一種新的取代二苯醚類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種取代二苯醚類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其為式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或化學保護的形式。本發明的化合物可應用于制備預防和/或治療與組蛋白去乙酰化酶活性失控和/或與Raf激酶活性失控有關的疾病的藥物方面。
【專利說明】一種新的取代二苯醚類組蛋白去乙酰化酶抑制劑
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一類新型的具有組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和/或Raf激酶抑制活性的化合物。本發明進一步涉及他們的制備方法、含有他們的組合物，以及他們在藥學上的用途，特別是在制備治療癌癥藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]基因有序的轉錄調控是機體細胞維持正常功能的前提，如果基因轉錄調控功能紊舌L細胞可能發生癌變。核心組蛋白的乙酰化和去乙酰化與基因調控密切相關，而負責組蛋白乙酰化和去乙酰化的是一對功能相互拮抗的蛋白酶一組蛋白乙酰化轉移酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一組在細胞染色質水平、通過誘導組蛋白去乙酰化來調控包括染色質重組、轉錄活化或抑制、細胞周期、細胞分化及細胞凋亡等一系列生物學效應的酶，特別是與細胞活化后的基因轉錄表達調控有關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACIs)通過抑制HDACs的活性，誘導細胞凋亡、分化并抑制增殖，被認為是具有發展前景的抗癌藥物靶標。目前HDACs抑制劑的研究涉及眾多腫瘤領域，如血液系統腫瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和結腸癌等。
[0003]目前HDACs抑制劑只有Vorinostat (SAHA) 一個藥物上市，通過抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多個HDAC亞型，從基因水平調控細胞周期，阻斷癌細胞基因復制，并激活其凋亡基因，達到抑制和殺滅癌細胞的效果，臨床用于治療其他藥物治療時或治療后仍不能治愈、或惡化、或病情反復情況下的轉移性皮膚T淋巴細胞瘤。正處于II期臨床研究階段的HDACs抑制劑MS-275，能有效抑制HDACl和HDAC3。體外研究表明MS-275對多種人類腫瘤細胞系，包括 A2780，Calu-3, HL-60，K562, St-4, HT-29，KB-3-1，Capan-1,4-1St 和HCT-15細胞增殖具有抑制作用。
[0004]
【權利要求】
1.一種式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或化學保護的形式，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中: R選自
3.根據權利要求1所述的化合物，其中: R選自
4.根據權利要求1~3中任一項所述的化合物，選自: 2-氨基-5- (4- (4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯氧基)-Ν-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (4-氯苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4-煙酰氨基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (3-氨基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (3-羥基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5-(4-(4-氨基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
5.一種藥物組合的，其以權利要求1~4中任一項所述的化合物為活性成分，并輔以藥學上可接受的載體。
6.權利要求1~4中任一項所述的化合物在制備預防和/或治療與組蛋白去乙酰化酶活性失控有關的疾病的藥物中的應用。
7.權利要求1~4中任一項所述的化合物在制備預防和/或治療與Raf激酶活性失控有關的疾病的藥物中的應用。
8.權利要求1~4中任一 項所述化合物用于制備治療癌癥的藥物的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103539695SQ201210240368
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月12日 優先權日:2012年7月12日
【發明者】王勇, 張倉, 劉曉蓉, 徐信, 張宏興, 陳亞東, 朱雍, 陳新, 張迪 申請人:南京圣和藥業有限公司