專利名稱：包載睪酮的自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑及制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑及制備方法。
背景技術：
睪酮屬于雄性激素，主要用于治療雄性激素分泌過少而引起的男性性腺功能減退及第二性征男性化障礙等并發癥。由于肝臟首過效應的存在，睪酮口服無效，生物利用度極低；注射給藥雖避免了首過效應，但會引起體內睪酮濃度出現峰谷效應。因此，尋求一種適合于睪酮的制劑，是人們所十分關心的課題。美國FDA批準Waston制藥公司開發的睪酮(testosterone)透皮貼劑(商品名 Androderm3<)上市，Androderm 為忙庫型透皮貼劑，相比骨架型貼劑(Drug-in-adhesive,DIA)具有藥物吸收慢的特點，存在液體外滲的問題，儲庫溶液中含有乙醇，對用藥部位產生強烈的刺激性。因此，嘗試用骨架型貼劑用于睪酮的透皮給藥以期解決上述存在的問題。丙烯酸壓敏膠的藥物釋放性能有限，須通過增加主藥的含量才能達到藥物釋放的理想濃度。而主藥含量的增加往往會引起其他問題，如儲存期間藥物析出結晶，載藥量大造成原料藥浪費，成本增加，貼劑使用后藥物殘留等問題。目前已經上市的睪酮透皮給藥系統產品主要有睪酮貼劑、睪酮凝膠和睪酮噴霧齊U，均為一日I次給藥，患者用藥不便，順應性差。
發明內容
本發明的目的是提供一種包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑及制法，以克服現有技術存在的缺陷。本發明的另一個目的是提供一種包載睪酮自黏性彈性體基質。本發明所述的包載睪酮自黏性彈性體基質所述的載藥自黏性彈性體基質層由如下重量百分比的組分組成睪酮I 10%具有自黏性質的親脂性彈性體基質90 99%優選的，所述的載藥自黏性彈性體基質層由如下重量百分比的組分組成辜麗2 6%具有自黏性質的親脂性彈性體基質94 98%所述具有自黏性質的親脂性彈性體基質，由如下重量份數的組分組成熱塑性彈性體100份
增黏劑80 160份
主增塑劑40 100份
輔增塑劑20 50份
賦形劑10 40份
填充劑10 40份
抗氧劑2 10份優選的，所述具有自黏性質的親脂性彈性體基質，由如下重量份數的組分組成
熱塑性彈性體100份
增黏劑120 140份
主增塑劑60 100份
輔增塑劑30 40份
賦形劑10 20份
填充劑10 20份
抗氧劑2 5份所述的具有自黏性質的親脂性彈性體基質的熔點為60 V 100°C，常溫下為固體,高溫下為液體；所述熱塑性彈性體選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)三嵌段共聚物、輕化苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯(SEBS)三嵌段共聚物、羥化苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯(SEPS)三嵌段共聚物等熱塑性彈性體中的一種或多種；苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物模量低，具有良好的內聚力和黏附性能，柔軟性好，熔融黏度小，易涂布，與增黏劑等其他組分具有良好的相容性，因此優選苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物；增黏劑是影響基質初黏力和壓敏性的關鍵組分，提供對皮膚的黏附性，降低壓敏膠的熔融黏度而利于涂布。與苯乙烯塑料相相容性好的增黏劑可以增加基質的內聚強度，與異戊二烯橡膠相相容性好的增黏劑可以顯著降低基質的彈性模量和內聚強度，降低基質的軟化點，給予初黏力、壓敏性和剝離強度；所述增黏劑選自萜烯樹脂、酚醛樹脂、茚樹脂、C5加氫石油樹脂、C9加氫石油樹月旨、石油樹脂、松香樹脂或氫化松香樹脂等中的一種或多種。相比松香樹脂，氫化松香樹脂具有酸值低，皮膚刺激性小的優點；石油樹脂具有酸值低、顏色淺、黏合性好、軟化點低、抗氧化效果好等優點，與熱塑性彈性體的相容性好，提供黏附力的同時降低壓敏膠的軟化點，因此，優選氫化松香樹脂和石油樹脂作為增黏劑聯合使用，優選的重量比為氫化松香樹脂石油樹脂=I :1 I :3 ;增黏劑的用量80 160份，優選120 140份，若用量過少，基質黏性不足，制備的透皮貼劑在用藥期間不能與皮膚黏附；若用量過多，基質黏性過強，從皮膚剝離時引起疼痛，產生刺激性；增塑劑常溫時為低黏度的液體，可降低熱塑性彈性體的內聚強度，改善基質的柔軟性和初黏性，增加與皮膚的適應性，降低基質的熔融黏度而利于涂布。可選用的主要增塑劑包括液體石蠟、硅油、環烷油、礦物油、蓖麻油、橄欖油、凡士林、角鯊烷、角鯊烯、聚丁烯或聚異丁烯等。液體石蠟和聚丁烯成本低廉，對皮膚刺激性小，因此優選液體石蠟和聚丁烯聯合使用作為主要增塑劑，優選的重量比為液體石蠟聚丁烯=I :0. 5 I :1。主要增塑劑的用量為40 100份，優選60 100份，若主要增塑劑的用量過少，貼劑對皮膚的適應性差，容易從皮膚剝離；若主要增塑劑的用量過多，基質層的內聚力顯著下降，貼劑剝離時易在皮膚形成殘留物。輔增塑劑在改善基質內聚力的同時具有促進藥物透皮吸收的作用。可選用的輔增塑劑包括脂肪酸酯類(肉豆蘧酸異丙酯、己二酸二異丙基酯、癸二酸二乙酯等、月桂醇乳酸酯、三醋酸甘油酯、油酸乙酯等)、鄰苯二甲酸酯類(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯等)、多元醇(聚乙二醇、丙二醇、甘油、薄荷醇等)、有機酸(油酸、棕櫚酸、硬脂酸、水楊酸、 辛酸、癸酸、月桂酸等)、磷脂類(卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺等)、N-甲基吡烙烷酮、氮酮等。肉豆蘧酸異丙酯和聚乙二醇對基質的破壞作用小，可顯著增加藥物的透皮量，皮膚安全性好，因此優選肉豆蘧酸異丙酯和聚乙二醇聯合使用作為輔助增塑劑，優選的重量比為肉豆蘧酸異丙酯聚乙二醇=I 0.5 I :1 ;輔增塑劑的用量為20 50份，優選30 40份，若輔助增塑劑用量過少，不能充分保證持續長時間的藥物透過量，血藥濃度達不到治療濃度；若輔增塑劑用量過多，皮膚透過性的增加達到極值，對皮膚刺激性增加，破壞基質層的內聚強度，剝離時容易引起皮膚殘留。主增塑劑和輔助增塑劑應有一定的比例，以2:1 3:1為宜，進一步優選主要增塑劑的用量為60 100份，輔助增塑劑的用量為30 40份；賦形劑可改善基質中藥物的溶解度，藥物呈穩定狀態并均勻分散，避免藥物結晶的形成，保證藥物的皮膚透過性，形成的自黏性親脂性基質柔軟并富有彈性，調節基質的黏附性和穩定性，所制貼劑柔順性好，皮膚刺激性弱。可選用的賦形劑包括聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、泊洛沙姆、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯等，優選聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸-2-乙基己酯聯合使用作為賦形劑，優選的重量比為聚乙烯吡咯燒酮丙烯酸-2-乙基己酯=I I I :2 ;用量為10 40份，優選10 20份。填充劑主要為常見的無機鹽和金屬氧化物，可以改善基質性能，增加內聚強度，提高基質的耐熱性，降低基質成本。填充劑的顆粒度應盡可能小，保證在基質中分散均勻，化學惰性，不與基質的其他組分發生反應。可選用的填充劑包括碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽、滑石粉、氫氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、硫酸鈣、硫酸鋇等。氧化鋅顆粒小，具有輕微的防腐性能，可中和增黏劑中的一些酸性組分，因此優選氧化鋅，用量10 40份，優選10 20份。抗氧劑可避免熱塑性彈性體的中間不飽和分子鏈段在制備過程中由于受熱或高速攪拌而發生的氧化和老化。可選用的抗氧劑包括二丁基羥基甲苯(BHT)及其酯類衍生物、生育酚及其酯類衍生物、抗壞血酸及其酯類衍生物，叔丁基對羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等。優選二丁基羥基甲苯，用量2 10份，優選2 5份。所述的具有自黏性質的親脂性基質的制備方法，包括如下步驟(I)將熱塑性彈性體、抗氧化劑、主增塑劑和輔助增塑劑在氮氣保護下加熱至160°C 180°C，直至各組分處于熔融狀態；(2)將溫度調節至100°C 120°C，加入增黏劑、賦形劑和填充劑，氮氣保護下繼續加熱至各組分攪拌均勻，冷卻，即得透明無色的具有自黏性質的親脂性基質，該基質具有較低的軟化點和涂布溫度，黏附性能良好；本發明提供的具有自黏性質的親脂性基質制備方法中，不使用有機溶劑而避免產生環境污染，具有節能環保的特點。在制備過程中，通過隔絕空氣和高速攪拌，減少基質制備過程中的受熱時間，避免發生老化和氧化。所述的包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑，包括支架層、載藥自黏性彈 性體基質層和離型層；所述支架層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的一側，所述離型層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的另一側；所述支架層用于覆蓋和支撐載藥自黏性彈性體基質層，最好是柔韌性好、不透性的材料。支架層的彈性和拉伸性保證貼劑對皮膚的適應性和服帖性，極大程度的保證藥物的透皮吸收。可選的支架層材料包括微孔透氣性聚氨酯薄膜或硅酮薄膜，其孔徑大小20 50iim，孔隙率為20% 50%，厚度為30 50 y m。支架層的理想厚度為10 100 y m，若厚度過大，支架層的彈性和拉伸性降低，使貼劑不能完全貼合皮膚的變化，藥物透皮吸收下降；同時本發明要求維持7天的效果，因此支架層的透氣性能非常重要，需要選擇透氣率為50g/cm2/hr 200g/cm2/hr的通透性能優良的聚氨酯薄膜或娃酮薄膜材料,且材料上輔助微孔設計，其孔徑大小20 50 y m,孔隙率為20% 50%，更能保證長時間貼敷皮膚的正常呼吸和舒適度。所述離型層為氟化處理的聚乙烯薄膜，厚度為60 80 y m。離型層材料為離型保護膜，用于覆蓋和保護基質層，臨用前揭除。本發明的包載睪酮的周效經皮組合物的制備方法，包括如下步驟(I)將具有自黏性質的親脂性彈性體基質在氮氣保護下加熱至熔融(70°C 90°C),加入睪酮,混合均勻,制成含藥的基質；(2)趁熱將含藥的基質涂布于支架層，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，獲得包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑。本發明中對基質層的厚度沒有嚴格特別的限制。但是若涂布厚度過薄，黏附性下降，不能維持藥物穩定釋放；若涂布厚度過厚，基質層的藥物不能徹底釋放出來，成本增加，且與衣物等接觸摩擦時易脫落。因此，優選涂布厚度20 100 u m。本發明中含有睪酮的周效經皮組合物使用時，可將其貼附于患者的完整皮膚上，劑量為一周I次，每次I貼，面積以30 60cm2為適宜；由于睪酮是脂溶性強的化合物，分子量較小，因此，本發明將其制備成透皮給藥制齊IJ，使藥物透過皮膚緩慢釋放進入血液而起全身給藥作用，維持血藥濃度穩定，安全性好。該貼劑可連續使用7天穩定延長主藥睪酮的釋放，具有長期儲存的穩定性、優良的皮膚安全性和適宜的黏附性能。
本發明采用新型的具有低熔點自黏性質的親脂性基質容載睪酮，在7天內維持一個穩定而有效的睪酮血藥濃度。本發明的貼劑藥物透皮性能優，黏附性能良好、載藥量高、透氣性好、皮膚刺激性小，長期儲存穩定性好，從皮膚剝離無殘留，患者用藥方便靈活，順應性好。本發明中睪酮周效透皮貼劑的制備過程中不使用機溶劑，環境友好，在熔融狀態下涂布，具有涂布速度快、生產效率高、成本低廉的特點。
圖I為含有睪酮的周效透皮經皮組合物的結構示意圖。圖2為實施例3 6中含有睪酮的周效經皮組合物的體外釋放曲線圖。圖3為實施例3 6中含有睪酮的周效經皮組合物的體外透皮累積透過量曲線圖。
具體實施例方式參見圖1，本發明所述的含有睪酮的周效經皮組合物，包括支架層I、載藥控釋基質層2和離型層3 ;所述支架層I覆蓋在所述載藥控釋基質層2的一側，所述離型層3覆蓋在所述載藥控釋基質層2的另一側。以下結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。術語“份”在實施例中表示“重量份”，除非另有定義。實施例I具有自黏性質的親脂性彈性體基質的制備取IOOg苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)，加氫石油樹脂140g，環烷油80g，肉豆蘧酸異丙酯10g，聚乙二醇5g，N-甲基吡咯烷酮15g，聚乙烯吡咯烷酮10g，氧化鋅10g，二丁基羥基甲苯2g。將SIS、環烷油、肉豆蘧酸異丙酯、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至160°C，各組分熔融后調節溫度至10(TC 120°C，加入加氫石油樹脂、聚乙烯吡咯烷酮和氧化鋅，繼續加熱攪拌20min至形成均一透明的膠體，趁熱倒出，冷卻即得。經測定，制得的具有自黏性質的親脂性彈性體基質的熔點為87V。實施例2具有自黏性質的親脂性彈性體基質的制備取苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS) 100g，加氫石油樹脂和氫化松香樹脂各60g，液體石蠟和聚丁烯各50g，鄰苯二甲酸二乙酯20g，聚乙二醇10g，月桂醇乳酸酯10g，丙烯酸-2-乙基己酯20g，氧化鋅10g，二丁基羥基甲苯5g。將SIS、液體石蠟、聚丁烯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、月桂醇乳酸酯和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至180°C，各組分熔融后調節溫度至10(TC 120°C，加入加氫石油樹脂、氫化松香樹脂、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化鋅，繼續加熱攪拌20min至形成均一透明的膠體，趁熱倒出，冷卻即得。經測定，制得的具有自黏性質的親脂性彈性體基質的熔點為72°C。實施例3
含睪酮的周效經皮組合物的制備[處方](以1000片計)取苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS) 100g，加氫石油樹脂80g，氫化松香樹脂40g,液體石臘60g,環燒油40g,肉豆蘧酸異丙酯IOg,聚乙二醇10g, N-甲基卩比咯烷酮10g，甲基丙烯酸甲酯10g，聚乙烯吡咯烷酮5g，氧化鋅5g，二丁基羥基甲苯2g。將SIS、液體石蠟、環烷油、肉豆蘧酸異丙酯、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至160°C 180°C，各組分熔融后調節溫度至10(TC 120°C，力口入加氫石油樹脂、氫化松香樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯和氧化鋅，氮氣保護下 繼續加熱至各組分攪拌均勻；將溫度調節至70°C 90°C，加入睪酮22g，氮氣保護下繼續加熱至各組分混合均勻；將含藥的基質趁熱涂布于支架層上，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，制成含有睪酮的周效透皮貼劑。實施例4含睪酮的周效經皮組合物的制備[處方](以1000片計)取苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS) 100g，加氫石油樹脂90g，氫化松香樹脂30g,環燒油60g,液體石臘20g,聚丁烯20g,氮酮IOg,聚乙二醇10g, N-甲基批咯烷酮10g，丙烯酸-2-乙基己酯10g，氧化鋅10g，二丁基羥基甲苯5g。將SIS、環烷油、液體石蠟、聚丁烯、氮酮、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至160°C 180°C，各組分熔融后調節溫度至100°C 120°C，加入加氫石油樹脂、氫化松香樹月旨、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化鋅，氮氣保護下繼續加熱至各組分攪拌均勻；將溫度調節至70 V 90°C，加入睪酮7. 5g，氮氣保護下繼續加熱至各組分混合均勻；將含藥的基質趁熱涂布于支架層上，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，制成含有睪酮的周效透皮貼劑。實施例5含睪酮的周效經皮組合物的制備[處方](以1000片計)取苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)IOOg,加氫石油樹脂120g，液體石蠟100g，氮酮20g，N-甲基吡咯烷酮10g，聚乙烯吡咯烷酮15g，氧化鋅10g，二丁基羥基甲苯2g。將SIS、液體石蠟、氮酮N-甲基吡咯烷酮、和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至160°C 180°C，各組分熔融后調節溫度至100°C 120°C，加入加氫石油樹脂、聚乙烯吡咯烷酮和氧化鋅，氮氣保護下繼續加熱至各組分攪拌均勻；將溫度調節至70°C 90°C，加入睪酮18g，氮氣保護下繼續加熱至各組分混合均勻；將含藥的基質趁熱涂布于支架層上，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，制成含有睪酮的周效透皮貼劑。實施例6含睪酮的周效經皮組合物的制備[處方](以1000片計)取苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)IOOg,氫化松香樹脂140g，環烷油100g，月桂醇乳酸酯20g，聚乙二醇10g，聚乙烯吡咯烷酮10g，丙烯酸-2-乙基己酯10g，氧化鋅10g，二丁基羥基甲苯5g。將SIS、環烷油、月桂醇乳酸酯和二丁基羥基甲苯在氮氣保護下加熱至160°C 180°C，各組分熔融后調節溫度至10(TC 120°C，加入氫化松香樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化鋅，氮氣保護下繼續加熱至各組分攪拌均勻；將溫度調節至70°C 90°C，加入睪酮15g，氮氣保護下繼續加熱至各組分混合均勻；將含藥的基質趁熱涂布于支架層上，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，制成含有睪酮的周效透皮貼劑。實施例7黏附性能的測定I.初黏力的測定使用拉力試驗機測定貼劑的初黏力。將供試品貼劑剪裁為4cmX4cm大小后揭去離型層，黏貼于潔凈的試驗板上，用200g砝碼和測力儀探頭壓住樣品10s，測力儀向下移動瞬間記錄樣品對探頭的拉力。連續測定6次，取平均值。結果見表I。 2.持黏力的測定將貼劑黏貼于垂直放置的試驗板上，用持黏力測定儀測定。將供試品貼劑剪裁為5cmX4cm大小后揭去離型層，平行于板的縱向，黏貼在緊挨著的潔凈不銹鋼試驗板和不銹鋼加載板中部，用壓棍在貼劑上以(300± 10) mm/min的速度來回滾壓一次,確保黏接處無氣泡存在。室溫放置20min后將其垂直固定于試驗架上，沿貼劑的長度方向懸掛一定質量的砝碼，記錄貼劑脫落的時間。連續測定6次，取平均值。結果見表I。3.剝離強度的測定采用180°剝離試驗測定貼劑的剝離強度。將供試品貼劑剪裁為IOcmX 2cm大小后揭去離型層，貼于潔凈的不銹鋼板上，末端處將貼劑的黏合劑層與潔凈的聚酯薄膜黏接，用壓輥在貼劑上以(300 ±10) mm/min的速度來回滾壓一次，確保黏接處無氣泡存在。室溫放置20 40min,將薄膜和不銹鋼板分別上、下夾持于剝離試驗機上，以(300± 10) mm/min連續剝離，記錄貼劑的剝離強度。連續測定6次，取平均值。結果見表I。實施例8水蒸氣透過率的測定透皮貼劑的水蒸氣透過率是考察其舒適度的重要指標，水蒸氣透過率越高，透氣性越好，不易引起皮膚的刺激過敏反應，皮膚不易出現積水或泛白現象。采用減重法測定貼劑的水蒸氣透過率。取不吸潮的底面積為A的圓形試驗盤和待測貼劑，放入(32±2)°C，底部覆蓋無水氯化鈣的恒溫干燥器中，平衡6h后取出。向試驗盤中加入約三分之二的KNO3飽和溶液，相對濕度(90±5) %，揭去供試品貼劑的離型層，含膠面朝下覆蓋在試驗盤上，密封后并適當剪裁供試品貼劑至邊緣處，精密稱重(W1X將試驗盤放入干燥器中，24h后取出放至室溫，稱重(W2)。按下面公式計算水蒸氣透過率。連續測定6次，取平均值。結果見表I。水蒸汽透過率=(ffl-W2)/A表I具有自黏性質的親脂性基質黏附性能和水蒸氣透過率的試驗結果
權利要求
1.一種載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，由如下重量百分比的組分組成辜麗I 10% 具有自黏性質的親脂性彈性體基質90 99%。
2.根據權利要求I所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，由如下重量百分比的組分組成辜麗2 6% 具有自黏性質的親脂性彈性體基質94 98%。
3.根據權利要求I或2所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，所述具有自黏性質的親脂性彈性體基質，由如下重量份數的組分組成熱塑性彈性體IOO份增黏劑80 160份主增塑劑40 100份輔增塑劑20 50份賦形劑10 40份填充劑10 40份抗氧劑2 10份。
4.根據權利要求3所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，所述具有自黏性質的親脂性彈性體基質，由如下重量份數的組分組成 熱塑性彈性體100份增黏劑120 140份主增塑劑60 100份輔增塑劑30 40份賦形劑10 20份填充劑10 20份抗氧劑2 5份。
5.根據權利要求3所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，所述的具有自黏性質的親脂性彈性體基質的熔點為60V 100°C，常溫下為固體，高溫下為液體。
6.根據權利要求3所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，所述熱塑性彈性體選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)三嵌段共聚物、羥化苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯(SEBS)三嵌段共聚物、羥化苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯(SEPS)三嵌段共聚物中的一種或多種； 所述增黏劑選自萜烯樹脂、酚醛樹脂、茚樹脂、C5加氫石油樹脂、C9加氫石油樹脂、石油樹脂、松香樹脂或氫化松香樹脂中的一種或多種； 所述主增塑劑選自液體石蠟、硅油、環烷油、礦物油、蓖麻油、橄欖油、凡士林、角鯊烷、角鯊烯、聚丁烯或聚異丁烯；所述輔增塑劑選自肉豆蘧酸異丙酯、己二酸二異丙基酯、癸二酸二乙酯等、月桂醇乳酸酯、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、薄荷醇、有油酸、棕櫚酸、硬脂酸、水楊酸、辛酸、癸酸、月桂酸、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、N-甲基吡烙烷酮或氮酮； 所述賦形劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
7.根據權利要求6所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，所述增黏劑為氫化松香樹脂和石油樹脂，重量比為氫化松香樹脂石油樹脂=I :1 I :3 ; 所述主增塑劑為液體石蠟和聚丁烯，重量比為液體石蠟聚丁烯=I :0. 5 I :1 ; 所述輔增塑劑為肉豆蘧酸異丙酯和聚乙二醇，重量比為肉豆蘧酸異丙酯聚乙二醇=I 0. 5 I :1 ; 賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸-2-乙基己酯，重量比為聚乙烯吡咯烷酮丙烯酸-2-乙基己酯=I I I :2。
8.根據權利要求7所述的載藥自黏性彈性體基質，其特征在于，主增塑劑和輔增塑劑的質量比為2:1 3: I。
9.一種包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑，其特征在于，包括支架層、載藥自黏性彈性體基質層和離型層； 所述支架層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的一側，所述離型層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的另一側； 所述載藥自黏性彈性體基質層的材料為權利要求I 8任一項所述的載藥自黏性彈性體基質。
10.制備權利要求9所述的包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑的方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將具有自黏性質的親脂性彈性體基質在氮氣保護下加熱至熔融，加入睪酮，混合，制成含藥的基質； (2)趁熱將含藥的基質涂布于支架層，冷卻后覆蓋上離型層，按所需面積大小沖切，獲得包載睪酮自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑。
全文摘要
本發明公開了一種包載睪酮的自黏性彈性體基質的周效經皮貼劑及制法，包括支架層、載藥自黏性彈性體基質層和離型層；所述支架層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的一側，所述離型層覆蓋在所述載藥自黏性彈性體基質層的另一側；本發明采用具有低熔點自黏性質的親脂性彈性體基質容載睪酮，在7天內維持一個穩定而有效的睪酮血藥濃度。該貼劑藥物透皮性能優，黏附性能良好，載藥量高，透氣性好，從皮膚剝離無殘留。本發明中睪酮周效透皮貼劑的制備過程中不使用機溶劑，環境友好，在熔融狀態下涂布，具有涂布速度快、生產效率高、成本低廉的特點。
文檔編號A61K47/38GK102772417SQ201210258378
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月24日 優先權日2012年7月24日
發明者侯惠民, 朱壯志, 武余波, 王浩, 羅華菲, 陳純, 馬建芳 申請人:上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司, 北京紫竹藥業有限公司