一種具有再分散性的糖皮質激素眼用水混懸液的制作方法
【專利摘要】一種具有再分散性的糖皮質激素眼用水混懸液，含有一種或幾種不溶于水的糖皮質激素，水和一種或幾種適用于眼用水混懸液的輔料，其特征在于，所述的不溶于水的糖皮質激素微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件：D50為3.1-3.9μm，最大粒徑小于28μm，粒徑在1-6μm的微粉量，顆粒百分比為70%-75%，粒徑在6-10μm的微粉，顆粒百分比為15%-21%，粒徑小于等于10μm的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
【專利說明】一種具有再分散性的糖皮質激素眼用水混懸液【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種眼用藥物，由糖皮質激素藥物微粉制備的水混懸液。
【背景技術】:
[0002]糖皮質激素藥物由于其抗炎作用，經常被制備成為眼用水混懸液劑型，如氟米龍滴眼液、依碳氯替潑諾滴眼液、醋酸曲安奈德滴眼液等。為了避免混懸劑微粒在存儲時發生聚集吸附，保證混懸劑在振搖時能夠再分散，現有技術中公開了多種技術方案，其中中國專利CN1288372A公開了一種以氟米龍為活性成分的眼用水混懸液，加入羥乙基纖維素和多氧乙基醚作為輔料，避免了微粒的聚集，促進微粒的再分散，中國專利申請CNlO 164644IA也公開了一種以氟米龍為活性成分的眼用水混懸液，在加入羥乙基纖維素和多氧乙基醚的基礎上，還加入了聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，以克服藥物微粒粘附于容器壁上。上述申請中沒有公開采用的活性成分微粒的粒徑范圍和分布，中國文獻“復方妥布霉素混懸滴眼劑的研制”(俞慶臻，上海醫藥1999年第20卷第11期，36-37)中公開了藥物微粉的粒徑范圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5 的微粉，我們發現，按照該藥物粒徑范圍制備的混懸劑，固然能夠滿足國家標準，但由于助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉淀后，需要較長時間的振搖才能夠實現良好的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規定，中國文獻“阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選”(劉杰等，食品與藥品2008年第10卷第11期；21-23)中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過采用25ml的納氏比色管翻轉混合，檢測平均翻轉次數來表征混懸劑的再分散性，但實際上，為了避免打開包裝后長期放置造成污染，滴眼液的包裝規格一般不超過5ml，而且與比色管的玻璃材質不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質，其內表面的張力與浸潤特性與玻璃材質也存在著明顯區別，實際上經過我們實驗發現，采用常規塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質比色管，在再分散性測試時，表現出特性并不一致。某些在常規再分散性測試中表現很好的混懸液再采用小包裝進行測試時表現并不好。此外，很多使用者在使用混懸滴眼液時，往往采用振搖形式進行再分散，與常見測試中的翻轉并不一樣，并且，很·多使用者在藥品開發時，研制者往往忽略這一點，因此制備出的混懸液，其在很多實際使用的情況中都無法實現良好的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了后期，藥物濃度與標示量產生較大的區別，從而將直接影響治療效果。
【發明內容】
:
[0003]通過試驗，我們驚奇的發現，當選用特定的粒徑分布的活性成分微粉時，所得到的制劑在滿足混懸劑質量標準的同時，僅經過5次的振搖，就可以實現充分均勻的再分散，解決了現有眼用混懸劑由于再分散性不良造成滴入眼中的藥物濃度與標稱值不符的問題。
[0004]本發明說明書及實施例中涉及微粉粒徑范圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑范圍內的微粉顆粒數占總顆粒數的百分比，一般采取激光粒度儀檢測。[0005]本發明所指的粒徑是D50粒徑，即一個樣品的累計粒度分布數達到50%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數占總量的50%。
[0006]本發明提供了一種眼用水混懸液，含有一種或幾種不溶于水的糖皮質激素，水和一種或幾種適用于眼用水混懸液的輔料，其特征在于，所述的不溶于水的糖皮質激素微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件:
[0007] D50 為 3.1-3.9 u m,最大粒徑小于 28 u m
[0008]粒徑在1-6 u m的微粉量，顆粒百分比為70%_75%，
[0009]粒徑在6-10 u m的微粉，顆粒百分比為15%_21%，
[0010]粒徑小于等于10 ii m的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
[0011]所述不溶于水的糖皮質激素，是可的松、氟米龍、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone )、氯替潑諾、布地奈德、環索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、馬潑尼酮、替可的松或其不溶于水的鹽或酯中的一種或幾種，優選依碳氯替潑諾、氟米龍、地塞米松、二氟潑尼酯、瑞美松龍、氫化可的松、倍他米松、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍中的一種或幾種，更優選依碳氯替潑諾、氟米龍、地塞米松、二氟潑尼酯、瑞美松龍中的一種或幾種。所述糖皮質激素的用量為占眼用水混懸液重量體積百分比的
0.01%~2%，優選 0.1%~1%。
[0012]所述的眼用水混懸液，其特征在于所述的眼用水混懸液的輔料是pH調節劑、滲透壓調節劑、助懸劑、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
[0013]所述pH調節劑是磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。
[0014]所述滲透壓調節劑是甘油、丙二醇、氯化鈉、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
[0015]所述抑菌劑是苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
[0016]所述助懸劑是透明質酸鈉，羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。
[0017]所述的表面活性劑是吐溫一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，伯洛沙姆，泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種。
[0018]所述的螯合劑是依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。
[0019]所述抗氧化劑可以是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。
[0020]本發明的提供了一種不溶于水的糖皮質激素微粉的制備方法，其特征在于，將不溶于水的糖皮質激素原料溶于與水互溶的有機溶劑中，取注射用水攪拌，邊攪拌，邊將糖皮質激素原料的有機溶劑溶液緩慢滴入，全部滴入后持續攪拌15-30min。過濾得到糖皮質激素微粉。
[0021]所述的不溶于水的糖皮質激素微粉的制備方法，有機溶劑優選低級醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，所述低級醇為C1-C4的一元醇，所述有機溶劑與糖皮質激素原料的體積重量比優選為1:10-20，優選將溶解了糖皮質激素原料的有機溶劑用微孔濾膜過濾除菌。所述注射用水與有機溶劑的體積比優選為10-15:1。
[0022]一種滴眼液，其特征是由上述任意一種眼用水混懸液分裝而成。所述的分裝優選采用小于等于5ml/瓶的規格。
[0023]本發明所限定粒徑范圍為采用激光粒度儀檢測得到的數據。
[0024]本發明提供的一種糖皮質激素眼用水混懸液，與現有技術中的水混懸液相比，在靜置存儲一段時間，糖皮質激素微粉已經完全沉降到瓶底的情況下，均在5-6次振搖或翻轉后能夠很快實現均勻的再分散，而采用現有粒徑范圍的微粉制備的混懸劑，雖然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管進行的再分散測試與本發明提供的混懸劑沒有明顯差別，但當將混懸劑分裝成塑瓶小包裝后，在進行更加近似于實際使用情況的翻轉實驗2和振搖實驗中，本發明提供的混懸劑，表現出更好的再分散特性，在更少次數的翻轉和和振搖下即可實現良好的再分散，再分散特明顯優于采用現有粒徑范圍的微粉制備的混懸劑，說明本發明通過優選不溶于水的糖皮質激素微粉的粒徑范圍，得到了一種無論采用何種方式都能很快實現再分散，并且與塑瓶材質的滴眼液瓶適配性更好的的糖皮質激素眼用水混懸液。
【具體實施方式】
[0025]下述不溶于水的糖皮質激素微粉制備方法為:將不溶于水的糖皮質激素原料溶解到有機溶劑中(必要時加熱)，過0.45 微孔濾膜，取注射用水攪拌，在維持攪拌條件下，向水中緩慢滴加溶解了不溶于水的糖皮質激素的有機溶劑，加畢后停止攪拌，靜置I小時過濾干燥得到糖皮質激素微粉。所 述糖皮質激素微粉粒徑分布同時符合以下條件:
[0026]D50 為 3.1-3.9 U m,最大粒徑小于 28 U m
[0027]粒徑在1-6 u m的微粉量，顆粒百分比為70%_75%，
[0028]粒徑在6-10 u m的微粉，顆粒百分比為15%_21%，
[0029]粒徑小于等于10 ii m的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
[0030]采用Hydro 2000MU型激光粒度儀。
[0031]下述實施例按照每1000ml混懸液計算投料量，所有眼用水混懸液的輔料配方如下，
[0032]實施例f實施例13的不溶于水的糖皮質激素微粉制備方法配方見下表，其中
[0033]溶媒A為四氫呋喃；溶媒B為乙醇；溶媒C為甲醇；溶媒D為丙酮
[0034]比例1表示有機溶劑與不溶于水的糖皮質激素的體積重量比
[0035]比例2為溶媒與水的體積比
[0036]1-6 u m/%, 6-10 u m/%, ^ 10 u m/%,分別表示粒徑在 1-6 u m,粒徑在 6-10 u m,粒徑小于等于IOym的微粉顆粒百分比。
[0037]
【權利要求】
1.一種眼用水混懸液，含有一種或幾種不溶于水的糖皮質激素，水和一種或幾種適用于眼用水混懸液的輔料，其特征在于，所述的不溶于水的藥物微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件: D50為3.1-3.9um,最大粒徑小于28 u m 粒徑在1-6 u m的微粉量，顆粒百分比為70%-75%， 粒徑在6-10 u m的微粉，顆粒百分比為15%-21%， 粒徑小于等于IOym的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
2.如權利要求1所述的眼用水混懸液，其特征是所述不溶于水的糖皮質激素，是可的松、氟米龍、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone )、氯替潑諾、布地奈德、環索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、馬潑尼酮、替可的松或其不溶于水的鹽或酯中的一種或幾種。
3.如權利要求1-2任一所述的眼用水混懸液，其特征是所述所述糖皮質激素的用量為占眼用水混懸液重量體積百分比的0.01%~2%。
4.如權利要求3所述的眼用水混懸液，其特征是所述所述糖皮質激素的用量為占眼用水混懸液重量體積百分比的0.1 %~I %。
5.如權利要求1-4任一所述的眼用水混懸液，其特征在于所述的眼用水混懸液的輔料選自PH調節劑、滲透壓調節·劑、助懸劑、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
6.如權利要求5所述的眼用水混懸液，其特征是所述pH調節劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或幾種。
7.如權利要求5所述的眼用水混懸液其，其特征是所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
8.如權利要求5所述的眼用水混懸液其，其特征是所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
9.如權利要求5所述的眼用水混懸液其，其特征是所述助懸劑選自透明質酸鈉，羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。
10.如權利要求5所述的眼用水混懸液其，其特征是所述的表面活性劑選自吐溫一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，伯洛沙姆，泰洛沙泊(Ty1xapol)中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K31/57GK103565741SQ201210259768
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月25日 優先權日:2012年7月25日
【發明者】孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司