黃嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種黃嘌呤衍生物及其藥學上可接受的鹽，通過體外DPP-IV活性抑制試驗、正常小鼠糖耐量的影響試驗及自發性糖尿病小鼠血糖的影響試驗證實，該化合物及其藥學上可接受的鹽顯示出顯著的DPP-IV抑制活性，能夠用于制備治療與二肽基肽酶Ⅳ相關的疾病藥物中的用途。
【專利說明】黃嘌呤衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類黃嘌呤衍生物、其制備方法及其衍生物作為治療藥物特別是作為二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002]糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病也是一種非常古老的疾病，是由于人體內胰島素相對或絕對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，導致糖大量從尿中排出，并伴隨多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。
[0003]在糖尿病治療中，運動療法和飲食療法是兩種必不可少的糖尿病治療方法。當這兩種療法不足以控制病情時，可以使用胰島素或者口服降糖藥。但由于這些降糖藥物存在很多副作用，開發出一種新型的、低副作用且能夠有效治療糖尿病的藥物尤為重要。
[0004]二肽基肽酶IV (DPP-1V )是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管(DPP-1V)對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經酶代謝，T-細胞激活，癌細胞轉移入內皮以及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到非常重要的作用(W098/19998)。
[0005]有研究表明(DPP-1V )可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的(GLP)-1降解為無活性的(GLP)-1 (7-36)酰胺降解為無活性的(GLP)-1 (9-36)酰胺 Endocrinology，1999，140:5356-5363)。在生理情況下，循環血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-1V降解為(GLP)-1后的無活性代謝物能與(GLP)-1受體結合拮抗活性(GLP)-1從而縮短了對(GLP)-1的生理反應，而(DPP-1V )抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-1V)滅活，極大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1`對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，因此DPP-1V抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病例的治療起到很好的作用(US6110949)。
【發明內容】
[0006]本發明涉及黃嘌呤取代衍生物及其制備方法和在醫藥上的應用，特別是通式(I)所示的黃嘌呤取代衍生物或其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構體，及其作為治療劑特別是對于二肽基肽酶IV (DPP-1V)的活性抑制作用。
[0007]本發明具體涉及下面通式(I)結構所示的化合物:
[0008]
【權利要求】
1.通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2同時選自相同的取代基。
3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:
4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:
5.根據權利要求1-4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的鹽為通式(I)化合物與選自下列的酸形成的鹽:鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。
6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的酸為對甲苯磺酸、鹽酸、酒石酸或三氟乙酸。
7.根據權利要求廣6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療與二肽基肽酶IV相關疾病藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
【文檔編號】A61P3/10GK103509022SQ201210205666
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月20日 優先權日:2012年6月20日
【發明者】王穎, 向永哲, 岑國棟, 黃龍, 周寧 申請人:成都苑東藥業有限公司