一種抗高血壓藥物增效劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗高血壓藥物增效劑，它由以下質量份比的藥物組分組成：螺內酯0.5～15份，氫氯噻嗪0.25～13份。本發明所述增效劑可營造血清適度高鉀低鈉的抗高血壓內環境。它可增加抗高血壓藥物的降壓達標率，以及抗高血壓藥物的降壓作用平穩性、安全性，其療效穩定、不良反應少、患者依從性高。
【專利說明】一種抗高血壓藥物增效劑
[0001] 【技術領域】
本發明涉及藥物制劑，具體地說是一種適于營造抗高血壓內環境，使抗高血壓藥物增強降壓療效的制劑。
[0002]【背景技術】
高血壓是常見的心血管疾病，常常引起心、腦、腎等臟器的并發癥，嚴重危害著人類的健康。大量研究證實，心血管疾病的發病率和死亡率與收縮壓和舒張壓呈顯著正相關，有效降低血壓是心血管疾病防治的關鍵；高血壓對于腦卒中的影響顯著大于冠心病，每年因高血壓并發腦卒中造成的死亡率和致殘率相當驚人，其重要原因是高血壓控制不理想。
[0003]血壓的良好控制，除了大力推行健康的生活方式外，主要取決于抗高血壓藥物的降壓效果及患者服藥的依從性。患者服藥的依從性與藥物的降壓效果、不良反應、每日服藥次數等密切相關。因而，如何提高降壓藥物的療效、減輕藥物不良反應、減少藥物的服藥次數，是提高降壓達標(要求血壓持續控制在<140/90mmHg)率和服藥依從性的關鍵。有效控制血壓并降壓達標，就能顯著降低心腦血管事件、心力衰竭和慢性腎病的發生率和死亡率。目前，具有循證醫學證據，能夠顯著降低心腦血管事件發生率和死亡率的抗高血壓藥物主要分為五大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。α-受體阻滯劑為第6類降壓藥，現在不推薦作為一線降壓藥物使用。
[0004]學術界提出“lOmmHg法則”，即每一種降壓藥物僅能降低收縮壓約10 mmHg左右。單藥治療的降壓達標(血壓< 140/90mmHg)率不超過20% — 30% (J Hypertens 2007 ；25:1105-1187)。在大型臨床試驗中證實，許多抗高血壓藥物單一藥治療僅僅降低診所血壓約3mmHg左右。如HOPE試驗，采用雷米普利每日IOmg (已經相當常用劑量的2倍)，與對照組相比，動態血壓收縮壓降低10 mmHg左右,而診所血壓僅僅降低3mmHg左右；國內FEVER研究，采用鈣拮抗劑非洛地平每日IOmg (已經相當常用劑量的2倍)，與對照組相比，也僅僅降低診所收縮壓3mmHg左右。除此之外，單一降壓藥物降壓效果不好時，倍增其藥物劑量其降壓療效僅增加20%，而副作用卻顯著增多，從而限制單一用藥充足劑量的使用。為了獲得更好的降壓療效，降壓達標，臨床上通常把不同降壓機制的抗高血壓藥物聯合應用，以獲得作用累加、協同或互補的效果。
[0005]為了顯著降低心腦血管事件，必須有效控制血壓并降壓達標。高血壓人群降壓達標率，即高血壓人群中血壓控制到< 140/90mmHg的百分率是重要指標。我國是高血壓和腦卒中的高發大國，高血壓的患病率為18.8%，高血壓患者已高達2億。然而，高血壓的控制率，即高血壓人群降壓達標率，僅為6.1% ;美國為34%(高血壓病雜志2004 ；32:1060_1064)。提高高血壓人群的降壓達標率是心血管疾病，包括腦卒中防治的關鍵。
[0006]螺內酯(Spironolactone)為醛固酮受體拮抗劑，由于常規劑量應用存在許多嚴重不良反應，英國高血壓指南將其推薦為治療難治性高血壓的第四線降壓藥物，所以主要用于難治性高血壓的輔助治療。螺內酯在輔助治療高血壓時，中國藥物工具書(陳新謙金有豫湯光主編.新編藥物學.第17版.北京:人民衛生出版社，2011:578-579)推薦劑量為:每日起始劑量40-80mg，分2-4次口服，至少用藥2周。
[0007]螺內酯的主要不良反應包括:男性乳房發育、乳房脹痛、陽痿、性功能低下；女性乳房脹痛、聲音變粗、毛發增多、月經失調。消化系統反應為惡心、嘔吐、胃痙攣、消化潰瘍、腹瀉等胃腸反應；長時間應用會發生走路不協調，頭痛。其余不良反應還包括暫時性血清肌酐、尿素氮增高，輕度高氯酸中毒等。RALES試驗中，螺內酯治療嚴重心力衰竭時顯著降低全因死亡率和心血管死亡率,每日平均劑量26.5毫克，10%的患者出現嚴重血鉀增高，10%的患者發生男性乳房發育或乳房脹痛(N Engl J Med 1999;341:709-717)。RALES試驗發表5年后研究發現，嚴重心力衰竭患者因應用小劑量螺內酯導致嚴重高鉀血癥和高鉀血癥造成的總死亡率顯著增加了(N Engl J Med 2004 ；351:543_551)。在英國進行的ASCOT試驗表明，作為第四線降壓藥物加用螺內酯，每日劑量25-50毫克(中位數為25毫克)，6%的患者發生了男性乳房發育和乳房脹痛；2%的的患者發生了血清電解質異常，主要是高血鉀(Hypertens 2007；49 ;839_845)。
[0008]以上螺內酯的不良反應，主要出現在螺內酯每日常規應用劑量(>20-25mg/d,20-25mg/d為小劑量)時。因此，能否降低螺內酯的每日應用劑量，在高血壓人群中普遍應用超小劑量的螺內酯(〈12.5mg/d)輔助降壓，以降低螺內酯的不良反應，保留其輔助降壓作用，這就構成了本發明的關鍵。我們對此進行了探討。 [0009]另外，我國高血壓人群50%_70%為鹽敏感型高血壓，而且普遍采用高鈉低鉀飲食，平均食鹽攝入量每日高達12克，甚至高達15克~20克，遠遠超過世界衛生組織(WHO)推薦一般人群控制在每日< 5克的建議，鉀攝入量遠遠低于歐美國家人群。我國男性日平均鉀/鈉攝入比為0.15，而美國為0.45。普遍采用高鈉低鉀飲食和高鈉低鉀飲食所形成的血清高鈉低鉀傾向是我國高血壓和腦卒中發病率高的重要原因。
[0010]為了防治高血壓，應該普遍推行低鈉高鉀飲食。然而，改變生活習慣并非容易。如何采用簡單、廉價的藥物干預措施，在高血壓人群中營造有利于抗高血壓的機體內環境也成為學者們研究的重點課題。
【發明內容】
[0011]本發明的目的就是要提供一種抗高血壓藥物增效劑，以期通過選擇一種有效物質，并通過極小的劑量激發其它抗高血壓藥物的活性，由此大幅度提高高血壓患者的降壓達標率，降低治療費用，減少藥物的不良反應，提高患者對治療的依從性。
[0012]本發明的目的是這樣實現的:
本發明所提供的抗高血壓藥物增效劑如下:超小劑量螺內酯與等劑量、接近等劑量或適當劑量的噻嗪類利尿劑或袢利尿劑組合在一起。
[0013]具體地說，本發明所提供的抗高血壓藥物增效劑，它由以下質量份比的藥物組分組成:螺內酯0.5~15份，氫氯噻嗪0.25~3份。
[0014]其更為優選的技術方案是，所提供的抗高血壓藥物增效劑它由以下質量比的藥物組分組成:螺內酯0.5~1.0份,氫氯噻嗪0.25~1.0份。
[0015]更優選的技術方案是所提供的抗高血壓藥物增效劑它由以下質量比的藥物組分組成:2.5~5份，氫氯噻嗪2.5~5.0份。
[0016]由于常規劑量螺內酯的作用為過度升高血鉀，而只是在劑量增大時才降低血鈉，升高血氯，并出現輕度高氯酸中毒。本發明人采用超小劑量螺內酯，并用等劑量或接近等劑量的氫氯噻嗪或袢利尿劑拮抗其過度升高血鉀的作用，并達到了適度降低血鈉和血氯的作用。這樣，通過廉價的藥物干預措施實現了普遍推行低鈉高鉀飲食的結果。
[0017]本發明人經過5年多探索和隨訪，通過1000余例高血壓患者的臨床試驗證明，每日采用超小劑量螺內酯和氫氯噻嗪輔助其他抗高血壓藥物進行降壓，可以顯著提高降壓達標率，并營造適度高鉀低鈉的內環境。顯著提高降壓達標率，簡單、安全、方便、廉價而有效。在2級以上高血壓門診患者中，降壓達標率為88%-94% ;輕度升高血鉀和輕度降低血鈉，并對抗螺內酯造成的高氯酸中毒。
[0018]本發明涉及的抗高血壓藥物增效劑可以單獨組成制劑，在醫生指導下與利尿劑以外的其他類型抗高血壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物聯合應用；也可以與利尿劑以外的其他降壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物組合，加入藥學上可以接受的載體、輔料、賦形劑后組合為復方抗高血壓藥物。推薦在醫生指導下與利尿劑以外的、大型臨床試驗證實能降低心血管事件或死亡率的其他4大類降壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物聯合應用；或者加入藥學上可以接受的載體、輔料、賦形劑后組合為復方抗高血壓藥物。利尿劑以外的其他4大類降壓藥物是指鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻滯劑。
[0019]本發明所指藥學上可以接受的載體、輔料、賦形劑，可選自藥物制劑中常用的賦形齊?、輔料或溶劑。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹膠、糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、單硬脂酸 甘油脂或二硬脂酸甘油脂、著色劑、矯味劑、防腐劑、水、乙醇、丙醇、生理鹽水、葡萄糖溶液等等。
[0020]本發明應用的超小劑量螺內酯，遠低于藥學專著推薦的螺內酯臨床應用的最低劑量，每日40-120mg ((陳新謙金有豫湯光主編.新編藥物學.第17版.北京:人民衛生出版社，2011:578-579))。因此，我們稱為“超小劑量”。應用該劑量螺內酯無任何不良反應，本身并無明顯降壓作用。然而在一定配比范圍內與氫氯噻嗪配伍后，并與利尿劑以外的其他4大類抗高血壓藥物中的一種抗高血壓藥物(這里稱為“主藥物”,下同)結合,卻產生意想不到的降壓增效作用。
[0021]根據下述實施例18所提供實驗數據表明，在螺內酯階梯增量試驗中，雖然螺內酯每日IOmg (稱為IOmg階)以上階段的12.5mg階和15mg階已經進入平臺期，但是仍屬于本發明中有效發揮降壓作用的平臺部分。同時，按著慣例，仍在本發明專利保護范圍。
[0022]本發明推薦:抗高血壓藥物增效劑與利尿劑以外的其他4大類降壓藥物中一種大型臨床試驗證實能降低死亡率和心血管事件的抗高血壓藥物組合，組成“三合一”的抗高血壓復方制劑。這樣，既可顯著減少原降壓藥物的使用劑量，顯著降低不良反應發生率，又可顯著提高高血壓患者降壓達標率，方便患者服藥，并提高患者對藥物的依從性。
[0023]本發明可以應用廉價藥物，如尼群地平、卡托普利、阿替洛爾、普萘洛爾、硝苯地平等作為抗高血壓“主藥物”，組成抗高血壓復方制劑，廉價而有效。
[0024]目前，按著本發明的實施方案，臨床應用已經超過1，000例以上，最長應用時間已經超過5年以上，充分證明本發明的實施方案能夠營造有助于抗高血壓的輕度高鉀低鈉的電解質內環境，同時有助于降壓達標，應用簡單、方便、安全、療效穩定、不良反應少、患者服藥依從性高。因此，非常適合基層醫生、社區醫生用藥和高血壓患者人群防治。
[0025]下面“【具體實施方式】”中推薦了抗高血壓藥物增效劑與利尿劑以外的其他4大類降壓藥物中一種抗高血壓藥物聯合應用的范例；它們也可以組成“三合一”抗高血壓復方制劑。
【具體實施方式】
[0026]實施例1 ( I號藥)
按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
乳糖72.5mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯燒酮IOOmg
實施例2 (2號藥)
按照本領域已知的方法制備片劑或膠囊劑，每粒含有下述成分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪8.0 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
實施例3 (3號藥)
按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪10 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
上述實施例1一3為抗高血壓增效劑的范例，具體使用時可用全劑量或上述劑量的1/2、1/3或1/4的劑量與另外一種抗高血壓藥物聯合用藥或組成復方降壓藥。
[0027]實施例4 (4號藥)
按照下列方案 制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
比索洛爾IOmg
乳糖68.73mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯燒酮IOOmg
實施例5 (5號藥)按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5 mg
阿替洛爾12.5mg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實施例6(6號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5mg
普萘洛爾IOmg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實施例7 (7號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每粒含有下述成
分:
螺內酯10 mg
氫氯噻嗪10 mg
貝那普利10 mg
糊精76.47 mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
實施例8 (8號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯5mg
氫氯噻嗪4.0mg
依那普利10 mg
乳糖70mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯烷酮106.58 mg
實施例9 (9號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5 mg
卡托普利12.5mg羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實施例10 (10號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備膠囊劑，每片含有下述成分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪8.0 mg
繳沙坦80mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
糊精117.62mg
實施例11 (11號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成 分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪8 mg
厄貝沙坦150mg
乳糖81.99mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯烷酮85.24mg
實施例12 (12號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯5mg
氫氯噻嗪5mg
氯沙坦5 Omg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
糊精117.62mg
實施例13 (13號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
氨氯地平5mg
淀粉80mg
硬脂酸鎂5mg
糊精107.5mg
實施例14 (14號藥)按照下列方案制備成復合降壓藥，按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯5mg
氫氯噻嗪6 mg
尼群地平10 mg
淀粉60mg
硬脂酸鎂5mg
糊精109.44mg
實施例15 (15號藥)
按照下列方案制備成復合降壓藥，按著本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內酯5mg
氫氯噻嗪5 mg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 硝苯地平緩釋片(I) IOmg 實施例16
目的:觀察抗高血壓藥物增效劑的降壓達標作用和對于血清電解質、腎功能的影響。
[0028]患者入選:入選年齡在60歲以下，高血壓持續3個月以上，均未應用降壓藥物，無糖尿病及嚴重的高血糖、高血脂或其他代謝紊亂，無明顯的心腦腎等相關臨床情況，病情穩定的I級患者共30例。要求血壓在150-159/95-99mmHg，即I級高血壓(140-159/90-99mmHg)上半限的患者。選擇這種患者是為了保證試驗期間安全，并且抗高血壓藥物增效劑必須降壓>10/6mmHg以上才能降壓達標，即達到學術界通常認為一種降壓藥足量應用時只能降低收縮壓IOmmHg的標準。
[0029] 試驗方案:所有30例患者，依次按I號藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周；2號藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周；3號藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周。(停藥休息I周是為了洗脫原有藥物影響)。然后，采用文獻報道的臨床低劑量方案(高血壓雜志，2006，14 (I):23-26):螺內酯劑量到20mg/d，并加氫氯噻嗪(12.5 mg/d)組成臨床低劑量組，繼續用藥2周，探討提高螺內酯劑量到20mg/d的安全性。在用藥第2周內由醫生測量非同日血壓3次，每次均測量血壓3次，取其均值。并在第2周結束時取血測量電解質、腎功能的變化，并與基線值進行比較。降壓達標必須達到下列要求:在用藥后第2周內，非同日3次測量血壓均值均穩定在140/90mmHg以下。
[0030]結果:服用I號、2號、3號藥物進行到第2周內時，其降壓幅度相同，收縮壓降壓均在 4_9mmHg 范圍內，平均降壓 6.8± 1.1mmHg, 6.7± 1.0mmHg, 6.7± 1.1mmHg (Ρ>0.05);舒張壓降壓2-4 mmHg，均無高血壓患者持續降壓達標(0%)。而臨床常用的低劑量方案，給藥2周后，收縮壓平均降壓7.6±2.1mmHg，舒張壓降壓3_4 mmHg，有6例(20%)患者持續降壓達標(血壓 <140/90mmHg)。
[0031]服用I號、2號、3號藥物進行到第2周內時血清電解質均出現了有利于防治高血壓的變化，即血鉀輕度升高，而血鈉和氯輕度降低；腎功能指標肌酐和尿酸沒有顯著變化(見表1)。而臨床常用低劑量方案，血清鉀顯著升高(p〈0.01)，血清鈉降低更明顯(p〈0.01);而肌酐和尿酸也有了顯著升高。并且，臨床常用低劑量方案在部分患者造成顯著高血鉀
05.0 mmol/L)。因此，雖然提高螺內酯加氫氯噻嗪劑量的臨床常用低劑量方案可以提高降壓幅度和降壓達標率，但是由于腎功能和電解質的明顯變化，在無醫生監護的人群中，抗高血壓藥物增效劑達到該臨床低劑量方案的螺內酯加氫氯噻嗪劑量，并不安全。
[0032]結論:本發明所述抗高血壓藥物增效劑，可適度升高血鉀，降低血鈉，臨床應用無安全顧慮；而提高螺內酯劑量到20mg/d的臨床低劑量方案，雖然降壓達標率提高，但是存在過度升高血鉀和腎功能指標輕度受損的證據。
[0033]表1:本發明所述抗高血壓增效劑和臨床常用低劑量方案對血清電解質、肌酐和尿酸的影響
【權利要求】
1.一種抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質量份比的藥物組分組成:螺內酯0.5~15份，氫氯噻嗪0.25~13份。
2.根據權利要求1所述的抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質量份比的藥物組分組成:螺內酯0.5~1.0份，氫氯噻嗪0.25~1.0份。
3.根據權利要求1所述的抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質量份比的藥物組分組成:螺內酯2.5~·5份，氫氯噻嗪2.5~5.0份。
【文檔編號】A61K31/585GK103565813SQ201210255561
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月24日 優先權日:2012年7月24日
【發明者】劉超, 劉坤申 申請人:劉超