專利名稱：一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術：
隨著社會發展和生活節奏的加快，干眼癥已經成為眼科常見病、多發病、難治病。干眼癥病因繁復，病理過程復雜，是眼科臨床常見的眼表疾病，患者淚液分泌量明顯減少或淚液成分異常，淚膜破裂時間縮短，角膜上皮點狀脫落，熒光素染色呈陽性。由于淚膜不再能承擔其屏障、免疫調節和機械性清除碎屑及抗微生物作用，感覺神經豐富的角膜直接暴露于外界，加上沉積在結膜囊的粘性碎屑和卷絲狀的角膜剝落上皮的刺激，導致患者出現一系列臨床癥狀，最常見的癥狀是眼疲勞、異物感、干澀感、或燒灼感、眼脹感、眼痛、畏光、眼紅等。 當前臨床治療中，多采用中藥外用滴眼劑和口服制劑進行治療。口服制劑如專利申請號201110206279. 5，該專利申請中公開了一種治療干眼癥的藥劑，是由淡竹葉、焦三仙、白術、蒼術、密蒙花、大黃、桔梗、菊花、當歸、甘草、五味子、女貞子，該藥劑可有效治療干眼癥。外用滴眼劑如專利申請號201110305797. 2，該申請中公開了一種外用治療干眼癥的中藥組合物，它是由黃芩、薄荷、天花粉、菊花、黃精、冰片組成，能夠延長淚膜破裂時間，增加淚液分泌量、改善結膜炎癥等，可有效緩解干眼癥。然而，目前報道的治療干眼癥的藥物中，組方藥材較多，成本較高，不利于患者的長期使用。目前還未見僅采用黃精、北沙參、枸杞、菊花四味藥材治療干眼癥的報道。
發明內容
本發明的目的在于提供一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途。本發明提供了一種治療干眼癥的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精12 18份、北沙參8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。進一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精15份、北沙參10份、枸杞10份、菊花10份。其中，所述藥物組合物是由上述原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。 進一步地，所述制劑為口服制劑。更進一步地，所述口服制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、湯劑或口服液。本發明還提供了上述的藥物組合物的制備方法，(I)按照重量配比稱取原料藥；(2)將原料藥的水或有機溶劑提取物，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分，制備成制劑。本發明還提供了上述的藥物組合物在制備治療干眼癥的藥物中的用途。
其中，所述用藥物是治療視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥的藥物。本發明藥物組合物中黃精、枸杞子為君藥，具有補益肝腎、滋養腎陰之功效，臣以北沙參，養陰生津，更助君藥養陰之力，佐以菊花清熱祛風明目，載藥上承，助使邪氣外達，亦可防止余藥過于滋膩。四藥相輔相成，藥少但功強，共奏養陰潤目，清熱祛風之功效，使肝腎之陰得以濡養，熱邪得清，津液運化輸布正常，目珠得養，故眼干澀、白睛紅赤、磣澀不適等癥得以緩解。本發明藥物組合物將黃精、北沙參、枸杞子、菊花合理配伍后，可明顯改善眼睛干澀感、異物感、白睛紅赤等癥狀，能夠有效的用于治療視頻終端引起的干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥，其臨床療效還顯著優于西藥淚然組和中醫針刺組，安全性和經濟效益良好，為臨床治療干眼癥提供了新的用藥選擇。
圖I角膜劃分圖。
具體實施例方式實施例I本發明藥物組合物的制備方法取黃精15g、北沙參10g、枸杞子10g、菊花10g，加水煎煮后，合并濾液，即得本發明
藥物組合物。實施例2本發明藥物組合物的制備方法取黃精12g、北沙參12g、枸杞子12g、菊花12g，加水煎煮后，合并濾液，濃縮、干燥，加入適量糊精，制粒，即得本發明藥物組合物顆粒劑。實施例3本發明藥物組合物的制備方法取黃精18g、北沙參Sg、枸杞子Sg、菊花Sg，加水煎煮后，合并濾液，濃縮、干燥，力口入適量微晶纖維素，裝膠囊，即得本發明藥物組合物膠囊劑。以下通過試驗例具體說明本發明的有益效果。試驗例I本發明藥物組合物治療干眼癥的研究I.臨床研究I. I臨床資料I. I. I病例來源四川省中醫醫院眼科2009年12月-2010年12月的門診患者。I. I. 2病例選擇標準I. I. 2. I西醫診斷標準參照劉祖國教授2008年推薦的干眼診斷標準①主觀癥狀如眼干澀、異物感、視疲勞等，可伴有口鼻干燥或唾液減少；②淚膜穩定性改變目前淚膜的穩定性檢查主要指淚膜破裂時間(break-uptime, BUT) S 5 秒；或彡 10 秒；③淚液減少淚液分泌試驗(Schirmer I test, S T) 10mm/5min或乳鐵蛋白含S : ^ 0. 9ug/ml。
④眼表面損害角膜突光素染色(Corneal fluorescein straining, CFS)彡3和/或虎紅染色(roSebengal，rb) ^ 3 ;印跡細胞學檢查表現杯狀細胞密度降低，細胞核漿比降低，出現蛇形染色質，鱗狀上皮化生增加。符合①+②彡5s即可診斷；或符合①+②彡IOs+③即可診斷；如果同時出現③、④則可更明確診斷。I. I. 2. 2中醫診斷標準參照國家中醫藥管理局頒發的《中醫病癥診斷療效標準》①癥狀眼干澀、磣澀疼痛、視疲勞等，可伴有口鼻干燥或唾液減少；
②淚液分泌量測定Schirmer 1法< 10mm/5min ；③淚膜破裂時間< 10s。符合①+②即可診斷；或符合①+③即可診斷。I. I. 2. 3 納入標準①符合西醫干眼診斷標準。②符合中醫干眼診斷標準。③年齡在18 — 70周歲。④未使用其他藥物治療，或使用其他藥物治療，但已停藥2周以上。⑤知情同意，自愿受試。滿足以上條件者方可入選。I. I. 2. 4 排除標準①合并有其他結膜、角膜和虹膜明顯病變者；②年齡在18歲以下或70歲以上者；③妊娠或哺乳期婦女者；④全身炎癥或眼部感染者；⑤合并有嚴重心、腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病；⑥精神或法律上的殘疾患者；⑦懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環境經常變動等易造成失訪的情況；⑧已知對本藥組成成份過敏者；⑨正在參加其他藥物臨床試驗的患者。上述有一項符合即可排除。I. I. 2. 5 剔除標準①病例選擇不符合納入標準而被誤納入者；②入組后未使用研究藥物者；③出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫生判斷應停止臨床試驗的受試者；④研究過程中病情惡化，根據醫生判斷應停止臨床試驗者；⑤受試者依從性差或自動中途換藥或加用非規定范圍內聯合用藥，特別是合用對研究影響較大的其他治療，影響有效性和安全性判斷者；
⑥研究過程中不愿繼續進行試驗，并向研究員提出退出臨床試驗的受試者。I. I. 2. 6脫落病例的處理研究過程中當受試者脫落后，采取電話聯系方式與受試者聯系，詢問理由，記錄最后一次治療時間，完成所能完成的評估項目。因不良反應、過敏反應或者治療無效而退出試驗的病例，據受試者情況采取相應的治療措施。凡是入選的患者，無論是否脫落，均應記錄觀察情況，脫落病例的觀察數據不進行統計分析。I. 2研究方法I. 2. I試驗設計本試驗采取隨機、對照的臨床研究方法，分為本發明藥物組合物組、針刺組和淚然 對照組三組，每組30例，共90例，其中每組60只眼，共180只眼。①本發明藥物組合物組實施例I制備的藥物組合物為一劑，每次口服I劑，每日2次(早、晚)。②針刺組睛明、太陽、合谷采用直刺，攢竹、絲竹空、瞳子髎采用平刺；行平補平瀉法，得氣后留針20-30min。針刺隔日一次。③淚然對照組每次1-2滴，每日3-4次，療程4周。I. 2. 2穴位及藥物①針刺選用穴位攢竹、睛明、絲竹空、瞳子髎、太陽、合谷。毫針規格(0. 20X 25mm, 0. 20X40_，蘇州醫療用品廠有限公司生產)。②本發明藥物組合物實施例I制備。
③淚然(Tears Naturale II)(右旋糖酐70羥丙甲纖維素2910滴眼液)愛爾康公司Couvreur n. v生產(進口藥品注冊證號H20070100)。I. 2. 3合并用藥試驗期間除規定用藥外，禁止使用其他治療干眼的中藥和西藥。I. 2. 4檢查與評分標準I. 2. 4. I 眼部檢查①視力(V):國際標準視力表查最佳矯正視力。②淚膜破裂時間(BUT)測定用市售熒光素鈉檢測試紙(生產商天津晶明新技術開發有限公司)生理鹽水浸潤后，涂于下瞼結膜囊處，輕閉雙眼，使其彌散分布均勻，在裂隙燈下觀察淚膜破裂時間，取三次的平均值。③淚液分泌量測定(S I T):用市售淚液檢查濾紙條(生產商天津晶明新技術開發有限公司)，一端反折5_，在表麻下，將濾紙輕輕置于被檢者下瞼緣中外I / 3交界處的結膜囊內，另一端自然下垂，患者檢查過程中可自然眨眼或輕輕閉眼，5min后取下濾紙，從彎折處測量濾紙淚液浸濕的長度。操作應輕巧，避免接觸角膜。④角膜熒光素染色測定(CFS):角膜熒光素顯示角膜病變劃分法，在裂隙燈下觀察，將角膜面積劃分5等分(如圖I )，每一個等份都是0-3分，0分為未觀察到染色，I分為少許點染，2分為較多點染,3分為塊狀染色,最后將各等分的分數相加,滿分為15分。I. 2. 4. 2 癥狀評分中醫臨床癥狀分級量化標準(參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，以問卷形式進行)
①主癥
眼干澀0分無癥狀
2分偶有千澀
4分常有干澀不爽
6分干澀難忍②次癥
異物感0分無癥狀
I分輕微異物感
2分中度異物感
3分重度異物感
白睛紅赤0分無癥狀
I分白睛微紅
2分白睛紅赤
3分白睛赤腫
視物疲勞0分無癥狀
I分視物易疲勞
2分視物持續時間明顯縮短
3分眼瞼時欲垂閉，不能視物I. 2. 5療效評價標準參照《中醫病證療效診斷標準》相關療效標準擬定療效評定以癥狀療效、淚液分
泌量、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色為觀察指標。①淚液分泌量測定評判治療前后淚液量的變化。②淚膜破裂時間測定評判治療前后淚膜穩定性的變化。③角膜熒光素染色檢測評判治療前后角膜病變程度的變化。
(治療前癥狀積分一治療后癥狀積分)
④癥狀療效指數％= - X 100%
治療前癥狀積分臨床癥狀療效評定標準(參照《中藥新藥臨床研究指導原則》)①痊愈臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少> 95% ；②顯效臨床癥狀、體征明顯改善，95% >療效指數> 70% ；③有效臨床癥狀、體征均好轉，70% >療效指數> 30% ；④無效臨床癥狀、體征無改善，甚或加重，療效指數< 30%。
1.2. 6不良反應的處理如果研究中出現不良反應，按下列程序處理發生嚴重不良事件時，研究者應立即停止受試者的臨床研究，并作及時、正確的處理或搶救治療，填寫《嚴重不良事件報告表》，應當在24小時內報告藥物監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。I. 2. 7統計分析本研究數據采用均數土標準差(^ 土 S)表示，統計學數據處理采用SPSS13. 0軟件。根據數值變量的性質，若數據服從正態分布，選用參數檢驗法；若數據的不滿足參數檢驗的前提條件，可選用非參數檢驗法。計量資料組內治療前后比較用配對t檢驗，組間比較用單因素方差分析方法，以P〈0. 05為差異有統計學意義。I. 3. I完成病例的分布情況本研究符合干眼診斷標準并入組的共90例患者，最終完成研究的共86例，視頻終端型干眼62例，糖尿病性干眼23例，干燥綜合癥I例；其中18-40歲人群占42%，41-70歲人群占58% (中老年性干眼癥);共脫落4人，分別為中藥組脫落I人，針刺組脫落3人，均因不能堅持完成療程而退出，脫落患者的數據不進行療效評價。2.結果2. I客觀檢查三組(本發明藥物組合物組、針刺組及淚然對照組)在延長淚膜破裂時間、增加淚液分泌量方面比較，P < 0. 05，差異有統計學意義。具體數據見下表。表I三組治療前后各項指標比較(f 土S)
權利要求
1.一種治療干眼癥的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑 黃精12 18份、北沙參8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑 黃精15份、北沙參10份、枸杞10份、菊花10份。
3.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是由上述原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑為ロ服制劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述ロ服制劑為顆粒劑、膠囊劑、片齊U、丸劑、散劑、湯劑或ロ服液。
6.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于 (O按照重量配比稱取原料藥； (2)將原料藥的水或有機溶劑提取物，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分，制備成制齊 。
7.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物在制備治療干眼癥的藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其特征在于所述藥物是治療視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種治療干眼癥的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精12~18份、北沙參8~12份、枸杞8~12份、菊花8~12份。本發明藥物組合物將黃精、北沙參、枸杞子、菊花合理配伍后，可明顯改善眼睛干澀感、異物感、白睛紅赤等癥狀，能夠有效的用于治療視頻終端引起的干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥，其臨床療效還顯著優于西藥淚然組和中醫針刺組，安全性和經濟效益良好，為臨床治療干眼癥提供了新的用藥選擇。
文檔編號A61K36/8969GK102698079SQ201210203100
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月19日 優先權日2012年6月19日
發明者鄭燕林 申請人:成都中醫藥大學附屬醫院