠態 二氧化硅、聚乙二醇的總量占所述片劑重量的5~10%，填充劑為所述片劑重量的55~ 80%，崩解劑為2~10%，粘合劑為2~13%，潤滑劑為1~2%。6. 制備權利要求1-5任一項所述片劑的方法，其特征在于將處方量的阿立哌唑、膠態二 氧化硅、聚乙二醇混合均勻后，再加入填充劑、崩解劑混合，再以粘合劑的水溶液進行制粒； 然后與處方量的潤滑劑總混，壓片即得。7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于它是通過以下方法制備的：將阿立哌唑和所 有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態二氧化硅、聚乙二醇與主藥一并加入制粒 鍋混合均勻;再加入填充劑、崩解劑混勻;加入粘合劑的水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干 燥1小時，20目篩整粒;稱取處方量的潤滑劑總混，壓片即得。8. 根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述粘合劑水溶液的濃度為5~13 %。9. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述粘合劑水溶液的濃度為10 %。
【文檔編號】A61K47/10GK106074415SQ201610583953
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月22日 公開號201610583953.4, CN 106074415 A, CN 106074415A, CN 201610583953, CN-A-106074415, CN106074415 A, CN106074415A, CN201610583953, CN201610583953.4
【發明人】石勇平, 劉娜娜, 章曉驊, 宋潔梅, 徐丹
【申請人】南京正大天晴制藥有限公司