專利名稱：一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及到一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用，屬中草 藥應用領域。
背景技術：
千眼癥是最常見的眼科疾病之一，是由于多種原因使眼球表而水質、粘 液和脂質分泌后，所造成的淚液質和量失去平衡而發生的一系列癥候群，是 一種多因素疾病。
干眼癥是由淚液動力學的異常及眼表面上皮異常所引起。由于眼表面上 皮和淚膜之間的緊密相關，相互依賴并作為一個整體發揮作用，而不是孤立 存在的。淚液動力學包括四個過程1、淚液的生成；2、淚液的分布；3、 淚液的蒸發；4、淚液的清除。而以上四個過程任何一個環節發生異常就會 導致干眼癥。干眼癥還與眼皮上皮細胞異常有關，正常的眼表上皮細胞為杯 狀細胞，它分泌粘蛋白使眼表面保持濕潤狀態，眼表面細胞不易發生角化， 并維持淚膜的穩定性。病理學上通過角膜印跡細胞學檢查發現有鱗狀化生存 在。杯狀細胞丟失以及粘液分泌減少，合并鱗狀上皮化生進一步造成淚膜損 害，導致眼表現結構破壞加重，眼表面上皮細胞的破壞還包括角膜緣干細胞， 干燥的氣候、風沙、紫外線可直接或間接影響角膜緣干細胞增殖、分化功能， 從而導致干眼癥的發生。
干眼癥是由多種原因引起的，其病因十分復雜。各種原發性淚腺疾病、 類肉瘤、移植物抗宿主病、HIV、淚腺阻塞、、風濕性關節炎、系統性紅斑狼 瘡、系統性硬化、砂眼、燒傷、瘢痕性類天皰疹、神經麻痹性角膜炎、面癱、 瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、粘蛋白缺乏、瞬目異常、瞼緣位置異常、角結膜 手術切口、紫外線、接觸鏡配戴不當以及某些藥物導致的干眼癥如三環類抗 抑郁藥、抗帕金氏藥、口服避孕藥、某些抗高血壓及抗心律失常藥均可引起 干眼癥發生。
干眼癥的主要臨床表現為干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、 視物模糊、視力波動及視疲勞等。
4干眼癥的主要藥物治療包括1、人工淚液；2、糖皮質激素；3、免疫 抑制劑；4、增加淚液分泌；5、血體自清；6、性激素；7、中藥。干眼癥屬中醫"燥癥"范疇，肝開竅于目，《素問 宣明五論》曰"五 臟化液，肝為淚。"故淚液濡潤肝竅及目。肝腎陰虛，肝之陰液不足，是干 眼癥的發生的主要原因。《太平圣惠方*眼內障論》曰"眼通五臟，氣貫五 輪。"；《諸病源候論》曰"夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚。"、"目，肝 之候也，臟腑之精華，崇脈之所聚，上液之道，其液竭者，則目澀。"；《證 治準繩-七竅門》曰"神珠外神水干澀而不瑩潤。"這些記載充分論述了干 眼癥與五臟六腑的關系。當五臟失調，其正常功能受"燥"所傷，必會導致 肺、肝、腎津傷液耗，不能發揮其生理功能，而發生干眼癥。中醫治療干眼癥歷史悠久，無論是辨證論治還是專方驗方、局部用藥、 針刺、中藥熏蒸等方法，中醫藥治療干眼癥均有良好的療效，相比西藥治療 具有一定的優勢。專利ZL02146572.X公開了一種治療冠心病室性早搏的藥物組合物及其 制備方法，本專利申請全文引用專利ZL02146572.X所記載的內容。該專利 未公開該藥物組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用。 發明內容本發明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、 炒酸麥仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲35-150份、 甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。本發明中藥組合物中原料藥的重量比優選為 人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。本發明中藥組合物中原料藥的重量比還優選為 人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。本發明中藥組合物中原料藥的重量比還優選為人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。本發明的應用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干， 粉碎成細粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過，備用；c) 土鱉蟲粉碎成細粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液， 濾過，備用；e) 將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細粉，烘干，粉碎成細粉，加入步驟a)所得藥物細粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。本發明的應用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、 散劑或口服液，為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型時加入藥學可接 受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯 味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、 微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲 基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉 等，潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸 劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等， 粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括: 糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各 種香精，防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯 扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。優選的，本發明膠囊劑的制備方法為a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時，以后每次2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取63次，合并提取液，濾過，回收乙醇；c) 土鰲蟲粉碎成80目細粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細粉，烘干，粉碎成80目細粉，加入步驟a)所得細粉，混勻，裝膠囊即得。臨床觀察表明，本發明中藥組合物治療干眼癥療效確切，無藥物依賴性 和耐受性，亦無不良反應發生，易為患者所接受。本發明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計，為7—28克/ 日，可每日服用一次，優選分2-4次服用。
具體實施方式
下述實施例用于舉例說明本發明中藥組合物的制備，但其不能對本發明 的范圍構成任何限制。 實施例l為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應用，將該中藥組合物制備為膠囊劑處方人參89g 麥冬112g 山茱萸224g 丹參224g炒酸棗仁186g桑寄生186g 赤芍89g 土鱉蟲75g 甘松89g 黃連45g 南五味子67g 龍骨149g制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時，以后 每次2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；c) 上述處方中，土鱉蟲粉碎成細粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細粉烘干，粉碎成細粉， 加入步驟a)所得藥物細粉，混勻，裝入1000粒膠囊。7一日3次。 實施例2為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應用，將該中藥組合物制備為片劑 處方-人參45g 麥冬112g山茱萸224g丹參225g炒酸棗仁186g桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鱉蟲35g黃連45g 南五味子67g龍骨149g。 制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時，以后 每次2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；c) 上述處方中，土鱉蟲粉碎成細粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細粉烘干，粉碎成細粉， 加入步驟a)所得藥物細粉，混勻，按常規制劑工藝壓制成1000片。用法與用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 實施例3為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應用，將該中藥組合物制備為顆粒劑處方人參175g 麥冬192g山茱萸421g丹參440g炒酸棗仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鱉蟲98g 甘松188g黃連85g 南五味子147g龍骨278g。 制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時，以后 每次2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；C)上述處方中，土鱉蟲粉碎成細粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟C)所得的藥物細粉烘干，粉碎成細粉，加入步驟a)所得藥物細粉，混勻，按照常規制劑制成1000袋顆粒劑。用法與用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 實驗例為闡明本發明中藥組合物治療干眼癥的活性，用按上述實施例1方法制 得的膠囊(以下稱本發明藥物)進行了下列臨床試驗。 1資料與方法1.1 一般資料全部病例均選自河北以嶺醫院門診患者，隨機分為治療 組和對照組，治療組共45例，其中男3例，女42例；年齡最小35歲，最 大78歲，平均(63.03±5.16)歲。對照組共41例，其中男2例，女39例； 年齡最小34歲，最大76歲，平均(64.59±4.78)歲。經統計，兩組在性別、 年齡方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。1.2病例選擇入選標準①淚膜破裂時間(BuT)〈10s;②淚液分泌試驗 (SchirmerSet法)〈10mm/5min;③角膜熒光素染色(FL)陽性；④主癥有眼干， 異物感，燒灼感，視疲勞，畏光，視物模糊，視力波動等。排除標準①結膜癱痕化、淚腺開口部閉鎖或副淚腺完全萎縮者；②合 并有其他結膜、角膜和虹膜明顯病變者；③妊娠或哺乳婦女； 懷疑或確有 藥物濫用病史者。1.3治療方法對照組外滴淚然滴眼液(15mL,由愛爾康眼藥廠比利時分 廠生產)，3-6次/日，維生素A膠丸1丸(215萬單位)，1次/日。治療組在對 照組基礎上加用本發明藥物，4粒/次，3次/日。療程均為l個月。1.4觀察指標治療前后測淚液分泌量、淚膜破裂時間及角膜熒光素染 色。檢測方法①淚液分泌試驗(SchirmerSet法)將試紙一端折放于下瞼中 外l/3彎窿部，5min后測量淚液浸濕試紙的長度。②BUT:將熒光素鈉放人 結膜囊，裂隙燈下觀察患者從睜眼到角膜表面出現第一個黑斑的時間。③FL: 每個象限分輕、中、重3級，共0-12分，低于l分為正常。1.5療效判定標準參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病癥診斷療效9標準》，(l)治愈癥狀消失,Schirmer多次測定大于10mm/5min，淚膜破裂時 間大于10s，角膜染色消退；(2)好轉癥狀減輕，Schirmer多次測定淚液分 泌量增加，淚膜破裂時間較前延長，角膜熒光色素染色較前減少；(3)無效 癥狀無改善，Schirmer多次測定淚液分泌量未增加，淚膜破裂時間、角膜熒 光素染色無變化。
1.6統計學處理采用SPSS13.0統計軟件進行數據處理，計量資料以均 數土標準差(7±"表示，采用Z檢驗，計數資料采用V檢驗。 2結果
2.1臨床療效比較經統計，治療組患者總有效率明顯高于對照組(尸< 0.05)。結果見表l。
表l兩組患者臨床療效比較(例，％)
組別例數治愈好轉無效總有效率
治療組 對照組45 4114 (31.11) 7 (17.07)25 (55.56) 20 (48.78)6 (13.33) 14(34.15)39 (86.67) # 27 (65.85) *
注*與#比較乂=5.21，尸<0. 05。
2.2治療前后淚液分泌量、BUT及FL比較經統計，治療組與對照組 相比，前后淚液分泌量明顯增加、BUT明顯延長和FL計分明顯降低(尸< 0.05)。結果見表2。
表2兩組患者淚液分泌量、BUT及FL計分比較(7±"
指標治療組(n=45)對照組(n=41)
治療前 治療后治療前 治療后
淚液分泌量(mm)5.03±0.26 8.46±0.19#5.13±0.49 6.15±2.05*
BuT (s)3.56±0.48 6.98±1.08#3.48±0.48 4.27±0.36*
5.30±1.49 1.89±0.12#5.85±1.72 2.59±0.48*
注*與#比較尸<0.05。
3結論
本研究在西醫常規治療的基礎上，加入本發明藥物治療，在提高臨床療 效、增加淚液分泌量、延長BUT、降低FL等方面均優于單純西醫治療，充分 證實本發明藥物對干眼癥具有顯著的臨床療效。
權利要求
1、一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
2、 如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
3. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
4、 如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。
5、 如權力要求1-4任一所述的應用，其特征在于，該中藥組合物的活性成 分由下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干， 粉碎成細粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過，備用；c) 土鱉蟲粉碎成細粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液， 濾過，備用；e)將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細粉，烘干，粉碎成細粉，加入步驟a)所得藥物細粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。
6、 如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特征在于，所述中藥組合物的 制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液。
7、 如權利要求6所述中藥組合物膠囊劑的制備方法，其特征在于，該藥物 是由以下步驟制成的a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時，以后每次2 小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，濾過，回收乙醇；c) 土鰲蟲粉碎成80目細粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細粉，烘干，粉碎成80目細粉，加入步驟a)所得細粉，混勻，裝膠囊即得。
全文摘要
本發明提供了一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應用，該中藥組合物由人參、麥冬、山茱萸、丹參、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、甘松等中藥組成，臨床實驗證實該中藥組合物對干眼癥具有顯著的臨床療效。
文檔編號A61K36/8968GK101632781SQ200810055438
公開日2010年1月27日 申請日期2008年7月21日 優先權日2008年7月21日
發明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司