楊梅醇衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于抗腫瘤藥物制備領域，具體設及一種楊梅醇衍生物及其制備方法和應 用。
【背景技術】
[0002] 癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病之一，是僅次于屯、血管疾病的人類第二大殺手， 也是世界各國面臨的重要社會問題之一。據統計2008全球新發病癌癥病人約1270多萬， 死亡病人約760多萬。而到2030,全球估計新發病癌癥病人約2100多萬，死亡病人約1320 多萬，其中60%W上在發展中國家。近年來，我國腫瘤每年新發病例約為220萬，死亡人數 約為160萬。由于藥物是治療腫瘤的主要手段之一，所W抗腫瘤藥物的研究與開發不僅是 生命科學領域中富有挑戰性的課題，而且具有重大社會意義和經濟價值。
[0003]楊梅[Myricaruba(Lour. )Sieb.etZucc.]系楊梅科（Myricae)楊梅屬（Myrica) 植物，常綠喬本，為我國特產水果，栽培面積占全球的99 %W上，地理位置大致分布在北締 18°~33°之間，但經濟栽培主要集中在東南沿海的浙江、江蘇、福建、廣東、江西等省，其 中浙江省的栽培面積、產量、品種、品質均為全國之首，目前已超過6萬多公頃（hm2)，約占全 國總面積的40%。楊梅樹皮味苦、性溫，具有散疲止血、止痛之功效，民間用于治療跌打損 傷、骨折、頻疾、胃和十二指腸潰瘍、牙痛等。
[0004] 楊梅醇（Myricanol)是從楊梅樹皮中提取的典型的大環聯苯型的環狀二芳基庚 燒類化合物，結構如式（I)所示，由于具有獨特的化學結構，該類化合物近年受到國內外 植物化學和藥學研究者的普遍關注，目前楊梅醇藥理活性報道主要設及其抗病毒、抗炎、抗 氧化、清除自由基、免疫調節及抗過敏等方面，而楊梅醇同樣具有巨大的抗腫瘤潛力，其抗 腫瘤作用主要通過誘導細胞調亡途徑起作用。
[0005]
(I )
[0006] 楊梅醇修飾后可形成一種具有全新分子骨架的化合物，結構新穎、抗腫瘤活性強， 可來源于楊梅植物資源，安全性高，該類化合物在制備抗腫瘤藥物領域應用前景廣闊，為醫 學上開發攻克腫瘤的天然藥物打下了基礎。
【發明內容】
[0007] 本發明提供了一種楊梅醇衍生物、其制備方法W及在抗腫瘤中的應用，同楊梅醇 相比，該楊梅醇衍生物具有更好的抗腫瘤效果，并且作用時間更長。
[0008] 一種楊梅醇衍生物，結構如式（II)所示：
[0009]
(：II )
[0010] 式（II)中，R為芐基或取代的芐基；
[0011] 所述芐基上的取代基為面素、-CN、-N02、。~C4烷基或者C1~C4烷氧基。
[0012] 本發明中，通過在楊梅醇的徑基上進行特定的修飾，得到的楊梅醇衍生物可在體 內緩慢水解，釋放出母體藥物，從而延長了作用時間。同時，藥效試驗表明，經過修飾后的藥 物的療效比楊梅醇的療效更強，并且修飾的具體位置也會對藥效產生顯著的影響。
[001引作為優選，所述的芐基上的取代基為對位取代基，選自F、-C1、-Br、-CN、-N02、-Me、-OMe中的一種。作為更進一步的優選，所述的芐基上的取代基為對位取代的F、-C1或-Me, 藥效試驗表明，采用運些取代基時，所述的楊梅醇衍生物活性明顯提高，作用時間更長。
[0014] 本發明還提供了一種所述的楊梅醇衍生物的制備方法，包括：在堿存在的條件下， 楊梅醇與節漠類化合物在有機溶劑中進行反應，反應結束后經過后處理得到所述的楊梅醇 衍生物。
[0015] 作為優選，所述的堿為碳酸鐘，所述的有機溶劑為丙酬，此時，衍生化的效率較高。
[0016] 作為優選，所述的楊梅醇、節漠類化合物和堿的摩爾量之比為1 :1~5 :1~5。
[0017] 該制備方法的具體過程如下：
[001引將楊梅醇（0. 050gleq)溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入K2C03(0. 06 3g3eq)，攬拌Ih后，加入取代節漠（3eq)(或相應的取代芐基），避光r.t.下反應。TLC檢測反應至楊梅 醇點消失。過濾，蒸去溶劑，柱層析分離得到產物。
[0019] 本發明還提供了一種所述的楊梅醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。作為優 選，所述的抗腫瘤藥物用于預防或者治療肺癌。
[0020] 作為進一步的優選，所述的楊梅醇衍生物中的R為芐基對位F、-C1、-Br、-CN、-NO 2、-Me或-〇Me基。
[002。 作為優選，R為芐基對位F、-Cl或-Me基，藥效試驗表明，采用運些衍生物應用于 抗腫瘤時，效果最好。
[0022] 同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[002引 （1)在楊梅醇的5號位徑基上引入芐基對位F、-C1或-Me基得到的類前藥可在體 內緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效和作用時間。
[0024] (2)通過使用單徑基上引入芐基對位進行改構，可W有效地改善生物利用度，提高 抗腫瘤活性。
【附圖說明】
[00巧]圖1為實施例1制備得到的5-對氣節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0026] 圖2為實施例2制備得到的5, 17-雙對氣節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0027]圖3為實施例3制備得到的5-對氯節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0028] 圖4為實施例4制備得到的5, 17-雙對氯節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0029] 圖5為實施例5制備得到的5-對漠節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0030] 圖6為實施例6制備得到的5, 17-雙對漠節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0031]圖7為實施例7制備得到的5-對氯節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0032] 圖8為實施例8制備得到的5, 17-雙對氯節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0033] 圖9為實施例9制備得到的5-對硝基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0034] 圖10為實施例10制備得到的5, 17-雙對硝基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0035] 圖11為實施例11制備得到的5-對甲基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0036] 圖12為實施例12制備得到的5, 17-雙對甲基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0037] 圖13為實施例13制備得到的5-對甲氧基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0038] 圖14為實施例14制備得到的5, 17-雙對甲氧基節氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖。
【具體實施方式】
[0039] 實施例1
[0040] 在圓底燒瓶中加入楊梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入K2CO3O. 063g，攬 拌比后，加入4-氣節漠0.085g，避光、室溫下反應。TLC檢測反應至楊梅醇點消失。將得 到的反應液用旋轉蒸發儀蒸去溶劑，加入O.lg硅膠拌樣。取300~400目硅膠裝柱，壓實 后用石油酸壓柱S次，將拌好的樣品用刮刀刮出（盡量刮凈），裝樣。用石油酸：乙酸乙醋= 3 :1做層析液，連續收集層析液，點板確定所含產品的純度，收集層析液，合并，旋干。旋干 后得到的黃色固體即為5-對氣節氧基楊梅醇0. 057g，得到的產物的核磁氨譜如圖1所示。 [00川實施例2
[0042] 在圓底燒瓶中加入楊梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入CS2CO3O. 147邑， 攬拌比后，加入4-氣節漠0.085g，避光、r.t.下反應。TLC檢測反應至楊梅醇點消失。將 得到的反應液用旋轉蒸發儀蒸去溶劑，加入0.Ig硅膠拌樣。取取300~400目硅膠裝柱，壓 實后用石油酸壓柱=次，將拌好的樣品用刮刀刮出（盡量刮凈），裝樣。用石油酸：乙酸乙醋 =3 :1做層析液，連續收集層析液，點板確定所含產品的純度，收集層析液，合并，旋干。旋 干后得到的黃色固體即為5, 17-雙對氣節氧基楊梅醇0. 072g，得到的產物的核磁氨譜如圖 2所示。
[004引實施例3
[0044]操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節漠0. 085g換成4-氯節漠 0. 〇93g，得到的淺黃色固體即為5-對氯節氧基楊梅醇0. 063g，得到的產物的核磁氨譜如圖 3所示。
[004引實施例4
[0046]操作方法與實施例2相同，不同之處在于將4-氣節漠0. 085g換成4-氯節漠 0. 092g，得到的白色固體即為5, 17-雙對氯節氧基楊梅醇0. 070g，得到的產物的核磁氨譜 如圖4所示。
[0047] 實施例5
[0048] 操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節漠0. 085g換成4-漠節漠 0. 113g，得到的淺黃色固體即為5-對漠節氧基楊梅醇0. 075g，得到的產物的核磁氨譜如圖 5所示。
[004引 實施例6
[0050]操作方法與實施例2相同，不同之處在于將4-氣節漠0. 085g換成4-漠節漠 0. 113g，得到的白色固體即為5, 17-雙對漠節氧基楊梅醇0.093g，得到的產物的核磁氨譜 如圖6所示。
[00川 實施例7
[0052]操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節漠0. 085g換成4-氯節漠 0. 〇89