本發明屬于非甾體抗炎藥制備方法技術領域，具體涉及芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法。
背景技術：
非甾體抗炎藥是一類不含有甾體結構的抗炎藥，該類藥物具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解,而芳基丙酸類是其中非常重要的一類藥物,其抗炎機制與糖皮質激素甾體抗炎藥不同，該類藥物主要是通過抑制環氧合酶介導的花生四烯酸向血栓烷素及各種前列腺素(pgs)轉化，抑制炎癥性前列腺素的合成而起作用。
芳基丙酸類是非甾體抗炎藥中非常重要的一類，常見的芳基丙酸類非甾體抗炎藥包括：
目前芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法已有很多，但各類常見的芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法往往大相徑庭。
如國內采用的布洛芬的環氧羧酸酯法合成工藝，需要經過傅-克反應、達參(darzens)縮合，再經水解、中和、脫羧制得異丁基苯丙醛，再經氧化或經肟、消除再水解的布洛芬，該合成方法步驟太多、過于繁瑣。
達參縮合法和α-鹵代丙酰萘重排法是目前國內生產萘普生的常用方法，雖能滿足成本較低、收率較高的要求，但存在副反應較難控制，反應溶劑毒性大的缺點。
中國專利申請公開號cn102010323a介紹的一種布洛芬及其類似物的合成方法，是用鹵代苯衍生物與氰乙酸鹽，在鈀催化下，通過脫羧偶聯反應實現的，該方法盡管收率較高，但由于須使用金屬催化劑，嚴重限制了其在工業及制藥業的大規模使用。
因此，找到一種通用、簡便的芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法，將對制藥業產生大的幫助。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法，以克服現有技術的上述缺陷。
本發明芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法，其特征在于：采取兩步法，具體操作步驟如下：
氮氣氛圍下，把芳基乙腈類化合物與胺硼烷絡合物按摩爾比為1:1～3，芳基乙腈類化合物與堿按摩爾比為1:1.5～3，加入到n,n-二甲基甲酰胺溶劑中、80～100℃反應，薄層色譜(tlc)點板確定反應終點，然后以石油醚/乙酸乙酯按體積比20～30：1混合作為洗脫劑，過硅膠柱分離，得到芳基丙腈類化合物；
再把上述得到的芳基丙腈類化合物與氫氧化鈉或氫氧化鉀按摩爾比為1:2～3，加入乙醇與水按體積比為1:4混合的溶液中、110～120℃反應，薄層色譜(tlc)點板確定反應終點，然后以石油醚/乙酸乙酯按體積比為5:1混合作為洗脫劑，過硅膠柱分離，即得到芳基丙酸類非甾體抗炎藥。
上述過程可用反應式表示為：
所述芳基乙腈類化合物為合成芳基丙酸類非甾體抗炎藥的前體，選自6-甲氧基-2-萘乙腈、4-異丁基苯乙腈、2-氟-4-聯苯乙腈或3-苯氧基苯乙腈。
所述胺硼烷絡合物選自吡啶硼烷、氨硼烷、二甲胺硼烷、三甲胺硼烷或n,n-二異丙基胺硼烷。
所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
上述本發明芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法，是以芳基乙腈類化合物作為底物，使用胺硼烷絡合物，n,n-二甲基甲酰胺作為溶劑，在堿性條件下，經甲基化反應，得到芳基丙腈類化合物；再在強堿性條件下水解即得到芳基丙酸類非甾體抗炎藥；本發明采取兩步法實現了芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成，簡化了傳統繁瑣的合成步驟，簡便易行，易于操作。本發明方法首次使用了胺硼烷絡合物和n,n-二甲基甲酰胺共同作為作為甲基化試劑，從而完全避免了使用碘甲烷、硫酸二甲酯等傳統甲基化試劑所造成的雙甲基化和毒性大等問題。不同于以往金屬催化體系，由于本發明方法采用的是非金屬體系，從而避免了過渡金屬的使用，這對于避免合成藥物中的金屬殘留提供了一種新的方法。
本發明不僅成功地實現了各類常見芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成，而且簡化了傳統的合成方法，制得的芳基丙酸類非甾體抗炎藥產率高、純度高。
具體實施方式
實施例1：萘普生的合成
在氮氣氛圍下，在25ml的舒倫克(schlenk)反應管中加入6-甲氧基-2-萘乙腈(5mmol),吡啶硼烷絡合物(1當量)，氫氧化鈉(1.5當量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)作溶劑,在反應管上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，80℃下攪拌3h，薄層色譜(tlc)點板確定反應終點。反應完成后，用乙酸乙酯萃取，經柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到6-甲氧基-2-萘丙腈。
再在氮氣氛圍下，在25ml兩口圓底燒瓶中加入6-甲氧基-2-萘丙腈(4mmol)，氧化鈉(2當量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圓底燒瓶上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，110℃回流反應6h，薄層色譜點板確定反應終點。反應完成后，用乙酸乙酯萃取，經柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到6-甲氧基-2-萘丙酸即萘普生。
上述過程可用反應式表示為：
產物收率85％，白色固體；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.59(d,j＝7.2hz,3h),3.88(q,j＝7.2hz,1h),3.91(s,3h),7.17-7.09(m,2h),7.41(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.73-7.66(m,3h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.3,45.5,55.5,105.8,119.3,126.36,126.40,127.4,129.1,129.5,134.0,135.1,157.9,180.8。
實施例2：布洛芬的合成
在氮氣氛圍下，在25ml的舒倫克(schlenk)反應管中加入4-異丁基苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷絡合物(2當量)，氫氧化鈉(2當量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)做溶劑,在反應管上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，100℃下攪拌5h，薄層色譜點板確定反應終點。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到4-異丁基苯丙腈。再在氮氣氛圍下，在25ml兩口圓底燒瓶中加入4-異丁基苯丙腈(4mmol)，氫氧化鈉(3當量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圓底燒瓶上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，110℃回流反應8h，薄層色譜點板確定反應終點。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到4-異丁基苯丙酸即布洛芬。
上述過程可用反應式表示為：
產物收率90％，淡黃色固體；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.89(d,j＝8.0hz,6h),1.49(d,j＝7.1hz,3h),1.79-1.89(m,1h),2.44(d,j＝8.0hz,2h),3.69(q,j＝7.1hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.2,22.5,30.3,45.0,45.1,127.4,129.5,137.1,140.9,180.8。
實施例3：氟比洛芬的合成
在氮氣氛圍下，在25ml的舒倫克(schlenk)反應管中加入2-氟-4-聯苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷絡合物(3當量)，氫氧化鈉(1.5當量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)做溶劑,在反應管上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，100℃下攪拌3h。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到2-氟-4-聯苯丙腈。再在氮氣氛圍下，在25ml兩口圓底燒瓶中加入2-氟-4-聯苯丙腈(4mmol)，氫氧化鈉(3當量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圓底燒瓶上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，110℃回流反應7h。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到2-氟-4-聯苯丙酸即氟比洛芬。
上述過程可用反應式表示為：
產物收率84％，淡黃色固體；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.54(d,j＝7.2hz,3h),3.77(q,j＝7.2hz,1h),7.13-7.17(m,2h),7.33-7.44(m,4h),7.51-7.53(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ17.9,44.8,115.4,123.6,127.7,128.1,128.4,128.9,130.8,135.4,140.9,159.7,180.4。
實施例4：非諾洛芬的合成
在氮氣氛圍下，在25ml的舒倫克(schlenk)反應管中加入3-苯氧基苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷絡合物(2當量)，氫氧化鈉(3當量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)作溶劑,在反應管上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，100℃下攪拌4h。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到3-苯氧基苯丙腈。再在氮氣氛圍下，在25ml兩口圓底燒瓶中加入3-苯氧基苯丙腈(4mmol)，氫氧化鈉(4當量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圓底燒瓶上加上橡膠塞后放入油浴鍋中，120℃回流反應10h。反應完成后，乙酸乙酯萃取，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到3-苯氧基苯丙酸即非諾洛芬。
上述過程可用反應式表示為：
產物收率92％，淡黃色固體；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.49(d,j＝7.5hz,3h),3.72(q,j＝7.5hz,1h),6.99-7.03(m,3h),7.04-7.07(m,1h),7.09-7.13(m,1h),7.26-7.30(m,1h),7.31-7.36(m,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.3,45.4,117.7,118.4,119.2,122.5,123.5,129.9,130.0,141.8,157.2,157.6,180.4。
在其他條件均不變的條件下，將以上實施例中吡啶硼烷絡合物改用氨硼烷、二甲胺硼烷、三甲胺硼烷或n,n-二異丙基胺硼烷中的任意一種，均可得到相應的芳基丙酸類非甾體抗炎藥(萘普生、布洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬)，產率因不同胺硼烷絡合物的使用而有所差異。
通過上面的實施例可知，本發明芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成方法，是以芳基乙腈類化合物作為底物，使用胺硼烷絡合物，n,n-二甲基甲酰胺作為溶劑，在堿性條件下，經甲基化反應，得到芳基丙腈類化合物；再在強堿性條件下水解即得到芳基丙酸類非甾體抗炎藥；本發明采取兩步法實現了芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成，簡化了傳統繁瑣的合成步驟，簡便易行，易于操作。
本發明方法首次使用了胺硼烷絡合物和n,n-二甲基甲酰胺共同作為作為甲基化試劑，從而完全避免了使用碘甲烷、硫酸二甲酯等傳統甲基化試劑所造成的雙甲基化問題。不同于以往金屬催化體系，由于本發明方法采用的是非金屬體系，從而避免了過渡金屬的使用，對于避免合成藥物中的金屬殘留提供了一種新的方法。
本發明不僅成功地實現了各類常見芳基丙酸類非甾體抗炎藥的合成，而且簡化了傳統的合成方法，制得的芳基丙酸類非甾體抗炎藥產率高、純度高。