吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途
【專利摘要】本發明屬于有機合成藥物【技術領域】，特別涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在醫藥上的用途。本發明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其結構式如式Ⅰ所示：本發明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，并提供了本發明吡唑并嘧啶衍生物的簡便、高效、成本低廉的制備方法。本發明吡唑并嘧啶衍生物對多種激酶具有良好的抑制活性，對多種實體瘤以及自身免疫性疾病均具有抑制作用，為本領域中的激酶抑制劑的制備、治療自身免疫性疾病藥物的制備、新生血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物的制備提供了新的有效選擇，具有很好的應用前景。
【專利說明】吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成藥物【技術領域】，特別涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途。 【背景技術】
[0002]激酶廣泛存在于生物體內，它在調控細胞增殖、生長、分化、凋亡、衰老等過程中起著至關重要的作用。激酶活性異常會導致包括癌癥、各種自身免疫性疾病(例如紅斑狼瘡、 風濕性關節炎、銀屑病等)、糖尿病、炎癥等在內的許多重大疾病的發生。鑒于此，激酶作為一類最重要的疾病治療靶點，已成為當前研究的熱點。
[0003]根據人類基因譜圖，目前已確定了人類有518種激酶。多種激酶與腫瘤及各種自身免疫性疾病的關系已被闡明。例如:VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor2,血管內皮生長因子受體 ZXFiDGFR (platelet derived growth factor receptor)等受體酪氨酸激酶參與了新生血管的調控，這種血管新生不僅在機體發育、創傷愈合和組織再生等生理過程中發揮著重要作用，同時也是包括腫瘤在內的許多病理過程的重要參與者。抑制腫瘤組織的血管新生可以阻斷腫瘤的營養供應，達到治療腫瘤的目的。 FLT3 (Fms-like tyrosine kinase3,人FMS樣酪氨酸激酶3)是另一種受體酪氨酸激酶,它在造血干細胞的增殖和分化方面起著重要作用。近年來的分子生物學研究發現，大約三分之一的AML (急性髓細胞白血病)患者中，其造血干細胞出現FLT3突變或高表達。許多研究表明，具有FLT3突變的AML患者，易復發且預后差。目前，FLT3已作為治療AML的重要治療靶點，其抑制劑被認為是當前最有前景的治療AML的分子靶向藥物。目前已有SU-5416、 PKC-412和CEP-701等少數幾個FLT3抑制劑進入臨床試驗。但最新的研究發現，這些化合物的臨床試驗效果并不理想，其中一個主要原因是這些化合物的毒副作用較大，限制了藥物劑量的增加從而影響了療效。因此，研發高效低毒的FLT3抑制劑用于AML治療具有特別重要的意義。另外，其它一些激酶，例如FLTl (人FMS樣酪氨酸激酶1)、FLT4 (人FMS樣酪氨酸激酶4)、BRAF (BRAF絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)、cRAF CcRAF絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)、FGFRl (成纖維細胞生長因子受體I)、RET (RET受體酪氨酸激酶)、SRC (SRC酪氨酸激酶)、EphA2(EphA2酪氨酸激酶)、EphB2(EphB2酪氨酸激酶)、c_KIT (酪氨酸蛋白激酶KIT) 等也與腫瘤的發生發展具有重要的相關性。
[0004]FLT3不僅與急性髓性白血病相關，近年來的研究發現，FLT3也與多種自身免疫性疾病，包括紅斑狼瘡、風濕性關節炎、銀屑病以及免疫性炎癥疾病的有關。FLT3在樹突狀細胞(DC)的始祖細胞中高表達，FLT3配體可誘導DC細胞的分化和成熟。另外，FLT3在成熟的DC細胞中也呈現高表達，表明FLT3信號通路對于維持正常的DC細胞功能具有重要作用。DC細胞是人體免疫系統的關鍵參與者，DC細胞的異常調控是導致各種自身免疫性疾病的重要原因。近年來的研究表明，可通過抑制FLT3的活化，進而調控DC細胞的分化和成熟， 從而達到自身免疫性疾病治療的目的。因此，研發高活性的FLT3抑制劑不僅可用于AML的治療，也對多種自身免疫性疾病的治療具有特別重要的意義。[0005]傳統的針對激酶的藥物研發，主要關注針對單個激酶的高選擇性的激酶抑制劑。 但對于腫瘤、自身免疫性疾病等這類復雜疾病，靶向多個激酶的多靶點藥物可能在療效、避免復發等方面具有更大的優勢。
【發明內容】
[0006]本發明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其結構式如式I所示:
【權利要求】
1.吡唑并嘧啶衍生物，其結構如式I所示:
2.根據權利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于:Y為氮、氧或硫；
3.權利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當L為、NiN^時，其結構如式II所示:
4.權利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當
5.權利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當且
6.吡唑并嘧啶衍生物，其結構式為:
7.權利要求1~6所述的衍生物藥學上可接受的鹽
8.權利要求1~6所述的衍生物藥學上可接受的水合物
9.一種藥物組合物,是由權利要求1~6所述的吡唑并嘧啶衍生物添加藥學上可以接受的輔助性成分制備而成的。
10.權利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備激酶抑制劑中的用途。
11.權利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
12.權利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備治療自身免疫性疾病藥物中的用途。
13.權利要求1~9所述的吡 唑并嘧啶衍生物在制備血管新生抑制劑中的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103570723SQ201210264034
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月27日 優先權日:2012年7月27日
【發明者】楊勝勇, 魏于全 申請人:四川大學