專利名稱：一種噴霧干燥法制備的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，具體涉及一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
L-谷氨酰胺(L-Glutamine，Gln)是一種體內必需的氨基酸，也是人體內含量最多的氨基酸，在蛋白質、核酸合成中具有重要作用。Gln在血漿中的含量高達O. 8^0. 9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gln是腸粘膜上皮細胞、腎小管上皮細胞和免疫活性細胞等代謝活躍細胞的能量來源；被認為是機體的氮源運載工具，在體內各組織間轉運氮源，發揮清除氨等有毒物質等重要功能。 丙氨酰谷氨酰胺在體內經二肽酶作用迅速分解釋放出L-谷氨酰胺，供給機體物質合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺為丙氨酰谷氨酰胺的無菌凍干粉末，為白色或類白色無菌粉末，是一種腸外營養藥，為接受腸外營養的病人提供谷氨酰胺。丙氨酰谷氨酰胺由德國費森尤斯公司研制，1999年進口到中國，又稱丙谷二肽。丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按O. 2g/ml進行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。I體積丙氨酰谷氨酰胺應與至少5體積的載體溶液混合(例如20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應加入至少500ml載體溶液)。劑量根據分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養每天供給氨基酸的最大劑量為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應計算在內。通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20%。目前，國內關于注射用丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸注射液的配伍應用都是由用藥單位分別從不同的生產廠家采購，臨床應用時配伍到一起，這樣由于生產廠家的不同造成藥品質量的差異很大，配伍應用嚴重影響了最終的藥品質量，進一步影響了患者的治療。專利文獻CN201223558Y公開了一種盛裝氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液的雙室輸液袋，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，長時間放置不穩定，會產生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸注射液致肝損傷，這也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸組合的廣泛應用。為了克服現有技術中丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸組合存在的難以解決的技術問題，本發明人提出了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物及其應用包裝。
發明內容
本發明的目的之一，提供了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，包含噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。本發明的目的之一，提供了一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。進一步地，該組合包裝中還可包含注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復方氨基酸注射液，這樣就避免了一起配伍應用時由生產的質量差異造成的質量影響，大大提高了患者應用的安全性，同時對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約了成本。
本發明提供的組合應用包裝，用法為先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末先用注射用水完全溶解，再加上復方氨基酸注射液混合均勻，靜脈滴注即可。本發明提供一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，其中丙氨酰谷氨酰胺為噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末，而復方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。作為本發明一優選實施方案，本發明的包裝規格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10_20g，注射用水，復方氨基酸注射液50-1000ml。本發明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺為白色或類白色的無菌粉末。其制備方法為(I)在萬級潔凈區配料室內，將丙氨酰谷氨酰胺加注射用水溶解，配成約20%的溶液，加入配液量約O. 3% (w/v)的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經O. 22μ m微孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)在百級潔凈區，控制相對濕度低于約45%，用自動分裝機進行無菌分裝，加塞，軋蓋。本發明提供的注射用水為按注射劑生產工藝制得的滅菌注射用水。其制備方法為取新鮮的注射用水灌裝，封口，滅菌，即得。本發明提供的復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具體組分包括酪氨酸O. 11-0. 35g，丙氨酸I. 88-6. 20g,亮氨酸3. 79-12. 50g,脯氨酸I. 0-3. 3g，異亮氨酸I. 7-5. 6g，甘氨酸3. 24-10. 70g,苯丙氨酸2. 83-9. 35g,色氨酸 O. 39-1. 30g,纈氨酸 I. 36-4. 50g,蛋氨酸 I. 06-3. 50g,門冬氨酸 I. 15-3. 80g,半胱氨酸O. 44-1. OOg,谷氨酸I. 97-6. 50g,精氨酸2. 63-7. 90g,組氨酸2_6g，鹽酸賴氨酸3. 33-12. 40g,蘇氨酸I. 97-6. 50g,絲氨酸O. 67-2. 20g,依地酸二鈉O. 1-0. 2g，亞硫酸氫鈉l_2g，山梨醇20-40g，注射用水1000ml。本發明所采用的復方氨基酸注射液的制備方法為( I)取約全量的約60%注射用水煮沸加入適量山梨醇使溶解，再加入約O. 15% (g/ml)活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外約全量40%的已經用O. 15 (g/ml)活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將適量的混合均勻的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉的穩定劑分為二等份，將其中一份穩定劑投入合并液中，然后按上述配方順序將各氨基酸逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在約50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩定劑與胱氨酸。(4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值5. 8-6. 2，添加注射用水至全量，力口入O. 15% (g/ml)活性炭攪拌脫色20分鐘，循環過濾30分鐘。( 5 )濾至可見異物合格后，灌裝，封口，滅菌，即得。本發明的目的是提供一種制備復方氨基酸注射液的方法，步驟為將上述各種氨基酸順序加入，溶解，調節PH值，碳吸附，灌裝，封口，滅菌。本發明的目的是提供一種噴霧干燥法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，噴霧干燥，無菌分裝，加塞，軋
至JHL ο本發明還提供了一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝在制備治療氨基酸類營養補充藥物中的應用，具有促進人體蛋白質代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷口愈合的作用。現有技術中丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸組合已經廣泛應用，但是兩者幾乎都是以液體形式存在，特別是丙氨酰谷氨酰胺的注射液在貯藏期間的更容易產生分解，因此再混合使用后，產生難以預料的副作用。更為嚴重地，周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸注射液致肝損傷，通過發明人的長期研究，產生肝損的根本原因也是由于丙氨酰谷氨酰胺的注射液和復方氨基酸的注射液的質量發生變化而導致。本發明的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。因此，由于部分氨基酸的溶解性較差，復方氨基酸注射液不適應制成無菌粉針，發明人產生了將更容易發生降解的丙氨酰谷氨酰胺注射液制成無菌粉末單獨保藏，通過下文的比較試驗證明了本發明的產品具有預料不到的降低肝損的副作用。申請人:在其優先權文件201110267409. 6中披露了使一種凍干法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，在后續的研究中，申請人發現使用噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝具有更好的穩定性和療效，實驗推測的原因是噴霧干燥法需要的時間短，活性成分在液態下存在的時間短，大大有利于穩定性的提高，而且噴霧干燥法制備過程簡單，需要的時間短，節約了成本；噴霧干燥法制備的無菌粉末粒徑較大，流動性好，更容易分裝；同時噴霧干燥法制備的樣品溶解快，療效起效快。本發明益處( I)本發明的組合應用包裝大大方便了臨床用藥的需要。(2)本發明的組合應用包裝對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約了成本。(3)本發明的組合應用包裝現用現配，對每個單獨藥物的穩定性大有好處，可以提高藥品的臨床應用質量和生物利用度。(4)本發明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
具體實施方式
實施例I組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml和復方氨基酸注射液250ml制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區配料室內，將IOOOg丙氨酰谷氨酰胺加注射用水5000ml溶解，配成約20%的溶液，加入15g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經O. 22 μ m微孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區，在百級條件下，控制相對濕度低于45%，用自動分裝機進行無菌分 裝，IOg/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，IOml/支，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。3、復方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇2000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外40L經用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸二鈉IOg和亞硫酸氫鈉200g —分為二份，將其中一份投入合并液中，然后按順序將酪氨酸O. I lg，丙氨酸I. 88g，亮氨酸3. 79g，脯氨酸I. Og,異亮氨酸I. 7g，甘氨酸3. 24g，苯丙氨酸2. 83g，色氨酸O. 39g，纈氨酸I. 36g，蛋氨酸I. 06g,門冬氨酸I. 15g，半胱氨酸O. 44g，谷氨酸I. 97g，精氨酸2. 63g，組氨酸2g，鹽酸賴氨酸3. 33g，蘇氨酸I. 97g，絲氨酸O. 67g，逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值6. 0，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，250ml/瓶，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實施例2組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水IOOml和復方氨基酸注射液500ml制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區配料室內，將2000g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水10000ml溶解，配成約20%的溶液，加入30g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經O. 22μπι微
孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區，在百級條件下，控制相對濕度低于45%，用自動分裝機進行無菌分裝，20g/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，20ml/支，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。
3、復方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇4000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外40L經用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸二鈉20g和亞硫酸氫鈉IOOg —分為二份，將其中一份投入合并液中，然后按順序將酪氨酸O. 35g，丙氨酸6. 20g,亮氨酸12. 50g,脯氨酸3. 3g，異亮氨酸5. 6g,甘氨酸10. 70g,苯丙氨酸9. 35g,色氨酸I. 30g,繳氨酸4. 50g,蛋氨酸3. 50g, 門冬氨酸3. 80g,半胱氨酸I. OOg,谷氨酸6. 50g,精氨酸7. 90g,組氨酸6g，鹽酸賴氨酸12. 40g,蘇氨酸6. 50g,絲氨酸2. 20g,逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值6. 1，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，500ml/瓶，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實驗例3穩定性試驗按201110267409. 6實施例I制備樣品一批，和本發明實施例I制備樣品進行比較，在高溫40°C，相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表I。表I穩定性和溶解速度測定結果
時間樣品性狀溶解速度總雜質(％) 含量( )
7T. 201110267409. 6 白色結晶性粉末122s1 5299 9
_實施例I_白色結晶性粉末_45s_^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色結晶性粉末126s( 5399 j
_實施例I白色結晶性粉末44s_0^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色結晶性粉末133sθ7 991
_實施例I白色結晶性粉末48s_(^41_99.6
~~ 201110267409. 6 白色結晶性粉末150s07^899Λ
_實施例I_白色結晶性粉末47s_^43_99.5
~ 201110267409. 6 白色結晶性粉末 174s θΓ 6 99^4 6 η__實施例I__白色結晶性粉末__51s__^47__99. 3由表I可知，201110267409. 6實施例I制備的樣品，溶解速度顯著很慢，加速6月時有關物質升高；而本發明實施例I制備的樣品溶解速度很快，加速6個月后有關物質變化較小。充分說明了本發明在提高穩定性和溶解速度方面的優越性。實驗例4臨床用藥試驗對30例入院使用丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物的患者進行調查，一組為使用丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方氨基酸注射液(與本發明的實施例I的產品等濃度的市售產品，山東魯抗辰欣藥業有限公司生產，批號20110701) 10例(簡稱組合1)，一組為使用注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液(本發明實施例I的產品)10例(簡稱組合2)。一組使用來自201110267409. 6實施例I的產品(組合3)。三組使用的組合物藥品均為同一批號，使用時間為生產日期后6個月。使用療程為3天，使用前后分別對三組患者肝功能進行檢查，10例患者平均檢查結果如下表2肝功能檢查結果
權利要求
1.一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，其特征在于丙氨酰谷氨酰胺為噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、復方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于其中還可以包含注射用水，其中，包裝規格為注射用丙氨酰谷氨酰胺10-20g，注射用水，復方氨基酸注射液50-1000ml。
3.一種制備復方氨基酸注射液的方法，其特征在于步驟為將各種氨基酸按一定順序加入，溶解，調節PH值，碳吸附，灌裝，封口，滅菌。
4.一種噴霧干燥法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，其特征在于步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，噴霧干燥，無菌分裝，加塞，軋蓋。
5.根據I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應用包裝。
6.根據權利要求1-5任一項所述的藥物組合物在制備治療氨基酸類營養補充藥物中的應用，具有促進人體蛋白質代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷口愈合的作用。
7.根據權利要求I所述的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。
全文摘要
本發明涉及一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的藥物組合物，尤其是組合應用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復方氨基酸注射液。本發明的組合應用包裝大大方便了臨床用藥的需要；對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約了成本；本發明的組合應用包裝現用現配，對每個單獨藥物的穩定性大有好處，可以提高藥品的臨床應用質量和生物利用度；本發明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
文檔編號A61K9/14GK102698248SQ20121020806
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優先權日2012年6月20日
發明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司