一種鬼臼毒素衍生物、其鹽、其制備方法及應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種鬼臼毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽；其中，R1、R2和R3獨立地選自氫、硝基、鹵素、三氟甲基或C1～C6的烷氧基。本發明還公開了一種鬼臼毒素衍生物I的制備方法，其包括：溶劑中，在縮合劑和堿的作用下，將化合物II與化合物III進行縮合反應。本發明還公開了鬼臼毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明的鬼臼毒素衍生物I為一種新型的具有抗腫瘤活性的化合物，為研發抗癌藥物打開了一個新的研究方向，拓展了鬼臼毒素衍生物抗癌藥物的研究范圍。
【專利說明】—種鬼臼毒素衍生物、其鹽、其制備方法及應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種鬼白毒素衍生物、其鹽、其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002]鬼臼毒素具有顯著的抗腫瘤活性，但因毒性強、副作用大而使其應用受到限制。由鬼臼毒素結構改造所得的衍生物依托泊式(etoposid, vepesid,鬼臼乙叉苷,足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成為應用于臨床的抗癌代表藥物。它們對小細胞肺癌、睪丸癌、急性白血病及惡性淋巴瘤等有效。鬼白毒素能和微管蛋白相結合，抑制微 管聚合，從而破壞紡錘絲的形成。但VP16和VM26則與鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓撲異構酶2，從而干擾DNA的復制。屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細胞。VP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉬聯合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，療效較好，也用于淋巴瘤治療。VM26對腦瘤亦有效。不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應等。
[0003]因此，鬼白衍生物及其組合物的顯著抗腫瘤活性，發展其作為新型的抗癌藥物或
與其它抗癌藥物聯合應用的新藥，將具有很大的市場，亦將產生較大的社會效益和經濟效.
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題在于，提供一種與現有技術完全不同的，具有抗腫瘤作用的鬼白毒素衍生物1、其鹽、其制備方法和應用。本發明的鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽為一種新型的具有抗腫瘤活性的化合物，為研發抗癌藥物打開了一個新的研究方向，拓展了鬼白毒素衍生物抗癌藥物的研究范圍。
[0005]本發明提供了一種鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽；
[0006]
【權利要求】
1.一種鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽；
2.如權利要求1所述的鬼臼毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于=R1和R2獨立地選自氫、硝基或C1~C6的烷氧基；R3選自氫、三氟甲基、鹵素或C1~C6的烷氧基。
3.如權利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所述的R1、R2和R3獨立地選自氫或硝基，且R1、R2和R3不同時為氫。
4.如權利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所述的鬼臼毒素衍生物I中， R1為甲氧基、R2為氫以及R3為甲氧基； 或者，R1為甲氧基、R2為甲氧基以及R3為氫； 或者，R1為氫、R2為甲氧基以及R3為氫； 或者，R1為甲氧基、R2為氫以及R3為氫； 或者，R1為硝基、R2為氫以及R3為氫； 或者，R1為氫、R2為硝基以及R3為氫； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為氫； 或者，R1為氫、R2為甲氧基以及R3為甲氧基； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為甲氧基； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為三氟甲基； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為氯； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為溴； 或者，R1為氫、R2為氫以及R3為氟。
5.如權利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所述的藥學上可接受的鹽為堿金屬的鹽、堿土金屬的鹽或與酸形成的鹽。
6.一種如權利要求1~5任一項所述的鬼白毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:包括下列步驟:溶劑中，在縮合劑和堿的作用下，將化合物II與化合物III進行縮合反應，即可；
7.如權利要求6所述的鬼白毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合反應包括如下步驟:溶劑中，將化合物II1、堿和縮合劑混合攪拌15~90分鐘，再與化合物11混合進行縮合反應，即可。
8.如權利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為四氫呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的一種或多種。
9.如權利要求6或7所述的鬼臼毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合劑為二環己基碳二亞胺、1-乙基_3-[3-( 二甲胺基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、N，N'-羰基二咪唑、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三氮唑-N，N，N'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、甲基膦酸酐、乙基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸環酸酐和苯并三唑基磷酸二乙酯中的一種或多種；所述的縮合劑的用量為化合物II的1.1~2摩爾當量。
10.如權利要求6或7所述的鬼臼毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的堿為有機堿和/或無機堿；所述的有機堿為吡啶、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶和二異丙基乙胺中的一種或多種；所述的無機堿為堿金屬的碳酸鹽和/或堿金屬的碳酸氫鹽；所述的堿的用量為化合物II的I~5摩爾當量。
11.如權利要求10所述的鬼臼毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的堿金屬的碳酸鹽為碳酸鈉和/或碳酸鉀；所述的堿金屬的碳酸氫鹽為碳酸氫鉀和/或碳酸氫鈉；所述的堿的用量為化合物II的2~3摩爾當量。
12.如權利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的化合物II與化合物III的投料摩爾比為1:1~1: 5。
13.如權利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合反應的反應溫度為_15°C~100°C。
14.如權利要求13所述的鬼臼毒素衍生物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合反應的反應溫度為_15°C~30°C。
15.如權利要求1~5任一項所述的鬼白毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/365GK103539801SQ201210237639
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月10日 優先權日:2012年7月10日
【發明者】肖旭華, 劉全海, 閆琪, 孫文劼, 劉珉宇, 蔡立, 肖璘, 黃曉玲, 鄧軼方, 張瑱, 徐智儒, 陳仁海, 鄭紅艷 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院